AstraZeneca y MSD presentan los resultados del ensayo fase III OlympiA de LYNPARZA® (olaparib) que demuestran una mejora estadística (p < 0,0001) y clínicamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI) frente a placebo, en el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo HER2 negativo, con mutación BRCA en línea germinal (gBRCAm).

Los resultados se han presentado durante la sesión plenaria del Congreso Anual de la Sociedad Americana de Oncología Médica (ASCO, por sus siglas en inglés) 2021 (abstract LBA#1) y se han publicado en la revista The New England Journal of Medicine¹.

Se estima que 2,3 millones de personas fueron diagnosticadas de cáncer de mama en todo el mundo en el año 2020 y las mutaciones BRCA se dan en aproximadamente el 5% de las pacientes con cáncer de mama^2,3.

Sue Friedman, directora ejecutiva de Facing Our Risk of Cancer Empowered (FORCE) y miembro del Comité Directivo del ensayo OlympiA, ha asegurado que “si bien han tenido lugar grandes avances en el tratamiento temprano del cáncer de mama, el miedo a que el cáncer vuelva a reproducirse sigue estando presente en la mente de las pacientes. Se necesitan nuevos abordajes de tratamientos dirigidos en el entorno adyuvante que ayuden a manejar estas situaciones”.

Andrew Tutt, presidente del Comité Directivo del ensayo OlympiA, y profesor de Oncología en el Institute of Cancer Research, London and Kings College London, ha explicado que “estamos encantados de que nuestra colaboración entre academia e industria farmacéutica en el OlympiA, haya podido ayudar a identificar una posible nueva opción de tratamiento para pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos y que tienen mutaciones hereditarias en sus genes BRCA1 o BRCA2. Las pacientes con cáncer de mama precoz que tienen mutaciones BRCA hereditarias, en general, se diagnostican a una edad más temprana en comparación con aquellas sin dicha mutación”. En este sentido, el experto añade que “olaparib tiene el potencial de usarse como continuación de todos los tratamientos iniciales habituales para el cáncer de mama con el objetivo de reducir la tasa de recaída potencialmente mortal y la propagación del cáncer en muchas pacientes con mutaciones en estos genes identificadas mediante pruebas genéticas”.

Dave Fredrickson, vicepresidente ejecutivo de la Unidad de Negocio de Oncología de AstraZeneca, ha destacado que “al proporcionar un tratamiento que reduce significativamente el riesgo de reaparición del cáncer de mama en estas pacientes de alto riesgo, esperamos que olaparib establezca un nuevo punto de referencia. Estamos trabajando con las autoridades reguladoras para llevar este fármaco a estas pacientes lo antes posible”.

Roy Baynes, vicepresidente sénior y director de Desarrollo Clínico Internacional, y director Médico de MSD Research Laboratories, ha indicado que “los resultados del ensayo OlympiA reflejan un potencial paso adelante para las pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo. Estos nuevos datos respaldan la importancia de realizar pruebas en el momento del diagnóstico para las mutaciones BRCA1/2, que son biomarcadores accionables que pueden ayudar a identificar a las pacientes con cáncer de mama precoz que podrían ser elegibles para el tratamiento adyuvante con olaparib. “Las pruebas para detectar mutaciones BRCA, junto con el estado del receptor hormonal y la expresión de la proteína HER2, permitirán a los médicos informar mejor a sus pacientes sobre los posibles planes de tratamiento”, destaca el experto.

En la población global del ensayo con pacientes que habían completado el tratamiento local y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante habitual, los resultados mostraron que este medicamento redujo el riesgo de recaída del cáncer de mama invasivo, segundos cánceres o muerte en un 42% (con un Hazard ratio [HR] de 0,58; intervalo de confianza [IC] del 99,5% 0,41-0,82; p < 0,0001). A los tres años, el 85,9% de las pacientes tratadas con el fármaco seguían vivas y sin cáncer de mama invasivo ni segundos cánceres, frente al 77,1% con placebo.

Este fármaco también demostró una mejora estadística y clínicamente significativa en la variable secundaria de supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED) en la población global del ensayo. Redujo el riesgo de recaída de la enfermedad a distancia o muerte en un 43 % (basado en un HR de 0,57; IC del 99,5%: 0,39-0,83; p < 0,0001). En el momento del corte inicial de los datos, se habían producido menos fallecimientos en las pacientes que  recibieron el medicamento, pero la diferencia en la supervivencia global (SG) no logró una significación estadística. El ensayo continuará evaluando la SG como variable secundaria.

En febrero de 2021, el Comité Independiente de Monitorización de Datos (CIMD) recomendó que el ensayo OlympiA pasara anticipadamente al análisis primario y al reporte de datos. En base al análisis intermedio planificado, el CIMD concluyó que el ensayo cruzó el límite de superioridad para su variable primaria de SLEI y demostró un efecto sostenido y clínicamente relevante para olaparib frente al placebo.

Resumen de los resultados de OlympiA

¹La fecha de corte de los datos para el análisis intermedio fue el 27 de marzo de 2020.

²No se logró una significación estadística con base en el plan del análisis intermedio para la conservación del alfa para futuros análisis de supervivencia.

³El estudio no fue diseñado para evaluar una diferencia estadística entre los grupos de tratamiento en estos momentos temporales.

El perfil de toxicidad y tolerabilidad del fármaco en este ensayo fue congruente con el observado en ensayos clínicos anteriores. Los eventos adversos (EA) más frecuentes fueron náuseas (57%), cansancio (40%), anemia (23%) y vómitos (23%). Los EA de grado 3 o superiores fueron anemia (9%), neutropenia (5%), leucopenia (3%), cansancio (2%) y náuseas (1%). Aproximadamente el 10% de las pacientes tratadas con el fármaco interrumpieron el tratamiento de forma anticipada debido a EA.

OlympiA es un ensayo colaborativo internacional de fase III coordinado por el Breast International Group (BIG) en todo el mundo, en colaboración con NRG Oncology, el Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI), Frontier Science & Technology Research Foundation (FSTRF), AstraZeneca y MSD⁴. El ensayo está patrocinado por NRG Oncology en EE. UU. y por AstraZeneca fuera de los EE. UU.

Olaparib se ha autorizado en los EE. UU., Japón y otros países para el cáncer de mama metastásico HER2 negativo con gBRCAm, tratado previamente con quimioterapia; y en la UE, incluyendo el cáncer de mama localmente avanzado.

Por último, destacar que está financiado actualmente en España con cargo al Sistema Nacional de Salud en monoterapia para⁵:

El tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, en recaída sensible a platino, que están en respuesta (completa o parcial) a quimioterapia basada en platino y con mutación en BRCA 1 y/o BRCA 2 (germinal o somática).

El tratamiento de mantenimiento en primera línea de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado (estadios FIGO III y IV) con mutación BRCA1/2 (germinal o somática), de trompa de Falopio o peritoneal primario, que están en respuesta (completa o parcial) tras haber completado una primera línea de quimioterapia basada en platino, con las siguientes condiciones de financiación:

- Su uso se limitará en pacientes que hayan sido tratadas con al menos seis ciclos de quimioterapia basada en platino y que no hayan sido tratadas con bevacizumab previamente.
- El tratamiento deberá limitarse a un máximo de 24 meses.

OlympiA

Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de olaparib en comprimidos frente a placebo, como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo de alto riesgo y mutaciones germinales de BRCA1/2, que han finalizado el tratamiento local y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. La variable primaria es la SLEI definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recurrencia loco-regional o a distancia, aparición de un nuevo cáncer o la muerte por cualquier causa. Las variables secundarias incluyen la SG y la SLED, que se define como el tiempo desde la aleatorización hasta la evidencia documentada de la primera recurrencia a distancia del cáncer de mama, o la muerte sin recurrencia a distancia⁶.

BRCA1 y BRCA2

El BRCA1 y el BRCA2 son genes humanos que producen proteínas responsables de la reparación del ADN dañado y juegan un papel relevante en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células. Cuando cualquiera de estos genes sufre una mutación o alteración, de tal forma que la proteína que estos genes codifican no se produce o no funciona correctamente, el daño en el ADN puede no repararse adecuadamente y las células se vuelven inestables. Como resultado de ello, es más probable que las células desarrollen nuevas alteraciones genéticas que pueden provocar un cáncer, y hacerlas sensibles a los inhibidores de PARP como olaparib ^7-9.

Declaraciones de futuro

Esta nota de prensa de MSD (marca de Merck & Co., Inc., con sede central en Kenilworth, Nueva Jersey, Estados Unidos), contiene "declaraciones de futuro", término que se define en la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de Estados Unidos (1995). Estas declaraciones se basan en las creencias y expectativas actuales de la gerencia de MSD y están sujetas a riesgos e incertidumbres significativas. Con respecto a los productos en desarrollo, no puede haber ninguna garantía de que dichos productos recibirán las aprobaciones regulatorias necesarias o llegarán a tener éxito comercial. Si los supuestos básicos resultan no ser acertados, o surgen riesgos o factores inciertos, los resultados reales pueden diferir de los expuestos en las declaraciones de futuro.

Los riesgos e incertidumbres pueden incluir, pero no se limitan a: las condiciones generales del sector y la competencia; factores económicos generales, incluidas las fluctuaciones en los tipos de interés y valores de cambio de moneda; el impacto del reciente brote global causado por la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19); el impacto de la regulación de la industria farmacéutica y la legislación sobre el sector sanitario en Estados Unidos e internacionalmente; las tendencias mundiales en materia de contención de gastos sanitarios; los avances tecnológicos, nuevos productos y patentes obtenidos por la competencia; los retos inherentes del proceso de desarrollo de un nuevo producto, incluida la obtención de aprobación por parte de las autoridades regulatorias; la capacidad de MSD para predecir con exactitud las condiciones futuras del mercado; dificultades o retrasos en los procesos de fabricación; inestabilidades financieras de economías internacionales y riesgo soberano; la dependencia en la efectividad de las patentes y otras protecciones de los productos innovadores de MSD; y la exposición a litigios, incluidos los litigios sobre patentes y / o las acciones normativas.

MSD no asume ninguna obligación de actualizar públicamente ninguna proyección a futuro, ya sea como resultado de nueva información, eventos futuros o de cualquier otra manera. Otros factores adicionales que podrían hacer que los resultados difieran materialmente de los que se describen en las proyecciones de futuro pueden encontrarse en la Memoria anual de MSD de 2020 en el Formulario 10-K, y en otros documentos de la Compañía presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos (SEC) que pueden consultarse en http://sec.gov

Referencias

1. A.N.J. Tutt, J.E. Garber, B. Kaufman, G. Viale, D. Fumagalli, P. Rastogi, R.D. Gelber, E. de Azambuja, A. Fielding, J. Balmaña, S.M. Domchek, K.A. Gelmon, S.J. Hollingsworth, L.A. Korde, B. Linderholm, H. Bandos, E. Senkus, J.M. Suga, Z. Shao, A.W. Pippas, Z. Nowecki, T. Huzarski, P.A. Ganz, P.C. Lucas, N. Baker, S. Loibl, R. McConnell, M. Piccart, R. Schmutzler, G.G. Steger, J.P. Costantino, A. Arahmani, N. Wolmark, E. McFadden, V. Karantza, S.R. Lakhani, G. Yothers, C. Campbell, and C.E. Geyer, Jr., for the OlympiA Clinical Trial Steering Committee and Investigators. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.  DOI: 10.1056/NEJMoa2105215 - Disponible en: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2105215?articleTools=true - Consultado en junio de 2021

2. Organización Mundial de la Salud. Estimated number of cases in 2020, worldwide, both sexes, all ages. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/20-Breast-fact-sheet.pdf. Consultado en mayo de 2021.

3. Mitri Z, et al. The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy. Chemother Res Pract. 2012;743193.

4. ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA-mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Disponible en Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Consultado en mayo de 2021.

5. Ficha técnica Lynparza^® comprimidos recubiertos con película 100mg y 150mg. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/114959004/FT_114959004.html (visitado por última vez en abril 2021)

6. Breast Cancer School. Will I survive breast cancer? Disponible en: https://www.breastcancercourse.org/will-i-survive-breast-cancer/. Consultado en mayo de 2021.

7. Roy R, et al. BRCA1 and BRCA2: Different Roles in a Common Pathway of Genome Protection. Nat Rev Cancer. 2021;12(1):68-78.

8. Wu J, et al. The Role of BRCA1 in DNA Damage Response. Protein Cell. 2010;1(2):117-11.

9. Gorodetska I, et al. BRCA Genes: The Role in Genome Stability, Cancer Stemness and Therapy Resistance. J Cancer. 2019;10(9):2109-2127.

Fuente: Edelman