Los resultados completos del ensayo pivotal fase III NAVIGATOR indican que tezepelumab de AstraZeneca y Amgen demostró una reducción estadística y clínicamente significativa¹ de la tasa anual de exacerbaciones del asma (AAER, por sus siglas en inglés) en pacientes con asma grave no controlada². Los resultados se presentaron en la Reunión Anual Virtual de la Academia Americana de Asma, Alergia e Inmunología².

Este medicamento biológico, que tiene el potencial de ser el primer de su clase, cuando se añadió al tratamiento estándar logró una reducción del 56% (p<0,001) en la tasa anual de exacerbaciones del asma anual durante 52 semanas en la población general de pacientes, en comparación con el placebo, cuando se añadió al tratamiento estándar². El tratamiento estándar consistió en corticosteroides inhalados (ICS en inglés) en dosis media o alta junto, al menos, un medicamento controlador adicional con o sin corticosteroides orales (OCS en inglés)².

Tezepelumab es un medicamento biológico que reduce de forma constante y significativa la tasa anual de exacerbaciones del asma en una amplia población de pacientes con asma grave, independientemente del recuento inicial (antes del inicio del tratamiento) de eosinófilos en los ensayos clínicos en fase II y fase III^2-9.

En un análisis de subgrupos previo, tezepelumab logró una reducción estadística y clínicamente significativa del 41% (p<0,001) en la tasa anual de exacerbaciones del asma en pacientes con recuentos basales de eosinófilos inferiores a 300 células por microlitro². Además, se observaron reducciones clínicamente relevantes en la tasa anual de exacerbaciones del asma en dos subgrupos adicionales: el 39% en pacientes con recuentos basales de eosinófilos inferiores a 150 células por microlitro y el 70% en pacientes con recuentos mayores o iguales a 300 células por microlitro².

Asimismo, en los pacientes tratados con este medicamento biológico se observaron reducciones clínicamente relevantes de la tasa anual de exacerbaciones del asma en comparación con el placebo, independientemente de su estatus alérgico y del nivel de óxido nítrico en aire espirado (FeNO), unos biomarcadores que utilizan los médicos para informar sobre las opciones de tratamiento².

El catedrático Andrew Menzies-Gow, director del Departamento de Neumología en el Hospital Royal Brompton de Londres (Reino Unido) e investigador principal del ensayo fase III NAVIGATOR, ha declarado: "Estos resultados son innovadores para los numerosos pacientes con asma grave que siguen padeciendo síntomas debilitantes a pesar de recibir los medicamentos inhalados habituales y los fármacos biológicos aprobados en la actualidad. Tezepelumab tiene potencial para transformar el tratamiento de una amplia población de pacientes con asma grave, independientemente de su tipo de inflamación, incluyendo los pacientes con y sin fenotipo eosinofílico".

Por otra parte, Mene Pangalos, Vicepresidente Ejecutivo de I+D en BioPharmaceuticals, comentó: "Los resultados sin precedentes del ensayo fase III NAVIGATOR demuestran que tezepelumab es el primer y único fármaco biológico para el tratamiento de asma que ha demostrado proporcionar en ensayos aleatorizados una reducción de las exacerbaciones clínicamente relevantes, independientemente de los recuentos de eosinófilos en sangre, el estado de alergia y el nivel de óxido nítrico exhalado. Ahora contamos con un conjunto de pruebas sólidas que demuestran el beneficio que obtenemos si utilizamos tezepelumab en la parte superior de la cascada inflamatoria. Esperamos emplear este potencial medicamento -el primero de su clase-, en una amplia población de pacientes con asma grave lo antes posible".

Tezepelumab demostró una mejoras estadísticamente significativa en todos los criterios de valoración secundarios clave en comparación con el placebo, incluyendo las mediciones de la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con la salud².

No se observaron diferencias clínicamente relevantes en los resultados de seguridad entre los grupos a los que se administraron tezepelumab y los que recibieron el placebo. Los efectos adversos que se informaron con mayor frecuencia fueron la nasofaringitis, la infección de las vías respiratorias superiores y la cefalea².

NAVIGATOR es un ensayo pivotal en fase III que va a servir de base para las solicitudes presentadas a las autoridades sanitarias.

Tezepelumab bloquea la acción de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP, por sus siglas en inglés), una citoquina epitelial que desempeña un papel clave en todo el espectro de la inflamación del asma^3,10. NAVIGATOR es el primer ensayo en fase III que muestra beneficios en el asma grave cuando nos dirigimos específicamente a la linfopoyetina estromal tímica². En palabras del profesor Ignacio Dávila, jefe del Servicio de Alergia del Hospital de Salamanca*, “la TSLP, participa en la iniciación y mantenimiento de distintos tipos de respuesta inmunológicas, particularmente la respuesta de tipo 2, caracterizada por la producción de IL-4, IL-13 e IL-5. Esta respuesta está implicada tanto en la respuesta de hipersensibilidad inmediata o alérgica como en la respuesta inflamatoria no alérgica, que se pueden observar en el asma grave. Si se bloquean estas citocinas, se actúa a un nivel muy inicial de la cascada inflamatoria, antes de que se produzca la diferenciación a respuestas más específicas, lo que permite tratar a poblaciones de asmáticos con distintos mecanismos inflamatorios”.

La reducción de la tasa de exacerbación estadísticamente significativa y clínicamente relevante que hemos observado con el empleo de tezepelumab en pacientes con recuentos basales de eosinófilos inferiores a 300 células por microlitro proporciona un soporte para la Designación como Terapia Innovadora de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos otorgada a tezepelumab en septiembre de 2018 para pacientes con asma grave, sin fenotipo eosinofílico^2,3. Tezepelumab es un fármaco desarrollado por AstraZeneca en colaboración con Amgen.

