Novartis ha anunciado hoy que un estudio de Fase II de Iptacopán (LNP023), un inhibidor selectivo en investigación -el primero en su clase- dirigido al factor B y de administración oral, en pacientes con glomerulopatia C3 (GC3), alcanzó los objetivos primarios en ambas cohortes de pacientes¹. Los datos se presentaron durante la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Nefrologia (ASN) de 2021.

En el análisis final del estudio abierto de Fase II de dos cohortes (NCT03832114), los pacientes fueron tratados con 200 mg de iptacopán dos veces al día durante 12 semanas, añadido a la terapia de base¹. Los pacientes de la cohorte A (16 pacientes con GC3, pero que no se sometieron a un trasplante renal [GC3 nativo]) mostraron una reducción significativa del 45% en la proteinuria (proteína en la orina) en comparación con el momento basal, medida mediante la evaluación del índice proteína/creatinina en la orina durante un periodo de 24 horas (UPCR 24h; P = 0,0003)¹. Los pacientes de la cohorte B (7 pacientes* con GC3 recurrente después de un trasplante renal) mostraron depósitos de proteína C3 significativamente reducidos en comparación con el momento basal, medido por la puntuación de depósitos de C3 (basada en microscopia de inmunofluorescencia) de la biopsia renal (P = 0,0313)¹.

"Los datos presentados en ASN proporcionan una imagen detallada del potencial de iptacopán para el tratamiento de pacientes con GC3 y, por primera vez, en pacientes con GC3 recurrente después de un trasplante renal", ha comentado el investigador principal del estudio, Edwin Wong, nefrólogo consultor en el National Renal Complement Therapeutics Centre, Newcastle upon Tyne NHS Foundation Trust de la Universidad de Newcastle, Reino Unido. "Estos resultados son importantes para los pacientes con GC3 porque la proteinuria es un factor clave para predecir el riesgo de progresión de la enfermedad renal, y los depósitos de proteína C3 en última instancia causan inflamación y daño renal".

Además, ambas cohortes de este estudio de Fase II mostraron una inhibición marcada y sostenida de la actividad de la vía alternativa del complemento y la normalización de los niveles séricos de C3 durante 12 semanas¹. En los datos combinados de ambas cohortes, la función renal se mantuvo estable después de 12 semanas, según lo evaluado por la tasa estimada de filtrado glomerular (TFGe, aumento promedio de 1,04 ml/min en comparación con el momento basal)¹. Los datos presentados previamente del estudio de extensión a largo plazo (NCT03955445) mostraron que la función renal se mantuvo en los siete pacientes que fueron tratados durante un total de seis meses en ese momento, lo que sugiere que el tratamiento continuado con iptacopán puede prolongar el tiempo transcurrido hasta el desarrollo de la insuficiencia renal, o incluso la podría prevenir^5,6.

Iptacopán mostro un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable en el análisis final de la Fase II, sin que se sospechara ningún acontecimiento adverso grave relacionado con iptacopán¹.

“La GC3 es una enfermedad devastadora en la que las personas pueden acabar necesitando diálisis o trasplantes renales que alteran la vida y que, con frecuencia, resultan agotadores, cuando podrían estar centradas en construir sus vidas, carreras y familias. Sin tratamientos aprobados actualmente, existe una gran necesidad no cubierta de tratamientos que puedan retrasar la progresión a insuficiencia renal”, ha apuntado John Tsai, director de Desarrollo Global de Medicamentos y director Médico de Novartis. “Estos datos demuestran la capacidad de iptacopán para inhibir de forma solida y especifica el factor clave de la GC3, la vía alternativa del complemento. Los resultados también muestran el potencial de iptacopán para proporcionar el primer tratamiento dirigido a personas que padecen GC3, y estamos reclutando activamente a pacientes para nuestro estudio pivotal de Fase III APPEAR-GC3”.

