Novartis ha anunciado los análisis de dos ensayos independientes con Kymriah^® (tisagenlecleucel) en pacientes con ciertos linfomas avanzados. En el análisis intermedio del estudio en investigación ELARA de Fase II, Kymriah proporcionó una respuesta completa (RC) en el 65% de los pacientes con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario (r/r) y una tasa de respuesta global (TRG) del 83% después de como mínimo tres meses de seguimiento. Estos pacientes continuaron con recaídas o con enfermedad refractaria a pesar de haber recibido numerosas líneas de tratamiento (mediana de cuatro líneas de tratamiento previo [rango 2-13]) antes de la infusión de Kymriah¹. El segundo análisis, con una mediana de seguimiento de 40 meses del ensayo JULIET de Fase II, notificó que la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los dos años fue del 33% en pacientes con linfoma difuso de células B grande (LDCBG) r/r, un hecho importante dado que estos pacientes tienen opciones de tratamiento limitadas que proporcionen respuestas duraderas². El estudio JULIET continuó demostrando la eficacia y el perfil de seguridad bien caracterizado de Kymriah para estos pacientes. Estos resultados se han presentado durante la 62ª Reunión Anual de la Sociedad Americana de Hematología (ASH).

"Para las personas con linfoma folicular que siguen presentando recaídas o no responden después de la terapia tras muchas líneas de tratamiento, la respuesta a la terapia es menos probable con cada tratamiento adicional", comentó el Dr. Nathan H. Fowler del Departamento de Linfoma y Mieloma, de la división de medicina oncológica del MD Anderson Cancer Center. “Estos resultados provisionales del ensayo ELARA nos impulsan a seguir avanzando, ya que existe una gran necesidad de opciones potencialmente definitivas y una alternativa al trasplante de progenitores hematopoyéticos. Esperamos seguir ampliando el conocimiento sobre la forma en la que Kymriah puede proporcionar beneficios a estos pacientes".

En el análisis intermedio del ensayo clínico en investigación ELARA, en el que se evaluó la eficacia en 52 pacientes con una mediana de seguimiento de 9,9 meses, Kymriah proporcionó respuestas para la mayoría de los pacientes tratados. Concretamente, después de un mínimo de tres meses de seguimiento, el 65% (IC del 99,5%, 45,1-82,4) de los pacientes logró una respuesta completa, cumpliendo así el objetivo primario. La tasa de respuesta global fue del 83% (IC del 95%, 69,7-91,8). Para los pacientes que presentaron una respuesta completa, la gran mayoría (90%) mantuvo respuestas durante seis meses o más.

Los resultados de seguridad de este análisis del ensayo ELARA sugieren que no surgieron nuevos signos de seguridad para Kymriah en los 97 pacientes evaluables. Ningún paciente experimentó SLC de grado 3/4, según lo definido por la Escala de Lee, y se produjo SLC de cualquier grado en el 49% de los pacientes (29% de grado 1; 20% de grado 2). Para tratar el SLC, el 15% de los pacientes requirió tocilizumab y el 3% requirió esteroides. El uno por ciento de los pacientes experimentó eventos neurológicos de grado 3/4 y se produjo eventos neurológicos de cualquier grado en el 9% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición de SLC y eventos neurológicos graves fue de cuatro y 8,5 días, respectivamente, con una mediana de tiempo hasta su resolución de cuatro y dos días respectivamente. Todos los eventos neurológicos y el SLC se resolvieron con el manejo adecuado. Tres pacientes murieron por enfermedad progresiva y ninguna muerte estuvo relacionada con el tratamiento. Kymriah se administró de forma ambulatoria a un 18% de los pacientes del ensayo ELARA¹.

Los resultados del análisis primario del estudio ELARA, con datos de 90 pacientes a los que se realizó seguimiento durante al menos 6 meses, se presentarán en una próxima reunión médica.

"Novartis está comprometida en continuar explorando la seguridad y eficacia de Kymriah para pacientes con cánceres hematológicos avanzados que no logran remisiones a largo plazo a pesar de múltiples líneas de terapia previas", apuntó John Tsai, MD, director de Desarrollo Global de Medicamentos y director Médico de Novartis. “A medida que profundizamos en nuestra investigación sobre terapias con células T CAR, estos nuevos análisis muestran el potencial de redefinir la supervivencia al cáncer en pacientes con ciertos linfomas avanzados”.