Asma grave

El asma es una enfermedad heterogénea que afecta a unos 339 millones de personas en todo el mundo^11,12. Aproximadamente el 10% de los pacientes con asma padecen asma grave^12,13. A pesar del uso de medicamentos inhalados para controlar el asma, de las terapias biológicas disponibles en la actualidad y de los corticosteroides orales, una gran cantidad de pacientes con asma grave siguen sin estar controlados^12-14. Debido a la complejidad del asma grave, muchos pacientes tienen propulsores de la inflamación imprecisos o múltiples y es posible que no cumplan con los requisitos necesarios o no respondan bien a un medicamento biológico disponible en la actualidad^13-16.

El asma grave no controlado es una enfermedad debilitante, ya que los pacientes sufren exacerbaciones frecuentes, con limitaciones significativas de la función pulmonar y una reducción en su calidad de vida^12,13,17. Los pacientes con asma grave tienen un mayor riesgo de mortalidad y el doble de riesgo de hospitalizaciones relacionadas con el asma^18-20. También debemos tener en cuenta los importantes costes socioeconómicos, ya que dichos pacientes generan el 50% de los costes relacionados con el asma²¹.

NAVIGATOR y el programa de ensayos clínicos PATHFINDER

Basándose en el ensayo PATHWAY en fase IIb, el programa PATHFINDER en fase III incluyó dos ensayos: NAVIGATOR y SOURCE^22,23. Este programa incluye ensayos adicionales planificados mecanicistas y sobre seguridad a largo plazo.

NAVIGATOR es un ensayo en fase III, aleatorizado, con diseño doble ciego y controlado mediante placebo, realizado con adultos (de 18 a 80 años) y adolescentes (de 12 a 17 años) con asma grave no controlada, que están recibiendo tratamiento con dosis medias o altas de corticosteroides inhalados más, al menos, un medicamento para control adicional con o sin corticosteroides orales. La población del ensayo incluyó proporciones aproximadamente iguales de pacientes con recuentos de eosinófilos en sangre altos (≥ 300 células/μl) y bajos (< 300 células/μl). El ensayo se realizó en un período de cribado de cinco a seis semanas, un período de tratamiento de 52 semanas y un período de seguimiento de 12 semanas después del tratamiento. Todos los pacientes recibieron la medicación de control recetada sin producirse cambios a lo largo del ensayo²².

El criterio de valoración primario de la eficacia fue la tasa anual de exacerbaciones del asma durante el período de tratamiento de 52 semanas. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron el efecto del tezepelumab en la función pulmonar, el control del asma y la calidad de vida relacionada con el estado de salud²².

IC: intervalo de confianza

Dentro de los análisis preespecificados, también se evaluó la tasa anual de exacerbaciones del asma a lo largo de 52 semanas en pacientes agrupados según el recuento basal de eosinófilos en sangre, el nivel de óxido nítrico en aire espirado y el estado de la inmunoglobina E (IgE) específica en suero (sensibilidad a los alérgenos perennes positiva o negativa). Estos son unos biomarcadores inflamatorios utilizados por los médicos para informar sobre las opciones de tratamiento e incluyen pruebas que analizan la sangre del paciente (eosinófilos / IgE) y el nivel de óxido nítrico en aire espirado.

SOURCE es un ensayo multicéntrico en fase III, aleatorizado, con diseño doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo, que se realizó durante 48 semanas con pacientes adultos con asma grave que requieren un tratamiento continuo con corticosteroides inhalados además de beta2 agonistas de acción prolongada (LABA en inglés), y un tratamiento crónico con terapia de corticosteroides orales de mantenimiento. El criterio de valoración primario es la reducción porcentual categorizada de la dosis diaria de corticosteroides orales en comparación con la dosis basal, manteniendo en todo momento el control del asma²³.

Los pacientes que participaron en los ensayos NAVIGATOR y SOURCE pudieron continuar participando en DESTINATION, un ensayo de ampliación en fase III que evalúa la seguridad y la eficacia a largo plazo²⁴.

Tezepelumab

Tezepelumab es un anticuerpo monoclonal humano - el primero de su clase -, que inhibe la acción de la linfopoyetina estromal tímica, una citocina epitelial clave que tiene un papel destacado en múltiples cascadas inflamatorias y que es fundamental en el inicio y la persistencia de la inflamación alérgica, eosinofílica y otros tipos de inflamaciones de las vías respiratorias asociadas al asma grave^3,10. La linfopoyetina estromal tímica se libera en respuesta a múltiples eventos desencadenantes asociados a las exacerbaciones del asma, como los alérgenos, los virus y otras partículas transportadas por el aire^3,10. La aparición de la linfopoyetina estromal tímica aumenta en las vías respiratorias de los pacientes con asma y guarda una correlación con la gravedad de la enfermedad^3,25. El bloqueo de la linfopoyetina estromal tímica puede impedir la liberación de citoquinas proinflamatorias por parte de las células inmunitarias, lo que da lugar a la prevención de las exacerbaciones del asma y a una mejora del control del asma^3,25. El tezepelumab actúa en la parte superior de la cascada de la inflamación y podría administrarse a una amplia población de pacientes con asma grave, independientemente de su tipo de inflamación^3,25.

*El Dr. Ignacio Dávila, jefe del Servicio de Alergia del Hospital de Salamanca, declara que no existe relación contractual ni conflicto de intereses con el contenido de la investigación.

Referencia:

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Fuente: Edelman