*Se reclutaron 11 pacientes en la cohorte B, pero solo 7 pacientes presentaron datos para analizar para el objetivo primario de depósitos de proteína C3.

Acerca del estudio

NCT03832114 es un estudio de Fase II, abierto, de dos cohortes, no aleatorizado que evalúa la eficacia, seguridad y farmacocinética de iptacopán en pacientes con glomerulopatia C3 (GC3) (cohorte A) y pacientes que se han sometido a un trasplante renal y posteriormente presentan una recurrencia de GC3 en el órgano trasplantado (cohorte B)^1,7. El objetivo primario para la cohorte A fue la reducción de la proteinuria (medida mediante UPCR 24h) desde el momento basal hasta la semana 12^1,7. El objetivo primario para la cohorte B fue el cambio en la puntuación del depósito de C3 (basada en microscopia de inmunofluorescencia) desde la biopsia renal basal hasta la semana 12^1,7. Al finalizar el estudio, todos los pacientes tuvieron la opción de ser tratados con iptacopán en un estudio de extensión a largo plazo en curso.

Acerca de iptacopan

Iptacopán es un fármaco en investigación, el primero de su clase, inhibidor del factor B de la vía alternativa del sistema del complemento administrado por vía oral, dirigido a uno de los factores clave de las enfermedades renales mediadas por el complemento^8-10. Es el agente dirigido más avanzado en la cartera de productos de nefrología de Novartis y tiene el potencial de convertirse en la primera terapia dirigida para retrasar la progresión a diálisis en la GC3⁹. Descubierto en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica, iptacopán se encuentra actualmente en desarrollo para una serie de enfermedades mediadas por el complemento en las que existen importantes necesidades no cubiertas, incluyendo la G3C, la nefropatía por IgA (NIgA), el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y la nefropatía membranosa (NM) idiopática, así como el trastorno sanguíneo hemoglobinuria paroxistica nocturna (HPN).

Los estudios de Fase III en NIgA (APPLAUSE-IgAN) y en SHUa (APPELHUS), y un estudio de Fase II en NM idiopática, se encuentran en fase reclutamiento activo. También se encuentran en fase de reclutamiento activo dos estudios de Fase III en HPN (APPLY-PNH y APPOINT-PNH). De acuerdo con la prevalencia de la enfermedad y los datos positivos de los estudios de Fase II, iptacopán ha recibido la designación PRIME por parte de la EMA para la GC3, designaciones de fármaco huérfano por parte de la FDA y la EMA en GC3 y HPN, designación de fármaco huérfano por parte de la EMA en NIgA y designación de terapia innovadora por parte de la FDA en HPN.

Si bien Novartis cuenta con una experiencia de 35 años en tratamientos de trasplante renal, iptacopán es el primer tratamiento de la cartera de productos de nefrología que aborda las enfermedades mediadas por el complemento. Nuestro objetivo es transformar el tratamiento dirigiéndonos a uno de los factores clave de estas enfermedades raras y a menudo progresivas y, de este modo, poder prolongar una vida sin diálisis para las personas con enfermedades mediadas por el complemento^8-10.

Acerca de la glomerulopatia C3 (GC3) y las enfermedades renales mediadas por el complemento En la GC3, la sobreactivación de la vía alternativa del complemento, que forma parte del sistema inmunológico innato, hace que se acumulen depósitos de proteína C3 en los glomérulos renales (una red de vasos sanguíneos que filtran los desechos y eliminan el exceso de líquidos de la sangre)^2,4,11-13. Este proceso desencadena inflamación y daño glomerular provocando proteinuria (proteína en orina), hematuria (sangre en orina) y función renal reducida^2,4,11-13. Aproximadamente el 50% de los pacientes con GC3 progresan a insuficiencia renal durante los 10 años posteriores al diagnostico^2,3,13,14. Entre los pacientes que se han sometido a un trasplante renal, la recurrencia de la enfermedad no es poco frecuente, y un estudio observó un riesgo estimado de pérdida de trasplante del 30% y del 70% a los 5 y 10 años, respectivamente^2,13,14-16.

