Los resultados actualizados del ensayo ASCEND de fase III mostraron que acalabrutinib de AstraZeneca mantuvo un beneficio estadísticamente significativo de supervivencia libre de progresión (SLP) a los tres años en comparación con rituximab combinado con idelalisib (IdR) o bendamustina (BR) en adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) en recaída o refractaria, el tipo más común de leucemia en adultos.^1,2

Estos datos, presentados en la 63ª Reunión y Exposición Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH), demostraron que acalabrutinib redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 71% frente a IdR/ BR, según lo evaluado por los investigadores, a los tres años (basado en un coeficiente de riesgos [HR] de 0.29; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.21-0.41; p<0.0001). Se observaron beneficios clínicos similares en un análisis exploratorio que comparó cada régimen con acalabrutinib. La seguridad y la tolerabilidad de acalabrutinib fueron consistentes con los primeros hallazgos, sin que se identificaran nuevas señales de seguridad.¹

También se presentaron análisis de seguridad adicionales del ensayo ELEVATE-RR de fase III en ASH para caracterizar aún más los eventos adversos (AE) relacionados con el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), acalabrutinib e ibrutinib. En general, los pacientes tratados con ibrutinib experimentaron una carga 37% mayor de AE de cualquier grado que los pacientes tratados con acalabrutinib.³

Para cualquier grado de fibrilación/aleteo auricular -un objetivo secundario clave en el ensayo ELEVATE-RR- la mediana de tiempo hasta el inicio fue más larga con acalabrutinib que con ibrutinib (28,8 frente a 16,0 meses), y la incidencia acumulada fue menor en todos los puntos temporales de seis meses a dos años.³

Además, el ensayo ELEVATE-RR de fase III mostró que la incidencia de fibrilación/aleteo auricular de todos los grados fue menor con acalabrutinib en todos los subgrupos de edad, líneas de tratamiento previas y entre pacientes sin antecedentes de complicaciones cardíacas.³ La fibrilación auricular es una frecuencia cardíaca irregular que puede aumentar el riesgo de derrame cerebral, insuficiencia cardíaca y otras complicaciones relacionadas con el corazón.⁴

John F. Seymour, doctor del Peter MacCallum Centre y del Royal Melbourne Hospital, y principal investigador del ensayo ELEVATE-RR, dijo: "Los pacientes con leucemia linfocítica crónica en recaída o refractaria se enfrentan a opciones limitadas para manejar con éxito su enfermedad, ya que a menudo son mayores y lidian con comorbilidades significativas. El riesgo de eventos adversos cardíacos es una consideración importante, especialmente para el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton, ya que pueden producir una morbilidad significativa en algunos casos y también llevar a los pacientes a interrumpir el tratamiento. Los datos de ELEVATE-RR proporcionan evidencia convincente de que acalabrutinib es una opción más tolerable con toxicidad cardiovascular reducida, lo que brinda a los médicos una mayor tranquilidad de que menos pacientes necesitarán cesar el tratamiento debido a eventos adversos al prescribir este medicamento, manteniendo así el control continuo de su enfermedad, incluso en este entorno complejo ".

Ramon Mel, director de Oncología de AstraZeneca España, apunta que "estos nuevos datos a largo plazo respaldan a acalabrutinib como una buena terapia para el tipo más común de leucemia en adultos, con una seguridad favorable en comparación con los estándares actuales de tratamiento. Los datos de ASCEND y ELEVATE-RR, además de los datos que introducen una nueva formulación en comprimidos para pacientes que necesitan métodos alternativos de administrar acalabrutinib, continúa reforzando la experiencia positiva que este medicamento puede brindar a los pacientes con Leucemia Linfocítica Crónica".

ASCEND: Datos de seguimiento de tres años para acalabrutinib en LLC en recaída o refractaria (abstract #393)

ASCEND es un ensayo de fase III global, aleatorizado, multicéntrico, abierto, que evaluó la eficacia y la seguridad de acalabrutinib (100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable) frente a la elección de utilizar IdR o BR en pacientes con LLC en recaída o refractaria.^1,5 ASCEND es el primer ensayo aleatorizado que compara directamente un inhibidor de BTK como monoterapia con combinaciones de quimio- inmunoterapia estándar o idelalisib y rituximab.

