Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados iniciales del estudio pivotal RAGNAR de fase 2 que evalúa el uso experimental de erdafitinib, un inhibidor del receptor quinasa del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), en pacientes con tumores sólidos avanzados con alteraciones preespecificadas de FGFR. En un análisis preliminar previsto, se observaron respuestas en diversos tumores sólidos que presentaban alteraciones de FGFR en pacientes que habían agotado todas las opciones de tratamiento estándar con beneficio clínico significativo o no podían tolerar las opciones de tratamiento disponibles antes de ser tratados con erdafitinib¹. Estos resultados se han presentado en una comunicación oral (Resumen #3007) en el marco de la Reunión Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO).

RAGNAR (NCT04083976) es un ensayo clínico de fase 2 diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de erdafitinib en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos y con alteraciones preespecificadas en el gen para FGFR, independientemente de la localización del tumor o de su histología (tumor agnóstico)¹. El análisis preliminar se basó en 178 pacientes con tumores sólidos con 32 histologías diferentes.¹ Los pacientes del estudio fueron identificados de manera prospectiva mediante testaje molecular o secuenciación de nueva generación (NGS); los tumores más frecuentes fueron el colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares) (n=31), el glioblastoma (tumor del cerebro o de la médula espinal) (n=29), el cáncer de mama (n=14), el cáncer de páncreas (n=13) y el cáncer de pulmón no microcítico de células escamosas (n=11).1 El ensayo también incluyó tumores que se dan con menor frecuencia, como los carcinomas de glándulas salivares y paratiroideas (tumores raros endocrinos), así como tumores de origen primario desconocido.1 Los participantes en el ensayo habían sido altamente pretratados, habiendo recibido un 74,7% (n=133) de ellos dos o más líneas previas de tratamiento.¹

El criterio de valoración principal del estudio RAGNAR es la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por un comité de revisión independiente (CRI). En el corte de los datos para el análisis provisional o intermedio, el CRI determinó una TRG del 29,2% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 22,7-36,5) y una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 72,5% (IC del 95%, 65,3-78,9) para la población general de pacientes, independientemente del tipo tumoral.¹ Los investigadores observaron respuestas en 14 tipos tumorales diferentes, incluidas neoplasias difíciles de tratar como el cáncer de glándulas salivares (ORR 100%; tratados n=5, respondedores n=5), el cáncer de páncreas (ORR 30,8; tratados n=13, respondedores n=4)  y el glioblastoma (ORR 20,7%; tratados n=29, respondedores =6).¹ Los investigadores también observaron una mediana de duración de la respuesta (DDR) de 7,1 meses (IC del 95%, 5,5-9,3). En el corte de los datos, el 51,1% (n=24) de los pacientes que habían respondido al tratamiento seguía mostrando una respuesta.¹ El análisis principal para todos los pacientes tratados en esta cohorte del estudio RAGNAR, conocida como la cohorte del panel amplio, está previsto para finales de este año.

“Los avances diagnósticos en la identificación de alteraciones en el gen de FGFR han abierto la puerta a enfoques de tratamiento dirigidos tumor agnóstico para los pacientes”, dijo Yohann Loriot, M.D., Ph.D., Institut Gustave Roussy Universidad de Paris-Saclay, e investigador principal del estudio.‡ “Los resultados del estudio RAGNAR muestran que, a través de la inhibición dirigida de los receptores FGFR, podemos ser capaces de adaptar el tratamiento para pacientes con tumores sólidos avanzados con alteraciones de FGFR, independientemente de la localización o la histología del tumor”.

El perfil de seguridad de erdafitinib observado en RAGNAR fue coincidente con el perfil de seguridad conocido de erdafitinib en el carcinoma urotelial metastásico (CUm). Entre todos los tipos tumorales, el 44,9% de los pacientes experimentó acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado tres o superior. Los acontecimientos adversos fueron generalmente manejables con cuidados de apoyo e interrupciones o reducciones del tratamiento, cuando fue necesario.¹ La tasa de suspensión debida a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco fue del 7,3%.¹

“El ensayo RAGNAR de fase 2 es un hito importante para Janssen, ya que es nuestra primera investigación tumor agnóstica. Hemos visto resultados iniciales que sugieren que erdafitinib puede mejorar los resultados para una población más amplia de pacientes que albergan biomarcadores genéticos FGFR específicos. A través de esta investigación, estamos avanzando en la comprensión científica de la biología de la enfermedad e identificando nuevas vías de tratamiento en un área con importantes necesidades no cubiertas”, dijo Martin Vogel, MD, EMEA Therapeutic Area Lead Oncology, Janssen-Cilag GmbH.

En 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos concedió a erdafitinib la aprobación acelerada como tratamiento dirigido para pacientes adultos con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico con determinadas alteraciones en FGFR2 o FGFR3 y que han progresado durante o tras al menos una línea de quimioterapia con platino, incluso dentro de los 12 meses de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante con platino.²

Acerca de las alteraciones en el gen FGFR

Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos son una familia de receptores tirosina quinasa que ayudan a las células a crecer, sobrevivir y multiplicarse; los FGFR desempeñan un papel fundamental en varios procesos biológicos como la reparación de tejidos, la respuesta inflamatoria y el metabolismo.^3,4,5 Las fusiones o las mutaciones en los genes que controlan los FGFR (conocidas como alteraciones FGFR1–4) pueden conducir al desarrollo y progresión de determinados tipos de cáncer al aumentar el crecimiento y supervivencia de las células tumorales.⁴ Los pacientes con tumores sólidos avanzados con alteraciones en FGFR que han agotado las opciones estándar de tratamiento se enfrentan habitualmente a un mal pronóstico.^6,7,8