Cada año se observan aproximadamente entre 1 y 2 nuevos casos de GC3 por millón de personas en todo el mundo¹⁷. Las personas con GC3 explican que sus síntomas limitan su capacidad física y funcional para realizar las actividades diarias y también les provocan estrés emocional¹⁸.

Se cree que las enfermedades renales mediadas por el complemento, que incluyen GC3, surgen de una sobreactivación de la vía alternativa del complemento, que deriva en inflamación provocando daño tisular y renal^9,19-21. Las enfermedades renales mediadas por el complemento afectan principalmente a adolescentes y adultos jóvenes y pueden progresar a insuficiencia renal, que requiere diálisis o trasplante y puede provocar a muerte prematura2^-4,19-21.

Existe la necesidad de terapias dirigidas eficaces y bien toleradas para combatir la GC3 que puedan retrasar la progresión de la enfermedad.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Wong E, Nester C, Cavero T, et al. Iptacopan, a novel oral complement alternative pathway Factor B inhibitor, significantly reduces urinary protein excretion and C3 Deposit Scores in native and transplanted kidneys in patients with C3 glomerulopathy. Presented at the American Society of Nephrology (ASN) 2021 Annual Meeting.

2. Smith RJH, Appel GB, Blom AM, et al. C3 glomerulopathy - understanding a rare complement-driven renal disease. Nat Rev Nephrol. 2019;15(3):129-143.

3. Nester CM, Smith RJ. Treatment options for C3 glomerulopathy. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22(2):231.237.

4. Ravindran A, et al. C3 glomerulopathy associated with monoclonal Ig is a distinct subtype. Kidney Int. 2018;94:178.86.

5. Wong E, Praga M, Nester C, et al. Iptacopan (LNP023): a novel oral complement alternative pathway factor B inhibitor safely and effectively stabilises eGFR in C3 glomerulopathy. Presented at the ERA-EDTA 2021 congress. 6. Wong, E et al. LNP023, a novel, oral complement alternative pathway Factor B inhibitor, safely and effectively reduces proteinuria in C3 glomerulopathy. Presented at the American Society of Nephrology Annual Meeting 2020.

7. Clinicaltrials.gov. Study on Efficacy and Safety of LNP023 in C3 Glomerulopathy Patients Transplanted and Not Transplanted. Available at:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03832114. Fecha de ultimo acceso: octubre de 2021

8. Merle NS, et al. Complement System Part II: Role in Immunity. Front Immunol. 2015;6:257.

9. Schubart A, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(16):7926.7931.

10. Harris CL. Expanding horizons in complement drug discovery: challenges and emerging strategies. Semin Immunopathol. 2018;40(1):125.140.

11. Caravaca-Fontan F, et al. Update on C3 Glomerulopathy: A Complement-Mediated Disease. Nephron. 2020;144:272.80.

12. Schena F, et al. A Narrative Review on C3 Glomerulopathy: A Rare Renal Disease. Int J Mol Sci. 2020;21:525.

13. Medjeral-Thomas N, et al. C3 glomerulopathy: clinicopathologic features and predictors of outcome. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:46-53.

14. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Atypical hemolytic uremic syndrome and C3 glomerulopathy: conclusions from a ?gKidney Disease: Improving Global Outcomes?h (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2017;91(3):539-551.

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20. Koscielska-Kasprzak K, Bartoszek D, Myszka M, Zabinska M, Klinger M. The complement cascade and renal disease. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2014;62(1):47.57.

21. De Vriese AS, Sethi S, Van Praet J, Nath KA, Fervenza FC. Kidney disease caused by dysregulation of the complement alternative pathway: An etiologic approach. J Am Soc Nephrol. 2015;26(12):2917.2929.

Fuente: Tinkle