Nuevos resultados de eficacia actualizados del ensayo clínico pivotal JULIET

Los nuevos resultados de eficacia actualizados de la mediana de seguimiento de un análisis de 40 meses demostraron respuestas duraderas sostenidas para los pacientes con LDCBG r/r tratados con Kymriah en el ensayo JULIET (n = 115). Entre los 61 pacientes que respondieron al tratamiento, la probabilidad de ausencia de recaída fue del 60% a los 24 y 36 meses; no se alcanzó la mediana de la duración de la respuesta (IC del 95%, 10-no estimada [NE])3. La tasa de supervivencia libre de progresión a los dos años fue del 33%2. La probabilidad de supervivencia a los 24 y 36 meses fue del 40% y 36%, respectivamente. Cabe destacar que no se observaron nuevos signos de seguridad después de más de tres años de observación de seguimiento a largo plazo³.

“Previo a la disponibilidad de Kymriah, las respuestas a largo plazo al tratamiento para las personas con LDCBG en recaída o refractaria eran poco frecuentes”, comentó Ulrich Jaeger, MD, de la Universidad Médica de Viena, Viena, Austria. “Con estos resultados del ensayo JULIET, incluyendo el análisis de biomarcadores para definir mejor los subgrupos de pacientes que más pueden beneficiarse de la terapia con células T CAR, estamos facilitando evidencias adicionales de que Kymriah puede ser una opción definitiva para algunos pacientes. Además, sin nuevos signos de seguridad observados, los médicos pueden seguir derivando con confianza a sus pacientes a centros certificados para que sean tratados con Kymriah".

En este análisis también se evaluó la relación entre los biomarcadores, como la sobreexpresión del gen Myc en el momento basal en tumores y las características del microambiente tumoral (TME, por sus siglas en inglés), así como la respuesta a Kymriah. Los resultados fueron mejores para los que presentaban expresión negativa de Myc, en comparación con los que presentaban sobreexpresión de Myc, lo que conduce a un TME inmunosupresor desfavorable con una respuesta restringida de células T. Estos resultados son consistentes con el histórico de resultados de los pacientes con expresión de Myc- y Myc+⁴. Se están realizando análisis para identificar más biomarcadores para la respuesta a la terapia con células T CAR.

Para más información sobre las actividades de Novartis en ASH, consulte el portal virtual de Novartis de la Reunión Anual 2020 ASH.

Acerca del Linfoma Folicular El linfoma folicular, la segunda forma más común de linfoma no Hodgkin (LNH), es un linfoma indolente y representa aproximadamente el 22% de los casos de LNH^5,6. A pesar de los nuevos tratamientos que mejoran la supervivencia global, el LF se considera una neoplasia maligna incurable con un patrón recurrente y remitente^7,8. Un paciente diagnosticado de LF recurrente, a lo largo de su vida puede recibir una mediana de cinco líneas de tratamiento previo, con un rango superior de hasta 12 líneas^9,10. Aunque los pacientes en tercera o posteriores líneas de tratamiento para el LF disponen de múltiples tratamientos sistémicos, la eficacia de estos regímenes disminuye rápidamente en líneas posteriores⁵. Además, debido a este patrón recurrente y remitente, los pacientes que son refractarios al tratamiento o que recaen rápidamente pueden agotar las opciones de tratamiento disponibles⁸.

Acerca del ensayo ELARA

ELARA es un ensayo de Fase II, abierto, de un único brazo de tratamiento, multicéntrico que investiga la eficacia y seguridad de Kymriah en pacientes adultos con LF r/r. Este ensayo internacional ha reclutado a pacientes de más de 30 centros en 12 países de todo el mundo. El objetivo primario es la TRC en base a la mejor respuesta de la revisión central (criterios de Lugano 2014). Los pacientes evaluables para la eficacia presentaban enfermedad medible en el momento de la infusión y más de seis meses de seguimiento desde la infusión o discontinuaron de forma temprana. Después de la infusión, se realizaron evaluaciones de la enfermedad cada tres meses. Los objetivos secundarios incluyen la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y la seguridad.

En el segundo trimestre de 2020, la FDA otorgó la designación de Terapia Avanzada de Medicina Regenerativa (RMAT) a Kymriah en LF r/r, en base a los resultados preliminares del ensayo ELARA. La designación de RMAT está destinada a acelerar el desarrollo y la revisión de Kymriah como terapia regenerativa para esta población de pacientes sin alternativas terapéuticas. Kymriah también tiene la designación de medicamento huérfano por la FDA para esta indicación.

