La incorporación de nuevas opciones terapéuticas al tratamiento del mieloma múltiple en primera línea está permitiendo que prácticamente el 100% de los pacientes de nuevo diagnóstico obtengan resultados positivos y que las remisiones tras una primera línea con una eficacia favorable sean cada vez más duraderas. Por este motivo, los especialistas reunidos durante la IV Reunión Virtual CAMMBIO: Construyendo el presente, transformando el futuro del Mieloma Múltiple, organizada por Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, han insistido en la importancia de que todos los pacientes reciban la opción de tratamiento más eficaz para su caso, que les posibilite tener la enfermedad bajo control y así ayudar a disminuir su riesgo -en el contexto actual de pandemia- de un posible contagio de COVID-19.

En este sentido, la Dra. María Victoria Mateos, especialista del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca y una de las coordinadoras científicas del encuentro, ha explicado que las nuevas opciones basadas en anticuerpos monoclonales se están incorporando ya a los estándares de tratamiento en primera línea, siendo los primeros los dirigidos contra la proteína CD38. “La incorporación de daratumumab ha logrado una mejora en la tasa de respuestas. Diría que la práctica totalidad de pacientes van a responder y, lo que es más relevante, que ha aumentado la proporción de pacientes que alcanzan respuesta completa y enfermedad mínima residual negativa, lo que sabemos que es un marcador pronóstico muy importante”.

Por ello, la Dra. Mateos ha afirmado que “la incorporación de las nuevas opciones a la primera línea permite que prácticamente el 100% de los pacientes con mieloma de nuevo diagnóstico se beneficien y sabemos que es de la primera línea de donde los pacientes van a obtener el máximo beneficio”. Asimismo, puntualiza que el hecho de que en nuestro país algunas combinaciones de fármacos aprobadas por la Agencia Española del Medicamento aún no tengan precio y reembolso “es un problema y condiciona una falta de equidad en el acceso a la innovación en todos los pacientes en los diferentes países europeos”.

Detección temprana de la recaída

En cuanto al pronóstico actual de un paciente de reciente diagnóstico, la coordinadora del encuentro ha observado que las remisiones tras una primera línea que ha mostrado eficacia son cada vez más duraderas: “Ahora mismo, los pacientes jóvenes que reciben una inducción óptima, trasplante y mantenimiento pueden tener una duración de la respuesta que pase los cinco años”.

En este sentido, uno de los principales retos identificados por los especialistas en mieloma múltiple es la detección temprana de la recaída. “Esto permite iniciar el tratamiento en una fase de ‘recaída biológica’, en la que aún no han aparecido síntomas clínicos”, ha explicado el Prof. Jesús San Miguel, director de Medicina Clínica y Traslacional de la Clínica Universidad Navarra y otro de los coordinadores del encuentro médico.

A este respecto, el Prof. San Miguel ha incidido en la necesidad de utilizar los esquemas más favorables en la primera recaída: “Desafortunadamente la mayoría de los pacientes recaen, aunque suelen ser recaídas muy tardías”, a lo que añade que “en mieloma múltiple, la recaída es cada vez más compleja, y requiere una individualización basada en los tratamientos previos recibidos, su eficacia, su toxicidad… utilizar los esquemas más favorables será lo que condicione de manera muy importante la supervivencia. Actualmente, tenemos disponibles buenas opciones terapéuticas para combatirlas”.

Diagnóstico precoz de la amiloidosis de cadenas ligeras AL

El también coordinador científico del encuentro, el Dr. Joan Bladé, fue el moderador de la mesa dedicada a la amiloidosis de cadenas ligeras AL. El especialista, consultor senior en la Unidad de Amiloidosis y Mieloma del Servicio de Hematología del Hospital Clínic (Barcelona), ha aseverado que se trata de “una patología de la sangre cuya incidencia se sitúa en un nuevo caso por cada 100.000 habitantes/año, estimándose en España el diagnóstico de entre 400 y 500 casos nuevos cada año” ¹. En cuanto a las causas, afirma que “se produce, por parte de las células plasmáticas de la medula ósea, un exceso de cadenas ligeras de inmunoglobulinas. Estas se depositan en distintos órganos, provocando su afectación y manifestaciones clínicas muy diversas”.

