Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los resultados actualizados del estudio fase 1 MonumenTAL-1, primer estudio en humanos de escalado de dosis de talquetamab (NCT03399799).¹ Talquetamab es actualmente el único anticuerpo biespecífico experimental de disponibilidad inmediata redireccionador de linfocitos T en desarrollo clínico frente a GPRC5D, una nueva diana del mieloma múltiple, y a CD3 de los linfocitos T.¹ Los resultados del estudio muestran que no se observaron nuevas señales de seguridad con el seguimiento más prolongado.¹ Los pacientes con mieloma múltiple muy pretratados que recibieron talquetamab por vía subcutánea (SC) a la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D), una vez a la semana y cada dos semanas, alcanzaron altas tasas de respuestas globales que se profundizaron con el tiempo.¹ Estos datos se han presentado en el congreso anual de 2021 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH por sus siglas en inglés) en una comunicación oral (Abstract #158).¹

No se identificaron nuevas señales de seguridad con el seguimiento más prolongado en ninguna de las dos cohortes de dosis.¹ Los acontecimientos adversos más frecuentes (AA) con la dosis de 405 µg/kg por vía subcutánea una vez por semana fueron el síndrome de liberación de citoquinas (SLC, 77%; 3% de grado 3), neutropenia (67%; 60% de grado 3/4) y disgeusia (60%).¹ La disgeusia fue generalmente leve y se requirieron pocos ajustes de dosis. ¹ Los AA más frecuentes con la dosis de 800 µg/kg por vía subcutánea cada dos semanas fueron el SLC (72%; todos de grado 1/2), neutropenia (44%; 36% de grado 3/4) y sequedad de boca (40%; todos de grado 1/2). ¹ Las citopenias ocurrieron en su mayor parte durante el escalado de dosis, y a los ciclos Uno y Dos y fueron reversibles, incluidas las neutropenias que generalmente se resolvieron en una semana.¹ Se produjeron infecciones en el 33% de los pacientes y hubo una baja tasa de infecciones de alto grado (5% de grado 3/4).¹  Se produjeron AA relacionados con la piel y trastornos de las uñas en el 75% de los pacientes, sobre todo, exfoliación (37% a 405 µg/kg por vía SC una vez a la semana; 36% a 800 µg/kg cada dos semanas, todos de grado 1/2), que no necesitaron modificaciones del tratamiento.¹ Las reacciones en el lugar de la inyección aparecieron en el 16% de los pacientes y todas fueron de grados ½.¹

Sólo se requirió medicación previa al tratamiento (incluyendo glucocorticoides, antihistamínicos y antipiréticos) durante el escalado de dosis y en las primeras dosis completas, y no fue necesario ningún tratamiento con corticoides después de la primera dosis completa.¹

“Son necesarias nuevas opciones de tratamiento para los pacientes con mieloma múltiple”, ha declarado la Dra. Amita Krishnan, directora de la división de Mieloma Múltiple del departamento de Hematología y Trasplante de Células Hematopoyéticas del Centro Integral para el Cáncer City of Hope, en Duarte, California, e investigadora principal del estudio.^* “La observación continuada de un perfil de seguridad tolerable y las respuestas duraderas observadas en estos resultados actualizados sugieren que con ambas dosis, talquetamab puede ofrecer una nueva opción de tratamiento para los pacientes muy pretratados”.

Con una mediana de seguimiento de nueve meses (rango de 0,9 - 17,1 meses), el 70% (21/30) de los pacientes con respuesta evaluable tratados con la dosis de 405 µg/kg por vía SC una vez a la semana alcanzó al menos una muy buena respuesta parcial (MBRP), el 13% alcanzó una respuesta completa (RC) o mejor y el 10% alcanzó una respuesta completa estricta (RCe).¹ Con una mediana de seguimiento de 4,8 meses (rango de 0,4 - 11,1 meses), el 67% (14/21) de los pacientes con respuesta evaluable tratados con la dosis de 800 µg/kg cada dos semanas por vía SC respondió, el 52% alcanzó una muy buena respuesta parcial o mejor, el 19% una RC o mejor y el 10% alcanzó una RCe.¹ La mediana de duración de la respuesta (DDR) no se había alcanzado con ninguna dosis.¹

Entre los pacientes con respuesta evaluable que eran refractarios a tres grupos farmacológicos, se alcanzó una respuesta en el 65% (15/23) de los pacientes con la dosis de 405 µg/kg una vez por semana por vía SC y en el 67% (12/18) de los pacientes tratados con la dosis de 800 µg/kg cada dos semanas por vía SC.¹ Entre los pacientes pentarrefractarios, el 83% (5/6) respondió en ambos grupos de dosis.¹

