Los nuevos datos preclínicos demuestran que tolebrutinib, el inhibidor oral de la tirosina quinasa de Bruton (Bruton’s tyrosine kinase, BTK) de Sanofi para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), es el único inhibidor de la BTK con suficiente exposición al sistema nervioso central (SNC) y potencia para modular las vías de señalización de la BTK dentro del SNC, en comparación con evobrutinib y fenebrutinib. Estos resultados se han presentado en el 7.º Foro anual del Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis [comité de las américas para el tratamiento y la investigación de la esclerosis múltiple] (ACTRIMS).

La acumulación de discapacidad, o empeoramiento de la función neurológica, sigue siendo una realidad para muchas personas con EM. La inhibición de la BTK, una importante vía de señalización intracelular dentro del SNC, se está investigando como estrategia de tratamiento de la EM. Sin embargo, para inhibir eficazmente la BTK dentro del SNC, los tratamientos en investigación deben atravesar la barrera hematoencefálica con suficiente exposición para captar las dianas y modular la señalización.

En investigaciones que han utilizado métodos preclínicos bien establecidos, se ha demostrado que tolebrutinib es más potente que evobrutinib (50x) y fenebrutinib (9,3x), lo que da lugar a una inhibición duradera de la BTK. Los análisis han incluido ensayos de quinasa y celulares in vitro y muestreo farmacocinético (FC) in vivo del líquido cefalorraquídeo (LCR) en primates no humanos macaco de Java (Macaca fascicularis). Estos datos refuerzan el hecho de que tener la BTK como diana tiene el potencial de dirigirse a la inflamación tanto en la periferia como directamente en el SNC. Se necesitan más investigaciones para determinar la posible eficacia clínica y la seguridad de este posible tratamiento para la EM.

Dr. Tim Turner

Director de proyectos globales de Tolebrutinib, Sanofi

«Basándose en este análisis preclínico que compara los inhibidores de la BTK en estadio avanzado, nuestro medicamento ha demostrado una combinación superior de la exposición y potencia en LCR que superó la IC90, una medida de la afectación significativa de la diana en el cerebro. Estos datos nos permiten ser optimistas sobre el potencial de tolebrutinib para abordar los generadores de la discapacidad en el SNC, y esperamos ver los primeros resultados de la fase III el próximo año».

Acerca del estudio

El estudio ha caracterizado la potencia relativa y la exposición al SNC de tolebrutinib, evobrutinib y fenebrutinib en un modelo preclínico de EM. Los análisis de los ensayos de caracterización de quinasas in vitro han determinado que el tratamiento en investigación inhibió la BTK 64 veces más rápido que evobrutinib (valor de Kinact/Ki de 4,37 x 10-3 frente a 6,82 x 10-5 nM-1*s-1) y ~1780 veces más rápido que fenebrutinib. Los ensayos que miden la activación de los linfocitos B estimulados por antígenos han sido coherentes con los ensayos de quinasas in vitro y han demostrado una potente inhibición de la BTK con tolebrutinib (valor de IC50 estimado de 3,2 nM, en comparación con 80,9 nM para evobrutinib y 19,8 nM para fenebrutinib).

Los investigadores han traducido los resultados in vitro para determinar la posible farmacocinética in vivo de cada candidato a fármaco. Los tres fármacos, administrados como una dosis única por vía oral de 10 mg/kg al día, han alcanzado concentraciones similares en el LCR en macacos. Las concentraciones de tolebrutinib en el LCR (4,8 ng/ml) (kp,uu LCR = 0,40) han superado el IC90 estimado (3,1 ng/ml), mientras que evobrutinib (3,2 ng/ml) (kp,uu LCR = 0,13) y fenebrutinib (12,9 ng/ml) (kp,uu LCR = 0,15) no han alcanzado los niveles de exposición que cercanos a sus valores de IC90 (144 y 40,6 ng/ml, respectivamente).

Los análisis de la quinasa in vitro y los ensayos celulares han sido realizados por un proveedor externo y las muestras se proporcionaron de forma enmascarada, identificadas por un código generado por Sanofi. En los estudios farmacocinéticos con primates no humanos, se han utilizado tres animales macho sanos en un estudio cruzado realizado por un proveedor externo. Todas las muestras de análisis se han proporcionado de forma enmascarada.

Acerca de tolebrutinib

Se trata de un inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton en fase de investigación que penetra en el cerebro alcanzando las concentraciones de LCR necesarias para actuar sobre los linfocitos B y las células microgliales. Se está evaluando en ensayos clínicos en fase III para el tratamiento de formas recidivantes de EM (EMR), EM progresiva secundaria no recidivante (EMSPnr) y EM progresiva primaria (EMPP), y su seguridad y eficacia no han sido evaluadas por ninguna autoridad reguladora en todo el mundo. Para obtener más información sobre los ensayos clínicos de este medicamento, visite www.clinicaltrials.gov.

Declaraciones prospectivas de Sanofi

Este comunicado de prensa contiene declaraciones prospectivas como se define en la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de 1995, y sus enmiendas. Las declaraciones prospectivas son declaraciones que no son hechos históricos. Estas declaraciones incluyen proyecciones, así como estimaciones y sus suposiciones subyacentes, declaraciones sobre planes, objetivos, intenciones y expectativas con respecto a futuros resultados financieros, eventos, operaciones, servicios, desarrollo de productos y potencial, así como declaraciones referentes al rendimiento futuro. Las declaraciones prospectivas se pueden identificar generalmente mediante palabras como “esperar”, “prever”, “creer”, “pretender”, “estimar”, “planear” y expresiones similares. A pesar de que la dirección de Sanofi cree que las expectativas reflejadas en dichas declaraciones prospectivas son razonables, advierte a los inversionistas que la información y declaraciones prospectivas están sujetas a diferentes riesgos e incertidumbres, muchos de los cuales son difíciles de predecir y están, generalmente, más allá del control de Sanofi, que pudieran causar que los resultados y los desarrollos reales difieran materialmente de los expresados, implicados o proyectados en la información y declaraciones prospectivas. Estos riesgos e incertidumbres incluyen, entre otras cosas, las incertidumbres inherentes a la investigación y desarrollo, datos y análisis clínicos futuros, incluyendo los posteriores a la comercialización, las decisiones tomadas por las autoridades regulatorias como la FDA o la EMA, acerca de si se autoriza o no y cuándo se autoriza un fármaco, un dispositivo o una aplicación biológica que pueda registrarse para cualquier producto candidato, así como sus decisiones referentes al etiquetado y a otros asuntos que podrían afectar la disponibilidad o la posible comercialización de dichos productos candidatos, la ausencia de garantía de que los productos candidatos, una vez aprobados, tengan éxito en el mercado, la futura aprobación y éxito comercial de alternativas de tratamiento, la capacidad del Grupo para beneficiarse con oportunidades externas de crecimiento, tendencias en tipos de cambio y tasas de interés prevalecientes, el impacto de las políticas de contención de costos y los cambios posteriores a los mismos, el número promedio de acciones en circulación, así como aquellos discutidos o identificados en los archivos públicos del SEC y la AMF elaborados por Sanofi, incluyendo los enlistados en los apartados “Factores de Riesgo” y “Declaración Preventiva Referente a las Declaraciones Prospectivas” del informe anual de Sanofi en el Formulario 20-F para el año concluido el 31 de Diciembre de 2015. Sanofi no se compromete a actualizar, ni a revisar la información, ni las declaraciones prospectivas, a menos que así lo requiera la legislación vigente.

Fuente: H+K Strategies