Esta diversidad, que va desde la afección del estado general con pérdida de peso, a alteración de la función renal, insuficiencia cardíaca, afección del hígado, neurológica o digestiva, provoca un retraso en el diagnóstico. “Los pacientes acostumbran a llegar al especialista en estados muy avanzados de la enfermedad, por eso insistimos en la importancia de la detección precoz, que nos posibilite ofrecerles el tratamiento más adecuado para ayudar al mejor pronóstico posible”, ha recalcado el Dr. Bladé.

Otro de los mensajes que el moderador de la mesa ha lanzado es poner en valor “los avances terapéuticos que se han producido en los últimos años. En particular, con la introducción de nuevas opciones terapéuticas que permiten actuar contra la proteína CD38”.

En esta línea, ha afirmado que “actualmente un 80%² de los pacientes –aquellos que no se pueden beneficiar del autotrasplante de médula ósea– tienen la posibilidad de seguir un tratamiento consistente en nuevas combinaciones terapéuticas que aumenta de forma muy significativa tanto la tasa de respuestas como la profundidad de las mismas, incrementándose al tiempo la mejoría de los órganos afectos”.

Y, en cuanto al futuro, en las líneas en las que se está trabajando en esta patología son “básicamente en el estudio de la afección cardíaca, en la eficacia de nuevos fármacos, el impacto del estudio de la enfermedad mínima residual tras el tratamiento y en nuevas moléculas que puedan ayudar a la disolución de las fibrillas amiloides ya depositadas en los órganos”.

Impacto del COVID-19 en pacientes con mieloma múltiple

El impacto de la pandemia a causa del COVID-19 también ha estado presente en la 4ª reunión virtual CAMMBIO. El Prof. Jesús San Miguel ha afirmado que “por desgracia los pacientes con mieloma activo, a diferencia de aquellos que tienen la enfermedad controlada, tienen una mortalidad superior a la de la población normal cuando sufren infección por SARS-CoV-2. Por ello, debemos de insistir en la importancia de controlar la enfermedad, y no retrasar la atención médica”.

Para la Dra. Mateos, aunque la situación actual es más estable que hace un año, “la llegada de las vacunas para nuestros pacientes es un punto muy positivo para volver cuanto antes a la antigua normalidad”.

Al respecto, uno de los tres trabajos de investigación premiados en este encuentro científico ha sido el desarrollado por la Dra. Alba Cabirta Touzón, con el título “Mieloma Múltiple y COVID-19: experiencia en el Hospital Universitari Vall d´Hebron”.

Este estudio restrospectivo observacional de pacientes con neoplasias hematológicas diagnosticados de COVID-19 -desde el 11 de marzo del 2020 al 11 de febrero del 2021- ha permitido confirmar que las personas con mieloma múltiple han sido los segundos en frecuencia en padecer COVID-19 dentro de la cohorte de pacientes estudiada. No obstante, la forma de presentación del COVID-19 y las características de los pacientes fueron similares a las de la población general. Sin embargo, la tasa de mortalidad fue superior. Como factores asociados a la mortalidad, destaca el sexo masculino y se confirma la edad superior a los 70 años y la presencia de enfermedad tumoral activa. No se ha observado que el tratamiento activo para el mieloma y el número de líneas previas estén asociados a una mayor mortalidad por COVID-19.

Otro de los trabajos premiados fue el estudio “Validez interna y externa de la resonancia magnética nuclear de difusión: la técnica de imagen más útil en el mieloma múltiple”, de la Dra. Elena Fernández Poveda, que revela que la Resonancia magnética nuclear - técnica de difusión (RMN-DWI) es tan sensible como la tomografía de emisión de positrones/tomografía computarizada (PET-TC) en el diagnóstico de lesiones óseas definitorias de mieloma múltiple y la enfermedad extramedular; y aporta gran seguridad diagnóstica, especialmente cuando el resultado es negativo.

