Los resultados de un análisis post-hoc conjunto del estudio pivotal de fase III (NAVIGATOR) y el estudio de fase IIb PATHWAY indicaron que la administración de tezepelumab – un medicamento de AstraZeneca y Amgen - demostró unas reducciones en la tasa anual de exacerbaciones del asma (AAER, por sus siglas en inglés) en todos los subgrupos de biomarcadores de pacientes con asma grave¹.  Estos resultados apoyan el papel del fármaco como tratamiento first-in-class para una amplia población de pacientes con asma grave, independientemente de sus niveles de biomarcadores¹.

En el análisis conjunto, la administración del fármaco, cuando se combina con el tratamiento estándar, redujo las exacerbaciones del asma en los pacientes independientemente de los recuentos iniciales de eosinófilos en sangre, demostrando una reducción del 71% (≥300 células por microlitro), del 48% (<300 células por microlitro) y del 48% (< 150células por microlitro) en la tasa anual de exacerbaciones del asma durante 52 semanas, en comparación con el uso de un placebo añadido al tratamiento estándar¹. En el mismo análisis, el fármaco también demostró mejorías en la tasa anual de exacerbaciones del asma en los pacientes, independientemente del nivel de óxido nítrico exhalado (FeNO) y del estatus alérgico durante 52 semanas, en comparación con placebo¹.

En un análisis exploratorio preestablecido de NAVIGATOR, el fármaco demostró una eficacia constante durante todo el año, independientemente de la estación². Los datos muestran que redujo la tasa anual de exacerbaciones del asma en un 63% (en invierno), 46% (en primavera), 62% (en verano) y 54% (en otoño), en comparación con el placebo². La proporción de pacientes con exacerbaciones fue menor en el grupo al que se administró el fármaco en comparación con en el que recibió un placebo en todas las estaciones².

El doctor Jonathan Corren, miembro de la Facultad de Medicina David Geffen en la Universidad de California en Los Ángeles, UCLA, e investigador principal del ensayo PATHWAY, ha afirmado que "la mayoría de los pacientes con asma grave tienen múltiples factores de inflamación, incluyendo los desencadenados por alérgenos, las infecciones víricas y bacterianas y la contaminación atmosférica, y todo ello puede contribuir a las exacerbaciones continuas. Estos nuevos resultados destacan el potencial de tezepelumab para reducir las exacerbaciones del asma grave en los pacientes, independientemente de sus niveles de biomarcadores y de los desencadenantes estacionales".

Mene Pangalos, vicepresidente ejecutivo de I+D en la división BioPharmaceuticals de AstraZeneca, ha añadido que “las reducciones de las exacerbaciones observadas en estos subgrupos de pacientes se suman al conjunto de evidencias que apoyan la aprobación de tezepelumab como el primer tratamiento biológico sin limitación fenotípica o de biomarcadores. Junto con los resultados positivos sobre su eficacia observados independientemente de la estación del año, estos análisis reafirman aún más nuestra convicción para afirmar que tiene potencial para transformar el cuidado para una amplia población de pacientes con asma grave".

Estos datos se han presentado en la Reunión Anual de 2022 de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI)^1,2.

Asma grave

El asma es una enfermedad heterogénea que afecta a unos 339 millones de personas en todo el mundo^4,5.  Hasta un 10% de los pacientes asmáticos padecen asma grave^5,6. A pesar del uso de medicamentos inhalados para control del asma, de los tratamientos biológicos disponibles actualmente y de los corticosteroides orales (CSO), muchos pacientes con asma grave aún siguen sin estar controlados^5-7.  Debido a la complejidad del asma grave, un gran número de pacientes tienen factores de inflamación múltiples o poco claros y puede que no sean elegibles o que no respondan bien a los medicamentos biológicos actuales^6-9.