Acerca del ensayo JULIET

JULIET fue el primer estudio de registro global multicéntrico para Kymriah en pacientes adultos con LDCBG r/r. JULIET, dirigido por investigadores de la Universidad de Pensilvania, reclutó a pacientes de 27 centros en 10 países de EE. UU., Canadá, Australia, Japón y Europa, incluyendo Austria, Francia, Alemania, Italia, Noruega y los Países Bajos.

Acerca de Kymriah

Kymriah es la primera terapia con células T CAR aprobada por la FDA, y la primera CAR-T aprobada en dos indicaciones distintas. Es un tratamiento de una única administración diseñado para potenciar el sistema inmunitario de los pacientes para combatir su cáncer. Kymriah está aprobado actualmente para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos y adultos jóvenes (de hasta 25 años de edad) y LDCBG r/r en pacientes adultos¹¹.

Acerca del compromiso de Novartis con la oncología celular y génica

Novartis tiene la misión de reimaginar la medicina llevando terapias celulares y génicas curativas a pacientes de todo el mundo. Novartis tiene una amplia cartera de CAR-T y una inversión continua en la mejora de los procesos de fabricación y de la cadena de suministro. Con una investigación activa en curso para ampliar el impacto de la terapia celular y génica en oncología, Novartis está profundizando en neoplasias hematológicas, llegando a pacientes con otros tipos de cáncer y evaluando las terapias de células T CAR de última generación que se centran en nuevos objetivos y utilizan nuevas tecnologías.

Novartis fue la primera compañía farmacéutica en invertir significativamente en la investigación pionera de CAR-T e iniciar ensayos globales con CAR-T. Kymriah, la primera terapia con células T CAR aprobada, desarrollada en colaboración con la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, es la base del compromiso de Novartis con la terapia con células T CAR. Actualmente, Kymriah está aprobado para su uso en al menos una indicación en 27 países y en más de 270 centros de tratamiento certificados, con la ambición de una mayor expansión para ayudar a cumplir el objetivo final de llevar la terapia con células T CAR a cada paciente que lo necesite.

La estructura global de fabricación de los CAR-T de Novartis abarca siete instalaciones, en cuatro continentes. Esta infraestructura exhaustiva e integrada fortalece la flexibilidad, la resistencia y la sostenibilidad de la cadena de fabricación y suministro de Novartis. Actualmente, está en curso la fabricación para los ensayos clínicos y la comercialización en las instalaciones propiedad de Novartis en Stein (Suiza), Les Ulis (Francia) y Morris Plains, Nueva Jersey (Estados Unidos), así como en los centros de fabricación por contrato en Fraunhofer-Institut para terapia celular e inmunología (Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie) en Leipzig, Alemania y ahora en FBRI en Kobe, Japón. Se espera próximamente la producción de fabricación en Cell Therapies en Australia y en Cellular Biomedicine Group en China.

Información de seguridad importante de Kymriah® (tisagenlecleucel) de EE. UU.

Kymriah puede provocar efectos secundarios graves o potencialmente mortales, como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) o toxicidades neurológicas. Los pacientes con SLC pueden experimentar síntomas como problemas respiratorios, fiebre (a partir de 100,4ºF/38ºC), temblores y escalofríos, náuseas graves, vómitos y diarreas, dolor muscular o articular grave, tensión arterial muy baja o vértigos y mareos. Los pacientes pueden ser hospitalizados por SLC y tratados con otros medicamentos.

Los pacientes con toxicidades neurológicas pueden experimentar síntomas como conciencia alterada o reducida, dolor de cabeza, delirios, confusión, agitación, ansiedad, convulsiones, problemas de habla y comprensión o pérdida de equilibrio. Se recomienda a los pacientes que contacten con su médico o a emergencias de inmediato si experimentan alguno de estos signos y síntomas de SLC o toxicidades neurológicas.

Dado el riesgo de SLC o toxicidades neurológicas, Kymriah sólo está disponible a través de un programa restringido bajo una Estrategia de Evaluación y Mitigación de Riesgos (REMS), en EE.UU.

Tras la infusión de Kymriah, pueden producirse reacciones alérgicas graves, como anafilaxis. Kymriah puede aumentar el riesgo de infecciones potencialmente mortales. Se debe indicar a los pacientes que contacten con su médico de inmediato si notan fiebre, escalofríos o algún signo o síntoma de infección.

