Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado resultados a más largo plazo del estudio fase 1b/2 CARTITUDE-1 que evalúa la eficacia y seguridad de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), una terapia celular experimental de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) frente al antígeno de maduración de células B (BCMA) administrada como infusión  única, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario.1 Los datos, presentados en una comunicación oral en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH por sus siglas en inglés) de 2021  (Abstract #549) y seleccionados como parte de la sección de Destacados del programa del ASH, muestra que los pacientes que reciben cilta-cel presentan respuestas profundas y duraderas, con una alta tasa de respuesta global (TRG) del 98[1]

Las respuestas en 97 de los pacientes tratados con cilta-cel se profundizaron a lo largo del tiempo, con un 83% de pacientes que logró una respuesta completa estricta (RCe) con una  mediana de seguimiento de 22 meses; un aumento respecto al 80% que mostraban los datos con la mediana de seguimiento de 18 meses presentados en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO por sus siglas en inglés) de 2021, y respecto al 67% de los datos con la mediana de seguimiento de 12,4 meses presentados en el congreso de ASH 2020.[1]^,[2]  Con una mediana de seguimiento de 22 meses, la mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) y la mediana de la supervivencia global (SG) no se habían alcanzado, lo que sugiere una durabilidad a largo plazo de las respuestas y la supervivencia de los pacientes.[1] Las tasas de SLP y SG a dos años fueron del 61% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 48,5–70,4) y del 74% (IC del 95%, 61,9–82,7), respectivamente.[1] Entre los 61 pacientes evaluados para la enfermedad mínima residual (EMR), el 92% alcanzó la negatividad de la EMR (a 10^-5).¹ Las tasas de SLP a dos años en los pacientes que alcanzaron EMR negativa durante ≥6 y ≥12 meses fueron del 91% (IC del 95%, 67,1–97,8) y del 100%, respectivamente.[1]

“Desafortunadamente, los pacientes con mieloma múltiple en los que al menos tres regímenes de tratamiento han dejado de funcionar, se enfrentan a una mediana de supervivencia de menos de un año con los tratamientos actualmente disponibles”, ha señalado el Dr. Thomas Martin^*, director de Investigación Clínica, profesor clínico de Medicina del Programa de Leucemia y Trasplante de Médula Ósea en Adultos, director asociado del Programa de Mieloma y codirector del Programa de Neoplasias Hematopoyéticas del Centro Oncológico Integral Familiar Helen Diller de la UCSF e investigador principal del estudio. “Los datos del ensayo CARTITUDE-1 presentados en ASH 2021 vienen a sumarse a resultados anteriores que mostraban que una infusión única de cilta-cel dio lugar a respuestas duraderas y a la supervivencia en la población del estudio, lo que apoya aún más el potencial de cilta-cel para ofrecer a los pacientes y a los médicos una nueva y valiosa opción de tratamiento”.

La mediana de tiempo hasta la primera respuesta fue de un mes (rango de 0,9-10,7 meses) y las respuestas se intensificaron con el tiempo.[1]Además, la mediana de tiempo hasta la mejor respuesta fue de 2,6 meses (rango de 0,9-17,8 meses) y la mediana hasta la respuesta completa o mejor fue de 2,9 meses (rango de 0,9-17,8 meses).[1]El 12% de los pacientes alcanzó una muy buena respuesta parcial y el 3% alcanzó una respuesta parcial.[1] El estudio incluyó a pacientes que habían recibido una mediana de seis regímenes de tratamiento previos (rango de 3 a 18).[1] Todos los pacientes habían recibido fármacos de tres grupos farmacológicos [un fármaco inmunomodulador (IMiD), un inhibidor del proteasoma (IP) y un anticuerpo anti-CD38], mientras que el 42% de los pacientes era pentarrefractario y el 99% de los pacientes era refractario a la última línea de tratamiento recibida.[1]

“Estos datos se suman al volumen creciente de evidencias que respaldan el beneficio clínico de cilta-cel en el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, una población necesitada de nuevas opciones”, ha señalado el Dr. Sen Zhuang, vicepresidente de Investigación y Desarrollo Clínico de Investigación y Desarrollo de Janssen, LLC. “Esperamos seguir evaluando cilta-cel como parte de nuestro programa integral de desarrollo clínico CARTITUDE, que incluye el estudio de cilta-cel en pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico”.

Los datos mostraron un perfil de seguridad constante para cilta-cel y no se observaron nuevas señales de seguridad con un seguimiento más prolongado.[1] En los datos de seguimiento a 18 meses presentados en ASCO 2021, los acontecimientos adversos (AA) hematológicos observados con mayor frecuencia fueron neutropenia (96%), anemia (81%), trombocitopenia (79%), leucopenia (62%) y linfopenia (53%).2 A los 18 meses, se observó síndrome de liberación de citoquinas (SLC) de cualquier grado en el 95% de los pacientes, con una mediana de duración de cuatro días (rango de 1 a 97), que se resolvió en el 99% de los casos en un plazo de 14 días desde su aparición.2 De los 92 pacientes con SLC a los 18 meses de seguimiento, el 95% sufrió acontecimientos de grados 1/2.2 Se observó neurotoxicidad de cualquier grado en el 21% (n=20) de los pacientes a los 18 meses, observándose neurotoxicidad de grado 3 o superior en el 10% (n=10) de los pacientes.2 No se han notificado nuevos acontecimientos de neurotoxicidad relacionados con cilta-cel ni nuevos acontecimientos adversos relacionados con el movimiento o neurocognitivos debidos al tratamiento (MNT) en CARTITUDE-1 desde que se presentaron los datos con la mediana de seguimiento de 12,4 meses en ASH 2020.^1,3 En el corte de datos a 22 meses, más de 200 pacientes habían recibido cilta-cel en todo el programa de desarrollo clínico CARTITUDE y la incidencia de MNT ha disminuido desde su implementación a menos de un 1% desde que se instauraron las medidas de mitigación de MNT.¹