Acerca del estudio RAGNAR

RAGNAR (NCT04083976) es un ensayo clínico de fase 2 que evalúa la seguridad y eficacia de erdafitinib en pacientes con tumores sólidos avanzados, independientemente del tipo de cáncer o la localización del tumor (tumor agnóstico), con alteraciones FGFR1‑4. Los pacientes del ensayo han progresado durante o después de recibir al menos una línea de tratamiento sistémico y no tienen alternativas de tratamiento estándar. Tras el cribado mediante pruebas moleculares locales o NGS central, se distribuyó a los pacientes en cuatro cohortes distintas: una cohorte de panel amplio de pacientes con mutaciones patogénicas en FGFR o fusiones génicas (la histología tumoral incluía, entre otras, el colangiocarcinoma (cáncer de las vías biliares), el glioma de alto y bajo grado (tumores cerebrales o de la médula espinal), el cáncer de mama, el cáncer de páncreas, el cáncer de pulmón no microcítico escamoso y no escamoso, el cáncer colorrectal, endometrial, esofágico, de glándulas salivares, de ovario, duodenal (cáncer que ocurre en la primera parte del intestino delgado), tiroideo y el cáncer de origen primario desconocido); una cohorte exploratoria de pacientes con otras mutaciones en FGFR; una cohorte ampliada con colangiocarcinoma; y una cohorte pediátrica de pacientes de entre 6 y 17 años con alteraciones en el FGFR.^1,9

El criterio de evaluación principal de RAGNAR es la TRG evaluada por el CRI. Los criterios de valoración secundarios clave incluyen la TRG, DDR, la tasa de control de la enfermedad, la tasa de beneficio clínico, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos según la evaluación del investigador.¹

Acerca de erdafitinib

Erdafitinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de todos los tipos de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), que se administra una vez al día por vía oral y que está siendo evaluado por Janssen Research & Development en ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 en pacientes con cáncer urotelial avanzado.^10,11

Además de en el ensayo RAGNAR, el uso de erdafitinib se está estudiando en ensayos clínicos como el ensayo de fase 3, THOR (NCT03390504), que evalúa a erdafitinib frente al tratamiento estándar, que consiste en quimioterapia (docetaxel o vinflunina) o el fármaco anti-PD-1 pembrolizumab, en participantes con cáncer urotelial avanzado y determinadas aberraciones en el FGFR con progresión de la enfermedad después de una o dos líneas previas de tratamiento; y en el ensayo aleatorizado fase 2, THOR-2 (NCT04172675), que examina el uso de erdafitinib frente a la quimioterapia intravesical de elección del investigador en participantes que recibieron el bacilo de Calmette-Guérin y recayeron con cáncer de vejiga no músculo invasivo de alto riesgo.^12,13

En 2008, Janssen Pharmaceutica NV alcanzó un acuerdo exclusivo de licencia mundial y colaboración con Astex Pharmaceuticals para desarrollar y comercializar erdafitinib.^11,14

^‡Dr. Loriot ha trabajado como consultor para Janssen; no habiendo recibido ningún pago por su trabajo.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo y beneficios potenciales de erdafitinib. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Loriot et al. Tumor agnostic efficacy and safety of erdafitinib in patients (pts) with advanced solid tumours with prespecified fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRalt) in RAGNAR: interim analysis (IA) results. ASCO 2022.

2 Erdafitinib Prescribing Information.

3 Xie Y, Su N, Yang J, et al. FGF/FGFR signaling in health and disease. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):181.

4 Katoh M. Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(2):105-122.

5 Helsten et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2015;22(1):259-267.

6 Facchinetti et al. Facts and new hopes on selective FGFR inhibitors in solid tumors. Clin Cancer Res. 2019; 26(4): 764-774.

7 Krook, A. et al. Fibroblast growth factor receptors in cancer: genetic alterations, diagnostics, therapeutic targets and mechanisms of resistance. British J of Can. 2021; 124: 880-892

8 Yue, S. et a. FGFR-TKI resistance in cancer: current status and perspectives. J of Hematol & Oncol. 2021; 14(23):1-14

9 Witt, O. et al. Erdafitinib in pediatric patients with advanced solid tumors with fibroblast growth factor receptor (FGFR) gene alterations: RAGNAR study pediatric cohort. ASCO 2022

10 Tabernero J, Bahleda R, Dienstmann R, Infante JR, Mita A, Italiano A, Calvo E, Moreno V, Adamo B, Gazzah A, et al. Phase I dose-escalation study of JNJ-42756493, an oral pan-fibroblast growth factor receptor inhibitor, in patients with advanced solid tumours. J Clin Oncol. 2015;33:3401–3408. doi: 10.1200/JCO.2014.60.7341.

11 Loriot, et al. Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2019; 381:338-348 DOI: 10.1056/NEJMoa1817323

12 Clinicaltrials.gov. A Study of Erdafitinib Compared With Vinflunine or Docetaxel or Pembrolizumab in Participants With Advanced Urothelial Cancer and Selected Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) Gene Aberrations. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03390504. Último acceso: Junio 2022.

13 Clinicaltrials.gov. A Study of Erdafitinib Versus Investigator Choice of Intravesical Chemotherapy in Participants Who Received Bacillus Calmette-Guérin (BCG) and Recurred With High Risk Non-Muscle-Invasive Bladder Cancer (NMIBC). https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04172675?term=NCT04172675&draw=2&rank=1. Último acceso: Junio 2022.

14 Astex Therapeutics Limited. Astex Announces New Drug Discovery Alliance with Janssen Pharmaceutica N.V. 2008. Available at: https://astx.com/wp-content/uploads/2016/11/ASTX_News_2008_6_9_General_Releases.pdf. Último acceso: Junio 2022.

Fuente: Cícero Comunicación