Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados a más largo plazo del estudio combinado fase 1b/2 CARTITUDE-1 (NCT03548207) que evalúa la eficacia y seguridad de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), una terapia celular experimental de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) frente al antígeno de maduración de células B (BCMA) para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario. Estos datos, dados a conocer en una presentación oral en el congreso anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH) de 2020 (Abstract Nº177), demuestran una tasa de respuesta global muy alta, del 97%, que se profundizó con el tiempo, alcanzando el 67% de los pacientes una respuesta completa estricta .¹ Con una mediana de seguimiento de 12,4 meses, la mediana de la duración de la respuesta y de supervivencia libre de progresión (SLP) no se han alcanzado.¹

“A menudo el pronóstico para los pacientes con mieloma múltiple, en quienes al menos tres regímenes terapéuticos establecidos han dejado de funcionar, desgraciadamente no es bueno”, ha señalado la Dra. Deepu Madduri*, Profesora de Medicina, Hematología y Oncología Médica en el Tisch Cancer Institute en el Mount Sinai de Nueva York e investigadora principal del estudio. “En el estudio CARTITUDE-1, los pacientes, que habían recibido numerosos tratamientos previos, incluidos aquellos que eran refractarios a tres mecanismos de acción o grupos farmacológicos diferentes, alcanzaron una respuesta impresionante tras una sola infusión de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)”.

La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de un mes (rango, 0,9-8,5), con respuestas observadas con una dosis baja de células CAR-T (mediana de la dosis administrada de 0,71x10⁶ células T viables CAR+/kg) y dichas respuestas se mantenían en el 72% (n=70) de los pacientes. Además, el 93% de los pacientes evaluables (n=53) alcanzó enfermedad mínima residual (EMR) negativa a 10^-5.¹ El ensayo incluyó  pacientes que habían recibido numerosos tratamientos previos, habiendo recibido los pacientes evaluados una mediana de seis regímenes de tratamiento anteriores (rango, 3-18); el 88% (n=85) era triple refractario, el 42% (n=41) era pentarrefractario y el 99% (n=96) era refractario a la última línea de tratamiento.¹ La tasa de SLP a 12 meses fue del 77 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 66-84).¹ La tasa de Supervivencia Global (SG)  a 12 meses fue del 89% (IC del 95%, 80-94) y la fabricación de cilta-cel fue exitosa en todos los pacientes.¹

“Los datos combinados del estudio fase 1b/2 CARTITUDE-1 incluyen una población mayor de pacientes que los resultados publicados anteriormente de la fase 1b, y nos sentimos alentados porque los pacientes tratados con cilta-cel siguieron alcanzando respuestas importantes y profundas”, ha declarado el Dr. Sen Zhuang, vicepresidente de Desarrollo Clínico de Janssen Research & Development, LLC. “Las respuestas también parecieron ser duraderas según indica la estimación de que el 89% de los pacientes seguía con vida y el 77% de los pacientes seguía libre de progresión después de un año de seguimiento”.

“Estamos comprometidos con aplicar la mejor ciencia y conocimientos de la enfermedad para ofrecer tratamientos transformadores a las personas que sufren neoplasias hematológicas”, añade la Dra. Catherine Taylor, vicepresidenta de Estrategia del Área Terapéutica de Asuntos Médicos para Europa, Oriente Medio y África (EMEA) de Janssen-Cilag Ltd. “Estamos ilusionados por ver que estos últimos resultados refuerzan los iniciales datos prometedores presentados anteriormente y esperamos que algún día cilta-cel pueda ofrecer una opción de tratamiento viable para pacientes con mieloma múltiple (MM) que tienen limitadas opciones terapéuticas”.