“Nos complace poder presentar de nuevo datos de seguimiento a más largo plazo, esta vez a casi dos años, para este posible tratamiento innovador orientado a personas que padecen mieloma múltiple en recaída/refractario”, ha declarado el Dr. Edmond Chan, director del Área Terapéutica de Hematología de Janssen-Cilag Limited. “La sólida eficacia y el perfil de seguridad mantenido a lo largo del tiempo se suman a los robustos resultados observados hasta la fecha y pueden llevarnos un paso más cerca de poder cambiar las expectativas de lo que significa un diagnóstico de mieloma múltiple para los pacientes”. 

Subgrupo de análisis del estudio fase 1b/2 CARTITUDE-1

En el  abstract aceptado para su presentación en ASH 2021, los datos mostraron que cilta-cel dio lugar a respuestas profundas y duraderas en todos los subgrupos evaluados en CARTITUDE-1 con una mediana de seguimiento de 18 meses.[3] Se observó un rango de TRG del 95-100% en los pacientes de todos los subgrupos, incluidos aquellos con citogenética de alto riesgo, mieloma múltiple en estadio II según el sistema internacional de estadificación (ISS, por sus siglas en inglés), infiltración basal de la médula ósea ≥60% y presencia de plasmocitomas basales.4 En pacientes en estadio ISS III, con citogenética de alto riesgo y plasmocitomas basales, la mediana de duración de la respuesta fue más corta y las tasas de SLP y SG a 18 meses, más bajas.4  El perfil de seguridad de cilta-cel en los subgrupos fue coherente con el de la población general, sin nuevas señales de seguridad.4 Los últimos datos de este análisis se presentaron en un póster (Abstract #3938) en ASH 2021 el lunes 13 de diciembre.⁴

Acerca de CARTITUDE-1

CARTITUDE-1 (NCT03548207)[4] es un estudio de fases 1b/2 en curso, abierto, multicéntrico, que evalúa la seguridad y eficacia de cilta-cel en adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, el 99% de los cuales era refractario a la última línea de tratamiento y el 88% de los mismos era refractario a tres grupos farmacológicos, lo que significa que su cáncer no respondía o ya no respondía a un fármaco inmunomodulador (IMiD), un inhibidor del proteasoma (IP) y un anticuerpo anti-CD38.¹

El objetivo principal de la porción de fase 1b del estudio, en la que participaron 29 pacientes, fue caracterizar la seguridad y confirmar la dosis de cilta-cel, con la orientación del primer estudio en humanos con células T LCAR-B38M (LEGEND-2).^1,5,[5] Según el perfil de seguridad observado en esta porción del estudio, la administración ambulatoria se está evaluando en estudios adicionales CARTITUDE. La porción de fase 2 del estudio, en la que participan 68 pacientes adicionales, está evaluando la eficacia de cilta-cel con la respuesta global como criterio de valoración principal.^1,5

Acerca de Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel)

Cilta-cel es una terapia experimental de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) que se está estudiando en un amplio programa de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario y en líneas más tempranas de tratamiento.1 El diseño consiste en una CAR-T estructuralmente diferenciada con dos anticuerpos de dominio único frente a BCMA.¹ En diciembre de 2017, Janssen Biotech, Inc. (Janssen) alcanzó un acuerdo exclusivo de licencia mundial y colaboración con Legend Biotech para desarrollar y comercializar cilta-cel.[6]

En abril de 2021, Janssen anunció la presentación de la solicitud de autorización de comercialización (MAA por sus siglas en inglés) a la Agencia Europea de Medicamentos para la aprobación de cilta-cel para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario.[7] En diciembre de 2020, Janssen anunció el inicio de la solicitud de licencia para productos biológicos (BLA, por sus siglas en inglés) a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos para cilta-cel.[8] Además de la designación de terapia innovadora en Estados Unidos concedida en diciembre de 2019, cilta-cel recibió la designación de medicamento prioritario (PRiME) de la Comisión Europea en abril de 2019, y la designación de terapia innovadora en China en agosto de 2020.[9]^,[10] Asimismo, Cilta-cel recibió la designación de medicamento huérfano por la Comisión Europea en febrero de 2020.[11]

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un cáncer de la sangre actualmente incurable que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula.[12] Cuando se dañan, estas células plasmáticas proliferan rápidamente y sustituyen a las células normales con tumores en la médula ósea.¹³ En Europa, en 2020, se diagnosticó mieloma múltiple a más de 50.900 personas, y más de 32.500 pacientes fallecieron.[13] Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas, la mayoría son diagnosticados por los síntomas, que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio, problemas renales o infecciones[14]

*El Dr. Thomas Martin ha sido consultor remunerado de Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por su trabajo en los medios de comunicación.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel). Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias: