Novartis ha anunciado hoy nuevos datos de Fase II de iptacopan (LNP023), un tratamiento oral en investigación para la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), presentados durante el 26º Congreso Anual de la Asociación Europea de Hematología (EHA). En el estudio (NCT03896152), el tratamiento de 12 semanas de monoterapia con iptacopan fue en general bien tolerado sin resultados inesperados de seguridad y resultó en una mejora rápida y duradera sin transfusiones de los niveles de hemoglobina en la mayoría de los pacientes¹.

"Actualmente, entre el 20% y el 50% de los pacientes con HPN tratados con el estándar de tratamiento con anticuerpos anti-C5 siguen dependiendo de la transfusión debido a la hemólisis extravascular persistente, y entre un 20% y un 40% adicional presentan diversos grados de anemia residual", ha comentado el profesor y autor principal Jun Ho Jang, de la División de Hematología-Oncología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Sungkyunkwan. “Estos resultados muestran que iptacopan oral bloquea la hemólisis tanto intravascular como extravascular en pacientes con HPN hemolítica que no han sido tratados previamente con un anticuerpo anti-C5. Cuando se examinan con los hallazgos del estudio de Fase II anterior, estos datos sugieren que iptacopan puede proporcionar beneficios adicionales más allá de los que se observan con el estándar de tratamiento actual, y puede potencialmente cambiar el paradigma de tratamiento de la HPN".

Todos los pacientes que completaron al menos 12 semanas de tratamiento con iptacopan (n = 11) alcanzaron el objetivo primario de una reducción como mínimo del 60% en sus niveles de lactato deshidrogenasa (LDH), un biomarcador de hemólisis intravascular¹. Es importante destacar que, exceptuando un paciente que recibió una única transfusión de glóbulos rojos (RBC), todos los pacientes permanecieron sin transfusiones durante las 12 semanas de estudio¹. Los pacientes también mostraron una mejora en otros biomarcadores de hemólisis y un marcado aumento en el porcentaje de glóbulos rojos de tipo HPN, lo que indica un control general de la hemólisis tanto intravascular como extravascular¹.

No se notificaron acontecimientos adversos graves o acontecimientos tromboembólicos durante el período de tratamiento de 12 semanas y el estudio no arrojó resultados de seguridad inesperados¹. Dos participantes interrumpieron el tratamiento con iptacopan antes de completar las 12 semanas de tratamiento: uno debido a un dolor de cabeza no grave y el otro por decisión del médico debido al empeoramiento de la neutropenia preexistente¹. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron dolor de cabeza (31% de los pacientes), malestar abdominal (15%), aumento de fosfatasa alcalina en sangre (15%), tos (15%), dolor orofaríngeo (15%), pirexia (temperatura corporal elevada; 15%) e infección de las vías respiratorias superiores (15%).

"La HPN es una enfermedad sanguínea rara y potencialmente mortal con síntomas a menudo debilitantes", ha apuntado John Tsai, director de Desarrollo Global de Medicamentos y director Médico de Novartis. “Se necesitan nuevas opciones terapéuticas y estos resultados prometedores fortalecen aún más el perfil de iptacopan como una potencial monoterapia. Nos sentimos entusiasmados por continuar investigando el potencial de iptacopan administrado por vía oral como nuevo estándar de tratamiento para la HPN en el estudio de Fase III en curso".

La HPN, que se caracteriza por hemólisis mediada por el complemento, trombosis y deterioro de la función de la médula ósea^9,10, provoca anemia, fatiga y otros síntomas debilitantes que pueden afectar la calidad de vida de los pacientes^11-13. A pesar del tratamiento con el actual estándar de tratamiento con la terapia anti-C5, un gran porcentaje de pacientes con HPN sigue padeciendo anemia y dependen de transfusiones^2,3,9,11,12.

En los resultados del estudio independiente abierto de Fase II (NCT03439839), publicado en The Lancet Hematology, iptacopan mejoró la respuesta hematológica y los biomarcadores de la actividad de la enfermedad en pacientes con HPN con hemólisis activa a pesar del tratamiento con el anti-C5 eculizumab⁴. Este beneficio se mantuvo en los pacientes que interrumpieron el tratamiento con eculizumab⁴.

Acerca de iptacopan

Iptacopan es un inhibidor en investigación, el primero de su clase, dirigido al factor B de la vía alternativa del sistema del complemento, administrado por vía oral^7,8. Actúa corriente arriba de la vía terminal de C5, previniendo no solo la hemólisis intravascular sino también la extravascular en la HPN¹. De este modo, iptacopan puede presentar una ventaja terapéutica sobre el estándar de tratamiento actual al dirigirse a una parte clave de la biología responsable de la HPN^7,8.

Novartis ha iniciado un estudio de Fase III de iptacopan en monoterapia para el tratamiento de la HPN. Actualmente, iptacopan también se encuentra en desarrollo para una serie de enfermedades renales raras mediadas por el complemento en las que existen importantes necesidades no cubiertas, incluyendo la nefropatía por IgA (NIgA), la glomerulopatía C3 (GC3), el síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) y la nefropatía membranosa (NM).