“Estos nuevos datos proporcionan información importante sobre el posible perfil de seguridad, eficacia y tolerabilidad de talquetamab para los pacientes en recaída y refractarios”, ha señalado el Dr. Sen Zhuang, vicepresidente de Investigación y Desarrollo Clínico de Janssen Research & Development, LLC. “Estamos deseando evaluar por completo este novedoso anticuerpo biespecífico tanto en monoterapia como en combinación con regímenes de inmunoterapia”.

“El mieloma múltiple sigue siendo una enfermedad actualmente incurable, con una tasa de mortalidad todavía demasiado alta, especialmente en los pacientes en recaída y refractarios. Los resultados actualizados presentados en ASH 2021 respaldan el potencial de talquetamab como un nuevo y prometedor tratamiento para abordar una importante necesidad no cubierta”, ha declarado el Dr. Edmond Chan, M.D. director del Área Terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited.

Los objetivos principales del estudio MonumenTAL-1 eran identificar la(s) dosis recomendada(s) por vía subcutánea para la fase 2 (Parte 1) y evaluar la seguridad y tolerabilidad de talquetamab a la dosis recomendada (Parte 2).¹ Hasta septiembre de 2021, 102 pacientes con mieloma múltiple que habían recaído o se habían vuelto refractarios o intolerantes a los tratamientos establecidos han recibido talquetamab por vía SC en el estudio.¹ En la Parte 2, 30 pacientes recibieron la RP2D semanal de 405 µg/kg por vía SC con las dosis de escalado; el 100% había recibido tres grupos farmacológicos, el 80% había recibido cinco fármacos, el 77% era refractario a tres grupos farmacológicos, el 20% era pentarrefractario y el 27% había recibo previamente una terapia dirigida al antígeno de maduración de las células B (BCMA).¹ Veinticinco pacientes recibieron la RP2D de 800 µg/kg cada dos semanas por vía SC; el 92% había recibido tres grupos farmacológicos; el 68% había recibido cinco fármacos; el 76% era refractario a tres grupos farmacológicos, el 24% era pentarrefractario y el 16% había recibido una terapia previa dirigida al BCMA.¹

Datos del estudio de fase 2 TRiMM-2 que evalúa el uso de talquetamab en combinación con ▼Darzalex^® (daratumumab) de formulación subcutánea (SC) (Abstract #161)

El sábado 11 de diciembre se compartieron resultados adicionales de talquetamab en una comunicación oral en ASH (Abstract #161).² El estudio experimental de fase 1b TRIMM-2 (NCT04108195) evalúa el uso de talquetamab en combinación con daratumumab SC, el anticuerpo monoclonal frente a CD38 aprobado para su administración por vía subcutánea para el tratamiento de pacientes con mieloma.2 Los resultados sugieren que dicha combinación tiene un perfil de tolerabilidad favorable en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que han recibido una mediana de seis líneas previas de tratamiento (rango de 3 - 18), con un perfil de seguridad comparable a cada fármaco en monoterapia en cada una de las tres dosis evaluadas en el estudio.²

Los pacientes recibieron dosis de escalado de 400 µg/kg por vía SC una vez a la semana (n=9); 400 µg/kg por vía SC cada dos semanas (n=5); u 800 µg/kg cada dos semanas por vía SC (n=15), en combinación con daratumumab SC al régimen posológico aprobado.² Con una mediana de seguimiento de 4,2 meses, el 86% (6/7) de los pacientes con respuesta evaluable tratados con 400 µg/kg a la semana por vía SC respondió y el 80% (4/5) de los pacientes tratados con 400 µg/kg cada dos semanas por vía SC respondió.2 Con la dosis de 800 µg/kg cada dos semanas por vía SC de talquetamab, el 78% (7/9) de los pacientes respondió.²