Los pacientes pueden experimentar recuentos de células sanguíneas bajos (citopenias) prolongados, con descenso del número de uno o más tipos de células (glóbulos rojos, blancos o plaquetas). El médico del paciente realizará análisis de sangre para comprobar su hemograma tras el tratamiento con Kymriah. Se debe indicar a los pacientes que contacten  con su médico de inmediato si notan fiebre, se sienten cansados o sufren hematomas o hemorragias.

Los pacientes pueden experimentar hipogammaglobulinemia, una enfermedad en la que el nivel de inmunoglobulinas (anticuerpos) en sangre es bajo y el riesgo de infección aumenta. Se anticipa que los pacientes puedan desarrollar hipogammaglobulinemia con Kymriah y tengan que recibir inmunoglobulinas de sustitución durante un período de tiempo indefinido tras el tratamiento. Los pacientes deben informar a su médico del tratamiento con Kymriah antes de recibir vacunas con virus vivos.

Tras el tratamiento con Kymriah, los pacientes estarán monitorizados por su médico de por vida, ya que podrían desarrollar cánceres secundarios o recaer de su cáncer.

Los pacientes no deben conducir, operar maquinaria pesada ni realizar actividades peligrosas durante las ocho semanas posteriores al tratamiento con Kymriah, ya que el tratamiento puede causar problemas temporales de memoria y coordinación, como somnolencia, confusión, debilidad, mareos y convulsiones.

Algunos de los efectos secundarios más comunes de Kymriah son: problemas respiratorios, fiebre (100,4°F/38°C o más), temblores o escalofríos, confusión, náuseas graves, vómitos y diarrea, dolor muscular o articular grave, tensión arterial muy baja, mareos o vértigos y dolor de cabeza. Sin embargo, éstos no incluyen todos los posibles efectos secundarios de Kymriah. Los pacientes deben consultar con su médico acerca de los efectos secundarios.

Antes de que una paciente mujer empiece el tratamiento con Kymriah, es posible que su médico le realice una prueba de embarazo. No hay información disponible sobre el uso de Kymriah en mujeres durante el embarazo o la lactancia. Por tanto, Kymriah no está recomendado en mujeres embarazadas o en período de lactancia. Los pacientes deben consultar a su médico sobre métodos anticonceptivos y embarazo.

Los pacientes deben informar a su médico de todos los medicamentos que estén tomando, incluyendo medicamentos con o sin receta, vitaminas y suplementos naturales.

Tras recibir Kymriah, hay que avisar a los pacientes de que algunas pruebas comercializadas del VIH pueden dar falsos positivos. También se deberá informar a los pacientes de que no donen sangre, órganos ni tejidos o células para trasplantes tras recibir Kymriah.

Consulte la información de prescripción de Kymriah, incluyendo los recuadros de ADVERTENCIA y la guía del medicamento en www.Kymriah.com

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Fowler, N., et al. Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Adult Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma: Interim Analysis of the Phase 2 ELARA Trial. 62nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Abstract #1149.

2. Jaeger U., et al. Myc Expression and Tumor-Infiltrating T Cells Are Associated With Response in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (r/r DLBCL) Treated With Tisagenlecleucel in the JULIET Trial. 62nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Poster #1194.

3. Jaeger, U., et al. Myc Expression and Tumor-Infiltrating T Cells Are Associated with Response in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma (r/r DLBCL) Treated with Tisagenlecleucel in the JULIET Trial. 62nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition. Abstract #1194.

4. Li, L., Li, Y., Que, X. et al. Prognostic significances of overexpression MYC and/or BCL2 in R-CHOP-treated diffuse large B-cell lymphoma: A Systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2018;8(1):6267.

5. The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Blood. 1997;89:3909–3918.

6. Anderson J., et al. Epidemiology of the non-Hodgkin’s lymphomas: distributions of the major subtypes differ by geographic locations. Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project. Ann Oncol. 1998;9(7):7;17–720.

7. Wudhikarn, K., et al. Comparative effectiveness research in follicular lymphoma: current and future perspectives and challenges. J Comp Eff Res. 2014.

8. Sutamtewagul, G. & Link, B.K. Novel treatment approaches and future perspectives in follicular lymphoma. Ther Adv Hematol. 2019;10:1–20.

9. Data on File, Novartis, 2020.

10. Schuster, S., et al. Chimeric antigen receptor T cells in refractory B-cell lymphomas. NEJM. 2017;377(26):2545–2554.

11. Kymriah Prescribing Information.

Fuente: Tinkle