El asma grave y no controlado es una enfermedad debilitante, ya que los pacientes sufren exacerbaciones frecuentes, importantes limitaciones de la función pulmonar y un deterioro de su calidad de vida^5,6,10.  Asimismo, los pacientes con asma grave tienen un mayor riesgo de mortalidad y, en comparación con los pacientes con asma persistente, sufren el doble de riesgo de hospitalizaciones relacionadas con el asma^10-13. También debemos tener en cuenta la importante carga socioeconómica de esta enfermedad, ya que estos pacientes representan aproximadamente el 50% de los costes relacionados con el asma¹⁴.

Ensayos clínicos

El programa de ensayos clínicos PATHFINDER incluye los ensayos de fase IIb PATHWAY y de fase III NAVIGATOR^15-17. El programa también incluye un estudio de reducción de corticoides orales, uno mecanístico y un ensayo de seguridad a largo plazo^18-21.

PATHWAY es un ensayo de fase IIb, aleatorizado y doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y de 52 semanas de duración, diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de tres pautas posológicas de tezepelumab - 70 mg y 210 mg cada cuatro semanas y 280 mg cada dos semanas - como tratamiento adicional en pacientes con antecedentes de exacerbaciones de asma y asma no controlada que reciben corticoesteroides inhalados/agonistas beta de acción prolongada con o sin corticoesteroides orales y controladores adicionales del asma¹⁵.

NAVIGATOR es un ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos (18-80 años) y adolescentes (12-17 años) que padecen asma grave no controlada y que estaban recibiendo el tratamiento estándar. El tratamiento estándar consistía en el uso de corticosteroides inhalados en dosis medias o altas además de, al menos, un medicamento de control adicional, con o sin tratamiento diario de corticoesteroide oral. La población del ensayo incluyó unas proporciones aproximadamente iguales de pacientes con recuentos altos de eosinófilos en sangre (≥300 células por microlitro) y recuentos bajos (<300 células por microlitro). El ensayo comprendió un período de selección de cinco a seis semanas, un período de tratamiento de 52 semanas y un período de seguimiento de 12 semanas después del tratamiento. Todos los pacientes recibieron la medicación de control prescrita sin cambios durante el ensayo¹⁶.

El criterio de valoración primario de la eficacia fue la tasa anual de exacerbaciones del asma (AAER) durante el período de tratamiento de 52 semanas Las variables secundarias claves incluyeron el efecto del fármaco sobre la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud¹⁶.

Dentro de los análisis preestablecidos, también se evaluó la tasa anual de exacerbación del asma (AAER) a lo largo de 52 semanas en pacientes agrupados según el recuento inicial de eosinófilos en sangre, el nivel de FeNO y el estado de la inmunoglobina E (IgE) específica en suero (sensibilidad perenne positiva o negativa a los aeroalérgenos)¹⁶. Se trata de biomarcadores inflamatorios utilizados por los médicos para informar sobre las opciones de tratamiento y que implican análisis de sangre del paciente (eosinófilos/IgE) y del aire exhalado (FeNO).

Los resultados de NAVIGATOR mostraron una reducción estadística y clínicamente significativa en el criterio de valoración principal de la AAER durante 52 semanas en la población total de pacientes¹⁶. En los pacientes tratados con la moléculase observaron reducciones clínicamente significativas de la AAER en comparación con la población que recibió placebo, independientemente de los recuentos de eosinófilos en sangre, el nivel de FeNO y el estatus de alergia¹⁶. No se observaron diferencias clínicamente significativas en los resultados sobre seguridad entre los grupos que recibieron tezepelumab y los pacientes a los que se les administró un placebo en el ensayo NAVIGATOR¹⁶. Los efectos adversos más frecuentes notificados con el fármaco fueron nasofaringitis, infección de las vías respiratorias superiores y dolor de cabeza¹⁶.

Los resultados del análisis conjunto se basan en los resultados de PATHWAY y NAVIGATOR publicados anteriormente en The New England Journal of Medicine^15,16.