El perfil de seguridad de la combinación fue consistente con el de cada fármaco en monoterapia.² En todas las dosis, los AA más frecuentes fueron el SLC, observado en el 55% (16/29) de los pacientes.² Todos los SLC fueron de grado 1/2 y todos, excepto uno de ellos, se dieron durante el escalado de dosis de talquetamab.² El SLC se resolvió en todos los pacientes, y ningún paciente suspendió el tratamiento debido al SLC.² Otros AA incluyeron disgeusia (48%; todos de grado 1/2) y sequedad de boca (35%; todos de grado 1/2).² Se produjeron trastornos relacionados con la piel y las uñas en el 65% de los pacientes (todos de grado 1/2); el trastorno de la piel y las uñas notificado con mayor frecuencia fue la exfoliación cutánea (28%, todos de grados 1/2).² Un paciente sufrió síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunes (ICANS), incluido uno de grado 3 y otro de grado 1, que se resolvieron pero que dieron lugar a la suspensión de talquetamab.²

Los objetivos principales del estudio TRiMM-2 fueron identificar la dosis para la fase 2 (RP2D) para cada componente del tratamiento de combinación (Parte 1); caracterizar la seguridad del tratamiento de combinación a la RP2D (Parte 2); y evaluar la actividad antitumoral, la farmacocinética y la farmacodinamia del tratamiento de combinación (Parte 3).² Todos los pacientes del estudio (n=29) tenían mieloma múltiple y habían recibido un mínimo de tres líneas previas de tratamiento o eran doblemente refractarios a un inhibidor del proteasoma (IP) y un fármaco inmunomodulador; también se incluyó a los pacientes que habían recibido o eran refractarios a un tratamiento anti-CD38 al menos 90 días antes del inicio del ensayo, así como a aquellos refractarios a la terapia anti-CD38.²

▼ Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, es prioritaria la notificación de sospechas de reacciones adversas asociadas a este medicamento.

Acerca de talquetamab

Talquetamab es el primer anticuerpo biespecífico experimental, dirigido tanto a GPRC5D, una novedosa diana en el mieloma múltiple, como a CD3, receptor de los linfocitos T.¹ CD3 participa en la actividad de los linfocitos T y GPRC5D se expresa altamente en las células del mieloma múltiple.^3,4 Los resultados de los estudios preclínicos en modelos de ratón demuestran que talquetamab induce la muerte mediada por linfocitos T de las células de mieloma múltiple que expresan GPRC5D mediante el reclutamiento y activación de linfocitos T positivos para CD3 e inhibe la formación y crecimiento tumorales.⁵

Actualmente se está estudiando talquetamab en un estudio clínico fase 1/2 para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario (NCT03399799) y también se está estudiando en estudios en combinación (NCT04586426).^6,7

Acerca de daratumumab y daratumumab SC

Janssen se ha comprometido a investigar el potencial de daratumumab para los pacientes con mieloma múltiple en todo el espectro de la enfermedad. Daratumumab ha sido aprobado en Europa en siete indicaciones para el mieloma múltiple, tres de las cuales son de primera línea, incluidos los pacientes recién diagnosticados sean o no candidatos a trasplante.⁸

En agosto de 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S alcanzaron un acuerdo mundial, que concedía a Janssen la licencia exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab. Desde el lanzamiento, daratumumab se ha convertido en un tratamiento fundamental para el mieloma múltiple, y se ha utilizado en el tratamiento de más de 227.000 pacientes en todo el mundo.⁹ Daratumumab es actualmente el único anticuerpo dirigido a CD38 aprobado para ser administrado por vía subcutánea en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM). Daratumumab SC está coformulado con hialuronidasa humana recombinante PH20 (rHuPH20), la tecnología de administración de fármacos ENHANZE^® de Halozyme.¹⁰

CD38 es una proteína de superficie que está presente de manera abundante en las células del mieloma múltiple, independientemente del estadio de la enfermedad.⁸ Daratumumab se une a CD38 e inhibe el crecimiento de las células tumorales provocando la muerte de las células del mieloma.⁸ Daratumumab puede afectar también a las células normales.⁸ Los datos de ocho ensayos clínicos de fase 3, tanto en el ámbito de la primera línea como en el de la recaída, han analizado los regímenes basados en daratumumab y sus datos de SLP y/o de SG.^{11,12,13,14,15,16,17,18}

Para más información sobre daratumumab, consulte su ficha técnica en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_es.pdf

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple es un cáncer de la sangre actualmente incurable que afecta a un tipo de glóbulos blancos llamados células plasmáticas, que se encuentran en la médula ósea.¹⁹ Cuando se dañan, estas células plasmáticas proliferan rápidamente y sustituyen a las células normales con tumores en la médula ósea.⁸ En Europa, en 2020, se diagnosticó mieloma múltiple a más de 50.900 personas, y más de 32.500 pacientes fallecieron.²⁰ Mientras que algunos pacientes con mieloma múltiple no presentan síntomas, la mayoría son diagnosticados por los síntomas, que pueden incluir fracturas o dolor óseo, recuento bajo de glóbulos rojos, cansancio, niveles altos de calcio, problemas renales o infecciones.²¹