Además, concluye que la primera es una técnica más útil que la segunda en el manejo integral del paciente con mieloma múltiple, por ser equivalente en la detección de eventos definitorios óseos y enfermedad extramedular, pero superior en el diagnóstico de la enfermedad difusa, fracturas óseas y compresión medular; siendo también un predictor de recaída tras el trasplante autólogo.

La tercera de las investigaciones premiadas, “Impacto pronóstico de la ratio neutrófilo/linfocito (RNL) en el mieloma indolente (smoldering)”, de la Dra. Olga Mompel, tuvo como objeto de estudio el posible valor pronóstico del RNL sobre la supervivencia en pacientes con mieloma indolente o smoldering (SMM) así como sobre el riesgo de progresión a mieloma activo. Como resultados del estudio se observaron niveles inferiores de RNL al diagnóstico en comparación con pacientes con mieloma activo, pero al igual que en estos, su elevación se asocia a un pronóstico adverso sobre la supervivencia global. Además, los niveles elevados de RNL mostraron un incremento en el riesgo de progresión a mieloma activo, pero solo permitió detectar un número reducido de pacientes.

Daratumumab como tratamiento de primera línea en mieloma múltiple

Acerca del estudio CASSIOPEIA (NCT02541383)³

Ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, abierto y aleatorizado patrocinado por el Intergroupe Francophone du Myelome de Francia en colaboración con el Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology y Janssen Research & Development, LLC. El estudio incluyó a 1.085 pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico, sintomático, no tratado previamente que eran candidatos a recibir quimioterapia (QT) en dosis altas y un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH). En la primera parte del estudio se aleatorizó a los pacientes para recibir tratamiento de inducción con bortezomib, talidomida, dexametasona (VTd) solo o en combinación con daratumumab, tratamiento con dosis altas de QT y TAPH y tratamiento de consolidación con VTd solo o en combinación con daratumumab. Los resultados de esta primera parte del estudio revelaron que, después de la consolidación, la tasa de respuesta completa o mejor (≥RC) fue significativamente mayor en el grupo de daratumumab-VTd (62,1%) que en el grupo de VTd solo (47,6%) (p < 0,0001). Daratumumab-VTd dio lugar a una mayor tasa de negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR) en un umbral de sensibilidad de 10-5 en comparación con la VTd después de la consolidación (64% vs. 44%, respectivamente). Tras una mediana de seguimiento de 29,2 meses, la supervivencia libre de progresión (SLP) mejoró significativamente en el grupo de daratumumab-VTd en comparación con VTd solo (Hazard ratio [HR]: 0.5 (0.34, 0.75), p=0.0005), no habiéndose alcanzado la mediana en ninguno de los grupos.

Acerca del estudio ALCYONE (NCT02195479)⁴

En el estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado y abierto ALCYONE (MMY3007) se incluyó a 706 pacientes con mieloma múltiple de nuevo diagnóstico no candidatos a TAPH. La mediana de la edad era de 71 años (intervalo: 40-93). Se aleatorizó a los pacientes para recibir hasta nueve ciclos de daratumumab-bortezomib, melfalán prednisona (VMP) o VMP solo. Después de los nueve ciclos, los pacientes del grupo de daratumumab-VMP siguieron recibiendo daratumumab una vez cada cuatro semanas hasta la progresión de la enfermedad. Tras una mediana de seguimiento de más de tres años, revelaron una tasa estimada de SG a los 42 meses del 75% con daratumumab-VMP frente al 62% con VMP, con una mejoría estadísticamente significativa de la SG observada con daratumumab-VMP en comparación con VMP solo (HR = 0,60; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,46-0,80; p = 0,0003). Hay que señalar que no se alcanzó la mediana de SG en ninguno de los grupos y que el seguimiento no ha finalizado. Además, daratumumab-VMP deparó una mediana de SLP de 36,4 meses, en comparación con 19,3 meses con VMP solo, (HR = 0,42; IC95%, 0,34-0,51; p <0,0001). Los resultados demostraron también que daratumumab-VMP logró una tasa de EMR negativa significativamente mayor en comparación con VMP solo (28% y 7%, respectivamente), a un umbral de una célula tumoral por 10-5 leucocitos.