IC: Intervalo de confianza

IC: Intervalo de confianza

NAVIGATOR es el primer ensayo de fase III que muestra un beneficio en el asma grave, independientemente de los eosinófilos, dirigiéndose a la linfopoyetina estromal tímica (TSLP)¹⁶. Estos resultados respaldan la designación de Tratamiento Innovador concedido por la FDA al fármaco en septiembre de 2018 para pacientes con asma grave, sin fenotipo eosinofílico. En julio de 2021, fue el primer y único tratamiento biológico al que la FDA concedió una revisión prioritaria en Estados Unidos para el tratamiento del asma.

Los pacientes que participaron en nuestros ensayos de fase III tuvieron la posibilidad de participar en el ensayo DESTINATION, un ensayo de extensión de fase III que evalúa la seguridad y la eficacia a largo plazo²⁰.

Tezepelumab

AstraZeneca, en colaboración con Amgen, está desarrollando un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la acción de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP), una citoquina epitelial clave que se sitúa en lo alto de múltiples cascadas inflamatorias y que es crítica en el inicio y la persistencia de la inflamación alérgica, eosinofílica y de otros tipos de inflamaciones de las vías respiratorias asociadas al asma grave, incluyendo la hiperreactividad de las vías respiratorias^15,22. La TSLP se libera como respuesta a múltiples desencadenantes asociados a las exacerbaciones del asma, incluyendo los alérgenos, los virus y otras partículas transportadas por el aire^15,22_. La expresión de la TSLP está aumentada en las vías respiratorias de los pacientes con asma y se ha correlacionado con la gravedad de la enfermedad^15,23. El bloqueo de la TSLP puede impedir la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de las células inmunitarias, lo que permite prevenir las exacerbaciones del asma y mejorar su control ^15,16,23.  Actúa en la parte superior de la cascada de la inflamación y tiene el potencial de ayudar a una amplia población de pacientes con asma grave, independientemente de los niveles de biomarcadores.^15,16

Está aprobado en EE. UU. para el tratamiento como mantenimiento adicional de pacientes adultos y pediátricos mayores de 12 años con asma grave³. También se encuentra en desarrollo potencial para otras indicaciones, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la rinosinusitis crónica con pólipos nasales, la urticaria crónica espontánea y la esofagitis eosinofílica (EoE)^24-26_. En octubre de 2021, la FDA concedió al tezepelumab la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de la EoE.

Colaboración con Amgen

En 2020, Amgen y AstraZeneca actualizaron un acuerdo de colaboración de 2012 para tezepelumab. Ambas empresas seguirán compartiendo los costes y los beneficios a partes iguales tras el pago por parte de AstraZeneca de un canon de invención alrededor de un 5% a Amgen. Por su parte, AstraZeneca va a continuar liderando el desarrollo y Amgen la fabricación. Todos los aspectos de la colaboración se encuentran bajo la supervisión de órganos de gobierno conjuntos. En virtud del acuerdo modificado, Amgen y AstraZeneca comercializarán conjuntamente tezepelumab en Norteamérica. Amgen registrará las ventas del producto en EE. UU., y AZ registrará su parte de los beneficios en EE.UU. como Ingresos por Colaboración. Fuera de los Estados Unidos, AstraZeneca registrará las ventas del producto, y Amgen registrará su parte de beneficios como Otros/Ingresos por Colaboración.

Referencias:

1. Corren J, et al. Efficacy of tezepelumab in patients with severe, uncontrolled asthma: a pooled analysis of the phase 2b PATHWAY and phase 3 NAVIGATOR studies. AAAAI poster number: 044. Presentación de un póster en la reunión anual de 2022 de la Academia Americana de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI). 26 de febrero de 2022; 09:45-10:45.

2. Hoyte F, et al. Tezepelumab reduces exacerbations across all seasons in patients with severe, uncontrolled asthma: results from the Phase 3 NAVIGATOR study. J Allerg Clin Prac. 2022;149(2) supp., AB63. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2021.12.235.

3. Tezspire (tezepelumab) US prescribing information; 2021.

4. The Global Asthma Network. The Global Asthma Report 2018. [Online]. Disponible en : http://globalasthmareport.org/resources/Global_Asthma_Report_2018.pdf. [último acceso: febrero de 2022].

5. Chung KF, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014; 43 (2): 343-373.

6. Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 149-160.

7. Peters SP, et al. Uncontrolled asthma: a review of the prevalence, disease burden and options for treatment. Respir Med 2006: 100 (7): 1139-51.

8. Hyland ME, et al. A Possible Explanation for Non-responders, Responders and Super-responders to Biologics in Severe Asthma. Explor Res Hypothesis Med. 2019; 4: 35–38.

9. Tran TN, et al. Overlap of atopic, eosinophilic, and TH2-high asthma phenotypes in a general population with current asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016; 116: 37–42.

10. Fernandes AG, et al. Risk factors for death in patients with severe asthma. J Bras Pneumol. 2014; 40: 364-372.

11. Chastek B, et al. Economic Burden of Illness Among Patients with Severe Asthma in a Managed Care Setting. J Manag Care Spec Pharm. 2016; 22: 848–861.

12. Hartert TV, et al. Risk factors for recurrent asthma hospital visits and death among a population of indigent older adults with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;89: 467–73.

13. Price D, et al. Asthma control and management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. NPJ Prim Care Respir Med. 2014; 24: 14009.

14. World Allergy Organization (WAO). The management of severe asthma: economic analysis of the cost of treatments for severe asthma. Disponible en: https://www.worldallergy.org/educational_programs/world_allergy_forum/anaheim2005/blaiss.php[Último acceso: Febrero de 2022].

15. Corren J, et al. Tezepelumab in Adults with Uncontrolled Asthma [supplementary appendix; updated April 18, 2019]. N Engl J Med. 2017; 377: 936-946.

16. Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021; 384: 1800-1809. DOI: 10.1056/NEJMoa2034975.

17. Menzies-Gow A, et al. NAVIGATOR: a phase 3 multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma. Respir Res. 2020; 21: 266.

18. Wechsler ME, et al. Oral corticosteroid-sparing effect of tezepelumab in adults with severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 203: A1197.

19. Weschler ME, et al. SOURCE: A Phase 3, multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group trial to evaluate the efficacy and safety of tezepelumab in reducing oral corticosteroid use in adults with oral corticosteroid dependent asthma. Respir Res. 2020; 21: 264.

20. Clinicaltrials.gov. Extension Study to Evaluate the Safety and Tolerability of Tezepelumab in Adults and Adolescents With Severe, Uncontrolled Asthma (DESTINATION) [Online]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03706079. [Último acceso: Febrero de 2022].

21. Diver S, et al. Effect of tezepelumab on airway inflammatory cells, remodelling, and hyperresponsiveness in patients with moderate-to-severe uncontrolled asthma (CASCADE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (11): 1299-1312

22. Varricchi G, et al. Thymic Stromal Lymphopoietin Isoforms, Inflammatory Disorders, and Cancer. Front Immunol. 2018; 9: 1595.

23. Li Y, et al. Elevated Expression of IL-33 and TSLP in the Airways of Human Asthmatics In Vivo: A Potential Biomarker of Severe Refractory Disease. J Immunol. 2018; 200: 2253–2262.

24. Clinicaltrials.gov. Tezepelumab COPD Exacerbation Study (COURSE) [Online]. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04039113. [Last accessed: February 2022].

25. Clinicaltrials.gov. Efficacy and Safety of Tezepelumab in Participants With Severe Chronic Rhinosinusitis With Nasal Polyposis (WAYPOINT). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04851964. [Último acceso: Febrero de 2022].

26. Clinicaltrials.gov. Study to Evaluate Tezepelumab in Adults with Chronic Spontaneous Urticaria (INCEPTION). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04833855. [Último acceso: Febrero de 2022].

Fuente: Edelman