Según la prevalencia de la enfermedad y los datos provisionales positivos de los estudios de Fase II, iptacopan ha recibido designaciones de medicamento huérfano por parte de la FDA y la EMA para el tratamiento de la GC3 y la HPN⁶, designación de terapia innovadora por parte de la FDA para el tratamiento de la HPN⁵, designación PRIME (medicamento prioritario) por parte de la EMA para el tratamiento de la GC3¹⁴ y designación de medicamento huérfano por parte de la EMA para el tratamiento de la NIgA¹⁵.

Acerca del estudio

NCT03896152 es un ensayo de Fase II, internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de dos cohortes, de rango de dosis para evaluar la eficacia, seguridad y farmacocinética/farmacodinámica de iptacopan en monoterapia en pacientes adultos con HPN con hemólisis activa y sin inhibición del complemento durante los 3 meses anteriores1. El objetivo primario del estudio fue evaluar el porcentaje de pacientes con una reducción del 60% en LDH o LDH por debajo del límite superior de la normalidad (LSN) hasta las 12 semanas de tratamiento¹.

El estudio evaluó cuatro dosis de iptacopan en dos cohortes independientes con dos períodos de tratamiento secuenciales cada uno¹. Un total de 13 pacientes fueron aleatorizados para recibir 25 mg de iptacopan dos veces al día hasta la semana cuatro, aumentando a 100 mg de iptacopan dos veces al día desde la semana cinco a la 12 (cohorte 1; n = 7), o bien 50 mg de iptacopan dos veces al día hasta la semana cuatro, aumentando a 200 mg de iptacopan dos veces al día desde la semana cinco hasta la 12 (cohorte 2; n = 6)¹. Dos participantes interrumpieron el tratamiento con iptacopan antes de completar las 12 semanas de tratamiento: uno debido a un dolor de cabeza no grave y el otro por decisión del médico debido al empeoramiento de la neutropenia preexistente¹.

Después del período de tratamiento principal de 12 semanas, los pacientes que respondieron al tratamiento con iptacopan tuvieron la opción de participar en un período de ampliación del tratamiento de aproximadamente dos años¹.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Verhaart JH, et al. Iptacopan Effectively Controls Intra- And Extravascular Hemolysis And Leads To Durable Hemoglobin Increase In Patients With Treatment-Naïve PNH. Abstract presented at the 26th Annual Congress of the European Hematology Association (EHA) 2021.

2. Risitano AM. Anti-Complement Treatment in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Where we Stand and Where we are Going. Transl Med UniSa 2014;8:43–52.

3. Verhaart IEC, et al. Hematological Response to Eculizumab in Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: Application of a Novel Classification to Identify Unmet Clinical Needs and Future Clinical Goals. 2019;134(1):3517.

4. Risitano AM, Röth A, Soret J, et al. Addition of iptacopan, an oral factor B inhibitor, to eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and active haemolysis: an open-label, single-arm, phase 2, proof-of-concept trial. Lancet Haematol. Published online 2021. doi:10.1016/S2352-3026(21)00028-4..

5. Novartis: Novartis investigational oral therapy iptacopan (LNP023) receives FDA Breakthrough Therapy Designation for PNH and Rare Pediatric Disease Designation for C3G. Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-investigational-oral-therapy-iptacopan-lnp023-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-pnh-and-rare-pediatric-disease-designation-c3g. Accessed December 2021.

6. Novartis: Data on file.

7. Saffari A, et al. Small-molecule factor B inhibitor for the treatment of complement-mediated diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 2019;116(16):7926–7931.

8. Verhaart NS, et al. Complement system part II: role in immunity. +41 79 2015 ; 6 : 257.

9. Saffari A, et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17028.

10. Risitano AM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the complement system: recent insights and novel anticomplement strategies. Adv Exp Med Biol. 2013;735:155–72.

11. Risitano AM and Rotoli B. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: pathophysiology, natural history and treatment options in the era of biological agents. 2008;2(2):205– 222.

12. Saffari A, et al. Eculizumab prevents intravascular hemolysis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and unmasks low-level extravascular hemolysis occurring through C3 opsonization. 2010;95(4):567– 573.

13. Morimura H , et al. Baseline characteristics and disease burden in patients in the International Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Registry. 2014;99(5):922– 929.

14. Novartis: Novartis received European Medicines Agency (EMA) PRIME designation for iptacopan (LNP) in C3 glomerulopathy (C3G). Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-received-european-medicines-agency-ema-prime-designation-iptacopan-lnp-c3-glomerulopathy-c3g. Accessed December 2021.

15. Novartis: Novartis announces European Medicines Agency (EMA) has granted orphan drug designation for iptacopan (LNP023) in IgA nephropathy (IgAN). Available at: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-european-medicines-agency-ema-has-granted-orphan-drug-designation-iptacopan-lnp023-iga-nephropathy-igan. Accessed December 2021.

Fuente: Tinkle