Los efectos adversos (EA) condujeron a la interrupción del tratamiento en el 21% de pacientes con acalabrutinib, 65% de los pacientes con IdR y 17% de los pacientes con BR. Los eventos de interés clínico de acalabrutinib frente a los comparados incluyeron fibrilación/aleteo auricular (todos los grados, 6% y 3%, respectivamente), hipertensión (todos los grados, 7% y 4%), hemorragias graves (todos los grados, 3% en ambos grupos), infecciones (Grado ≥3, 25% y 27%, respectivamente) y segundas neoplasias primarias excluyendo el cáncer de piel no melanoma (todos los grados, 7% y 3%, respectivamente). Los EA graves (cualquier grado) ocurrieron en el 38% de los pacientes tratados con acalabrutinib, el 63% de los pacientes con IdR y el 26% de los pacientes con BR.¹

ELEVATE-RR: Análisis de seguridad adicionales de acalabrutinib frente a ibrutinib en LLC en recaída o refractaria (abstract #3721)

Los resultados del ensayo ELEVATE-RR de fase III se presentaron por primera vez el 7 de junio de 2021 en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y se publicaron en el Journal of Clinical Oncology el 26 de julio de 2021.

Además, se utilizaron datos de seguridad adicionales para caracterizar los EA relacionados con los inhibidores de BTK, utilizando medidas de frecuencia, duración y exposición al fármaco (frente a la incidencia) para medir la carga de EA. La mediana de exposición al tratamiento fue de 38,3 meses en el grupo de acalabrutinib y de 35,5 meses en el grupo de ibrutinib.³

Para la hipertensión de cualquier grado, la mediana del tiempo hasta el inicio fue similar con acalabrutinib e ibrutinib (8,1 meses frente a 7,0), pero la incidencia acumulada fue menor con acalabrutinib a los 6 meses (5% frente a 12%), 12 meses (6% frente a 16%), 18 meses (8% frente a 20%) y 24 meses (8% frente a 23%).

La hipertensión también ocurrió con menor frecuencia con acalabrutinib que con ibrutinib en subgrupos de edad, línea de tratamiento previa y entre pacientes sin antecedentes.³

Entre los EA cardiovasculares de interés clínico, la incidencia de fibrilación/aleteo auricular de cualquier grado, hipertensión y sangrado fue estadísticamente mayor con ibrutinib que con acalabrutinib, con mayor incidencia ajustada por exposición (2.0, 2.8 y 1.6 veces, respectivamente) y tiempo ajustado por exposición con evento (2.8, 3.7 y 1.8 veces).³

LLC

La LLC es el tipo más común de leucemia en adultos, con una estimación de 114.000 nuevos casos en todo el mundo en 2017, y se espera que el número de personas que viven con LLC aumente ya que con las mejoras de tratamiento los pacientes viven más tiempo con la enfermedad^2,6-8.

En la LLC, un exceso de células madre hematopoyéticas en la médula ósea se convierten en linfocitos anormales y estas células anormales no pueden combatir las infecciones con la misma eficacia. A medida que aumenta el número de células anormales, hay menos espacio para glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas. Esto podría conllevar procesos de anemia, infecciones y sangrados⁶. La señalización del receptor de linfocitos B a través de BTK es una de las vías de crecimiento esenciales para la LLC.

ASCEND
ASCEND (ACE-CL-309) es un ensayo de fase III global, aleatorizado, multicéntrico y abierto que evalúa la eficacia de acalabrutinib en pacientes con LLC en recaída o refractaria^5,9.

En el ensayo, 310 pacientes fueron asignados al azar (1:1) en dos grupos de tratamiento. Los pacientes del primer grupo recibieron acalabrutinib en monoterapia (100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable). Los pacientes del segundo grupo recibieron, a elección del médico, rituximab, un anticuerpo monoclonal CD20, en combinación con idelalisib, un inhibidor de la quinasa PI3, o rituximab en combinación con bendamustina, una quimioterapia.⁹

El objetivo primario en el análisis interino fue la SLP evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI) y los objetivos secundarios clave incluyeron la SLP evaluada por el investigador, la tasa de respuesta global y la duración de la respuesta, evaluadas por el CRI y el investigador, así como la supervivencia global resultados reportados por el paciente y el tiempo estimado hasta el próximo tratamiento.

ASCEND es el primer ensayo aleatorizado de fase III que compara directamente un inhibidor de BTK en monoterapia con estas combinaciones en LLC en recaída o refractaria.^5,9

ELEVATE-RR
ELEVATE-RR (ACE-CL-006) es un ensayo aleatorizado, multicéntrico y abierto de fase III de no inferioridad, de acalabrutinib frente a ibrutinib en pacientes con LLC en recaída o refractaria después de al menos un tratamiento previo, y al menos uno de los siguientes factores pronósticos: presencia de deleción 17p o presencia de deleción 11q.^10,11

En el ensayo, 533 pacientes fueron aleatorizados (1:1) en dos grupos. Los pacientes del primer grupo recibieron acalabrutinib (100 mg por vía oral dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable). Los pacientes del segundo grupo recibieron ibrutinib (420 mg por vía oral una vez al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable).¹¹

El objetivo primario para el ensayo fue la SLP evaluada por el CRI (no inferioridad; probada después de 250 eventos, margen superior de IC del 95% para HR<1,429). Los objetivos secundarios incluyeron la incidencia de fibrilación auricular, la incidencia de infecciones de grado 3 o superior, la incidencia de transformación de Richter (una afección en la que la LLC cambia a una forma agresiva de linfoma¹²) y la supervivencia general¹¹.

ELEVATE-RR es el primer ensayo aleatorizado de fase III que compara directamente dos inhibidores de BTK como monoterapia en LLC en recaída o refractaria.

Acalabrutinib

Es un inhibidor selectivo de la BTK de nueva generación. Este fármaco se une de forma covalente a BTK, inhibiendo así su actividad^13,14. En los linfocitos B, la señalización BTK activa las vías necesarias para la proliferación de células B, la quimiotaxis y la adhesión¹³.

El fármaco está aprobado para el tratamiento de la LLC y Linfoma de Células Pequeñas en Estados Unidos, la Unión Europea¹³ y otros países del mundo.

En la Unión Europea está aprobado:

- en monoterapia o en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con LLC no tratados previamente.

- en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

Como parte de un extenso programa de desarrollo clínico, AstraZeneca y Acerta Pharma lo están evaluando en más de 20 ensayos clínicos financiados por la compañía.

El fármaco se está evaluando para el tratamiento de múltiples cánceres sanguíneos de células B, incluida la LLC, linfoma de células del manto, Linfoma difuso de células B grandes, macroglobulinemia de Waldenström, linfoma folicular y otras neoplasias malignas hematológicas.

Referencias

1. Jurczak W, Pluta A, Wach M, et al. Three-Year Follow-Up of the ASCEND Trial: Acalabrutinib vs Rituximab Plus Idelalisib or Bendamustine in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Oral presentation at: American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; December 11-14, 2021; virtual. Abs: 393.

2. American Cancer Society. What is Chronic Lymphocytic Leukemia. Available online. Accessed December 2021.

3. Seymour JF, Byrd J, Hillmen P, et al. Characterization of Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor (BTKi)-Related Adverse Events in a Head-to-Head Trial of Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Poster presentation at: American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition; December 11-14, 2021; virtual. Abs: 3721.

4. Mayo Clinic. Patient Care & Health Information, Diseases & Conditions - Atrial Fibrillation. Available online. Accessed December 2021.

5. ClinicalTrials.gov. A Study of Acalabrutinib vs Investigator's Choice of Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in R/R CLL. NCT identifier: NCT02970318. Available online. Accessed December 2021.

6. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ^®)–Patient Version. Available online. Accessed December 2021.

7. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017. JAMA Oncol. 2019;5(12):1749-1768.

8. Jain N, Chen Q, Ayer T, et al. Prevalence and Economic Burden of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) in the Era of Oral Targeted Therapies. Blood. 2015;126:871.

9. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia [published online ahead of print, 2020 May 27]. J Clin Oncol. 2020;38(25):2849-2861.

10. ClinicalTrials.gov. Study of Acalabrutinib (ACP-196) Versus Ibrutinib in Previously Treated Subjects With High Risk CLL. NCT identifier: NCT02477696. Available online. Accessed December 2021.

11. Byrd JC, et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021;39(31):3441-3452.

12. Leukaemia Foundation. Richter’s Syndrome. Available online. Accessed December 2021.

13. CALQUENCE (acalabrutinib) [U.S. prescribing information]. Wilmington, DE; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2019.

14. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9(21).

Fuente: Atrevia

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