Acerca de Janssen

En Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson trabajamos para crear un mundo sin enfermedades. Transformar vidas encontrando formas nuevas y mejores de prevenir, interceptar, tratar y curar enfermedades es lo que nos sirve de inspiración. Contamos con los mejores expertos y buscamos los hallazgos científicos más prometedores. Somos Janssen. Colaboramos con el mundo para proteger la salud de todos los que vivimos en él. Para más información, entra en www.janssen.com/emea. Síganos en www.twitter.com/janssenESP para conocer nuestras últimas noticias.

*La Dra. Krishnan ha trabajado como consultora para Janssen; no ha recibido ninguna remuneración por su trabajo en los medios de comunicación.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a talquetamab. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Krishnan A et al. Updated Phase 1 Results from MonumenTAL-1: First-in-Human Study of Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract #158. Oral Presentation to be presented at the 2021 American Society of Hematology Annual Meeting. Diciembre 2021.

² Chari A et al. Phase 1b Results for Subcutaneous Talquetamab Plus Daratumumab in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Abstract #161. – Oral Presentation to be presented at the 2021 American Society of Hematology Annual Meeting. Diciembre 2021.

3 Labrijn AF, Meesters JI, de Goeij BE, et al. Efficient generation of stable bispecific IgG1 by controlled Fab-arm exchange. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(13):5145-5150. doi:10.1073/pnas.1220145110

⁴ Cohen Y. The Mechanism of Action of Novel Antimyeloma Agents and Newer Therapeutic Strategies. Steve Holt Multiple Myeloma: Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Nova Publishers Ltd: USA. 2014.

5 Chari A et al. A Phase 1, First-in-Human Study of Talquetamab, a G Protein-Coupled Receptor Family C Group 5 Member D (GPRC5D) x CD3 Bispecific Antibody, in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Blood. 2020. 136 (Supplement 1): 40–41.

6 ClinicalTrials.gov. Dose Escalation Study of Talquetamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03399799. Último acceso: diciembre 2021.

7 ClinicalTrials.gov. A Study of the Combination of Talquetamab and Teclistamab in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Disponible en:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04586426. Último acceso: diciembre 2021.

8 European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Disponible en:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_en.pdf. Último acceso: diciembre 2021.

9 Janssen [data on file]. Number of patients treated with DARZALEX worldwide as of December 2021. RF-180886.

10 Janssen EMEA. European Commission Grants Marketing Authorisation for ▼DARZALEX® (Daratumumab) Subcutaneous Formulation for All Currently Approved Daratumumab Intravenous Formulation Indications. Disponible en:www.businesswire.com/news/home/20200604005487/en/European-Commission-GrantsMarketing-Authorisation-for-DARZALEX%C2%AE%E2%96%BC-daratumumab-SubcutaneousFormulation-for-all-Currently-Approved-Daratumumab-Intravenous-Formulation-Indications. Último acceso: diciembre 2021.

11 Moreau P, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019 Jul 6;394(10192):29-38.

12 Facon T et al., MAIA Trial Investigators. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2104-2115.

13 Mateos MV et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma (ALCYONE): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. 2020;395:P132-141.

14 Dimopoulos MA, et al. APOLLO Trial Investigators. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone versus pomalidomide and dexamethasone alone in previously treated multiple myeloma (APOLLO): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):801-812.

15 Palladini G, et al. Daratumumab plus CyBorD for patients with newly diagnosed AL amyloidosis: safety run-in results of ANDROMEDA. Blood. 2020 Jul 2;136(1):71-80.

16 Chari A, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood. 2017;130(8):974-981.

17 Bahlis NJ, et al. Daratumumab plus lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: extended follow-up of POLLUX, a randomized, open-label, phase 3 study. Leukemia. 2020 Jul;34(7):1875-1884.

18 Mateos MV, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Patients With Previously Treated Multiple Myeloma: Three-year Follow-up of CASTOR. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Aug;20(8):509-518.

19 American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Disponible en:https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction. Último acceso: diciembre 2021.

20 GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Disponible en:https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Último acceso: diciembre 2021.

21 American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Disponible en:https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Último acceso: diciembre 2021.

Fuente: Cícero Comunicación