En estos resultados combinados, los acontecimientos adversos (AA) hematológicos observados con mayor frecuencia en el estudio CARTITUDE-1 fueron neutropenia (96%), anemia (81%), trombocitopenia (79%), leucopenia (62 %) y linfopenia (53%).¹ Se observó síndrome de liberación de citoquinas (SLC) de cualquier grado con una duración media de cuatro días (rango, 1-97) en el 95% de los pacientes, resolviéndose en el 99% de los casos en un plazo de 14 días desde su aparición. De los 92 pacientes con SLC, el 95% (n=87) era de grado 1/2, el 3% (n=3) de grado 3, el 1% (n=1) de grado 4 y el 1% restante (n=1) de grado 5.¹ La mediana de  tiempo hasta la aparición del SLC fue de siete días (rango, 1-12) tras la infusión, con un 89% (n=82) de los pacientes en los que el SLC apareció en el día cuatro o posteriormente.¹

Se observó neurotoxicidad de cualquier grado en el 21% (n=20) de los pacientes, observándose neurotoxicidad de grado 3 o superior en el 10% (n=10) de los pacientes.¹ De estos, se apreció síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) en 16 pacientes; se observaron otras neurotoxicidades en 12 pacientes y generalmente se dieron después de la resolución del SLC y/o del ICANS.¹ Los episodios de ICANS se resolvieron en todos los pacientes en una mediana de tiempo hasta la recuperación de cuatro días (rango, 1-12).¹ Otras neurotoxicidades se resolvieron en seis pacientes  en una mediana de 75 días (rango, 2-160) y no se resolvieron en seis pacientes (uno con toxicidad en curso, otro falleció por la neurotoxicidad y cuatro fallecieron por otras causas).¹ Se notificaron 14 fallecimientos durante el estudio: 5 debidos a progresión de la enfermedad, 3 por acontecimientos adversos no relacionados con el tratamiento (leucemia mieloide aguda (n=2), neumonía (n=1) y 6 por acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (sepsis y/o shock séptico (n=2), SLC/ linfohistiocitosis hemofagocítica (n=1), absceso pulmonar (n=1), fallo respiratorio (n=1) y neurotoxicidad (n=1)).¹

*Deepu Madduri es el investigador principal del estudio CARTITUDE-1. Fue compensada por su trabajo en los medios durante la Reunión Anual 2020 de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).

Acerca de CARTITUDE-1

CARTITUDE-1 (NCT03548207) es un estudio en curso  fase 1b/2, abierto, multicéntrico, que evalúa la seguridad y eficacia de cilta-cel en adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, el 99% de los cuales era refractario a la última línea de tratamiento; el 88% de ellos era triplemente  refractario, lo que significa que su cáncer no respondía o había dejado de hacerlo a un fármaco inmunomodulador (IMiD), un inhibidor del proteasoma (IP) y a un anticuerpo anti-CD38.^1,2

El objetivo principal de la porción fase 1b del estudio, que incluyó a 29 pacientes, fue caracterizar la seguridad y confirmar la dosis de cilta-cel, basándose en la información obtenida en el primer estudio en humanos con células T LCAR-B38M (LEGEND-2).² Se basó en el perfil de seguridad observado en esta porción del estudio.¹ La porción fase 2 del estudio está evaluando la eficacia de cilta-cel, con la tasa de respuesta global como criterio de valoración principal.¹

Acerca de Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel)

Cilta-cel es una terapia experimental de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM). El diseño consiste en un CAR-T estructuralmente diferenciado,  con dos anticuerpos de dominio único frente a BCMA.¹ Las células CAR-T son una estrategia innovadora para erradicar células cancerosas aprovechando el poder del propio sistema inmunológico del paciente.³ BCMA es una proteína con una alta expresión en las células de mieloma.⁴

En diciembre de 2017, Janssen alcanzó un acuerdo exclusivo de licencia mundial y colaboración con Legend Biotech para desarrollar y comercializar cilta-cel.⁵ En mayo de 2018, Janssen comenzó el ensayo fase 1b/2 CARTITUDE-1 (NCT03548207) para evaluar la eficacia y seguridad de cilta-cel en adultos con mieloma múltiple en recaída y/o refractario, basándose en los resultados del estudio LEGEND-2.²

En abril de 2019, se concedió a cilta-cel la designación PRIME (medicamento prioritario) por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA).⁶ La designación PRIME ofrece una interacción intensificada y diálogo temprano para optimizar los planes de desarrollo del medicamento y acelerar la evaluación de avances científicos vanguardistas/innovadores que abordan una importante necesidad médica no cubierta.⁷ En febrero de 2020, la Comisión Europea concedió la designación de medicamento huérfano a cilta-cel.⁸

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica incurable que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.⁹ En Europa, se diagnosticó de MM a más de 48.200 personas y más de 30.800 pacientes fallecieron.¹⁰ Alrededor del 50% de los pacientes de nuevo diagnóstico no sobreviven más de cinco años,^11,12 y casi el 29% de los pacientes con mieloma múltiple fallecerán durante el primer año desde el diagnóstico.¹³

Si bien el tratamiento puede inducir la remisión, desafortunadamente lo más probable es que los pacientes recaigan, ya que actualmente no tiene cura.¹⁴ El mieloma refractario se define como una enfermedad que progresa mientras está en tratamiento, o dentro de los 60 días siguientes al último tratamiento.¹⁵ Se considera que el Mieloma está en recaída  cuando la enfermedad ha reaparecido después de un período de remisión inicial, parcial o completa.¹⁵ Si bien algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, en otros la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como problemas óseos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas renales o infecciones.¹⁶ Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores del proteosoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico sombrío y precisan de nuevos tratamientos para mantener el control de su enfermedad.¹⁷

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Esta nota de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 en relación con el desarrollo de productos y los posibles beneficios y el impacto del tratamiento de Ciltacabtagene Autoleucel. Se advierte al lector de que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de las empresas que forman parte de Janssen Pharmaceutica NV o del grupo empresarial Janssen o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: incertidumbres sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; problemas en la obtención de patentes; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; dificultades y retrasos en la fabricación; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 29 de diciembre de 2019, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral de la empresa más reciente en el formulario 10-K y la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitarlas a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Madduri, D et al. Cartitude-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Oral Presentation. To be presented at 2020 American Society of Hematology Annual Meeting.

[2] ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207 Last accessed December 2020.

[3] Hay A, Cheung M. CAR T-cells: costs, comparisons, and commentary. J Med Econ. 2019: 22(7): 613-615, DOI: 10.1080/13696998.2019.1582059

[4] Cho SF, Anderson KC, Tai YT. Targeting B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: potential uses of BCMA-based immunotherapy. Front Immunol. 2018;9:18-21.

[5] JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement-with-chinese-company-legend-biotech-to-develop-investigational-car-t-anti-cancer-therapy Last accessed December 2020.

[6] JnJ.com. Janssen Announces Investigational CAR-T Therapy JNJ-68284528 Granted PRIME Designation by the European Medicines Agency. Available at: https://www.jnj.com/janssen-announces-investigational-car-t-therapy-jnj-68284528-granted-prime-designation-by-the-european-medicines-agency Last accessed December 2020.

[7] European Medicines Agency. PRIME Factsheet. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/prime-priority-medicines Last accessed December 2020.

[8] European Medicines Agency (EMA). Public summary of opinion on orphan designation Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-designation/eu/3/20/2252-public-summary-positive-opinion-orphan-designation-autologous-human-t-cells-genetically_en.pdf. Last accessed December 2020.

[9] American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed December 2020.

[10] GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Last accessed December 2020.

[11] American Society of Clinical Oncology. Multiple Myeloma: Statistics. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics. Last accessed December 2020.

[12] Cancer Research UK. Myeloma Statistics. Available at: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/myeloma#heading-Two Last accessed December 2020.

[13] Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:16168.

[14] Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–2207.

[15] Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

[16] American Cancer Society. Multiple Myeloma: Symptoms and Signs. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/symptoms-and-signs. Last accessed December 2020.

[17] Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al., Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Fuente: Cícero Comunicación