Acerca del estudio MAIA (NCT02252172)⁵

En este estudio de fase 3, multicéntrico y abierto se aleatorizó a 737 pacientes para recibir daratumumab-lenalidomida, dexametasona (Rd) o Rd solo en ciclos de 28 días. La mediana de la edad era de 73 años (intervalo: 45-90). Daratumumab-Rd redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en un 46% en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado no candidatos a trasplante autólogo, en comparación con el tratamiento con Rd solo (HR = 0.54; IC95%: 0,43-0,67; p <0,0001). Con una mediana de seguimiento de 47,9 meses, la mediana de SLP para daratumumab-Rd aún no se había alcanzado, en comparación con 34,4 meses para los pacientes que recibieron Rd solo. La asociación de daratumumab dio lugar a respuestas más profundas en comparación con el Rd solo, incluyendo mayores tasas de respuesta completa (RC) o mejor (51% frente a 29%). Daratumumab-Rd indujo una tasa >3 veces más alta de negatividad de la EMR en comparación con aquellos que recibieron la DRd solo (31% frente a 10%).

Daratumumab en amiloidosis AL

Acerca del estudio ANDROMEDA (NCT03201965)⁶

Estudio multicéntrico en curso, de fase III, aleatorizado y de diseño abierto que investiga la seguridad y la eficacia de daratumumab SC en combinación con bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona (D-VCd), respecto de VCd solo, en el tratamiento de pacientes de amiloidosis AL de nuevo diagnóstico. El estudio incluye 388 pacientes con diagnóstico reciente de amiloidosis AL con enfermedad hematológica detectable y uno o más órganos afectados. Los resultados fueron favorables de forma consistente, al régimen que contenía daratumumab en distintas valoraciones de la respuesta. Las tasas de respuesta hematológica fueron más altas en pacientes que recibieron tratamiento con D-VCd, respecto de solo VCd (53% frente a 18%, respectivamente, Odds ratio 5.1 [IC95% 3.2–8.2], p <0.0001). Tras una mediana de seguimiento de 15,7 meses, D-VCd retrasa el tiempo hasta el deterioro importante de órganos, la progresión hematológica o la muerte (MOD-PFS), HR 0.58 [IC95% 0.36–0.93], p=0.0211, sin haberse alcanzado aún la mediana en ninguno de los grupos de tratamiento.

Referencias

1. Cibeira MT, Blade J. Amiloidosis primaria: diagnóstico, pronóstico y tratamiento. LVII Congreso nacional de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, Valencia, Spain, 22–24 de octubre, 2015. Haematologica 2015;100(suppl_4):1-299; https://doi.org/10.3324/%x.

2. Minnema MC, Nasserinejad K, Hazenberg B, et al. Bortezomib-based induction followed by stem cell transplantation in light chain amyloidosis: results of the multicenter HOVON 104 trial. Haematologica. 2019 Nov;104(11):2274-2282.

3. EPAR Dec 2019-Darzalex: https://www.ema.europa.eu/en/documents/variation-report/darzalex-h-c-4077-ii-0030-epar-assessment-report-variation_.pdf

4.  Mateos MV,  et al. Daratumumab Plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone Versus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone in Patients With Transplant-ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: Overall Survival in ALCYONE. 61^st American Society of Hematology Annual Meeting. December 2019.

5.  Kumar SK, et al. Updated Analysis of Daratumumab Plus Lenalidomide and Dexamethasone (D-Rd) Versus Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) in Patients with Transplant-Ineligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM): The Phase 3 Maia Study. 62^nd American Society of Hematology Annual Meeting. December 2020.

6. Comenzo RL, et al. Reduction in Absolute Involved Free Light Chain and Difference Between Involved and Uninvolved Free Light Chain Is Associated with Prolonged Major Organ Deterioration Progression-Free Survival in Patients with Newly Diagnosed AL Amyloidosis Receiving Bortezomib, Cyclophosphamide, and Dexamethasone With or Without Daratumumab: Results From ANDROMEDA. 62^nd American Society of Hematology Annual Meeting. December 2020.

Fuente: Cícero Comunicación