A partir de este mes de noviembre, los pacientes con mieloma múltiple en España podrán acceder a la formulación subcutánea de Darzalex (daratumumab), tratamiento de Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, que reduce significativamente la duración de la administración del tratamiento, pasando de la formulación intravenosa actual que requiere horas  a una administración subcutánea en tres - cinco minutos y manteniendo el mismo perfil de seguridad y eficacia. Daratumumab es el único anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína CD38 en formulación SC autorizado para el tratamiento de este cáncer de la sangre en Europa.

Su aprobación, basada en datos de los estudios de fase 3 COLUMBA (MMY3012) y fase 2 PLEIADES (MMY2040), puede beneficiar a cualquier paciente con mieloma múltiple en el que se considere la opción de daratumumab en monoterapia o en combinación con otros fármacos como inhibidores del proteosoma o inmunomoduladores en las combinaciones actualmente disponibles con daratumumab, pudiendo administrarse desde la primera dosis, la primera línea de tratamiento e incluyendo a los pacientes que actualmente reciben daratumumab IV.

Los datos de estos estudios demuestran la eficacia de esta nueva formulación con una tasa de respuesta global (TRG) uniforme y un perfil de seguridad que son equivalentes a los de daratumumab IV en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario,¹ con la ventaja de que las reacciones relacionadas con la infusión (RRI) fueron casi dos tercios menores con daratumumab SC que con daratumumab IV (13% frente al 35%, respectivamente),¹ debido a una absorción sistémica más gradual.  

“El único aspecto a mejorar que presentaba daratumumab era la duración de la infusión y quizás la vía de administración. Ese es el motivo por el que se investigaba en la generación de una formulación que permitiera una reducción del volumen a administrar, mejorar su vía de administración y reducir finalmente la duración de la infusión pero manteniendo la eficacia y el perfil de seguridad”, explica la Dra. María Victoria Mateos, investigadora principal del estudio COLUMBA y directora de la Unidad de Mieloma del Hospital Universitario de Salamanca-IBSAL. “De esta forma surge la co-administración de daratumumab e hialuronidasa recombinante que permite exactamente la administración de un volumen reducido, 15 ml, por vía subcutánea y entre 3 y 5 minutos”.

Hasta ahora, daratumumab se ha administrado por vía intravenosa, lo que supone una mediana de duración superior a siete horas durante la primera infusión y no inferior a tres horas a partir de la tercera infusión, a lo que hay que añadir el tiempo que transcurre desde que el paciente llega al hospital, se le realiza la extracción sanguínea, le evalúa el hematólogo y se prepara el tratamiento en farmacia.

“El poder disponer de daratumumab SC para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple puede ser muy beneficioso para los servicios de hematología, las salas de dispensación de tratamiento ambulatorio; pero fundamentalmente, para los pacientes, y más aún en la situación actual que vivimos debido a la pandemia por SARS-Cov-2”, expresa la Dra. Mateos. ”Tener disponible daratumumab SC desde el 1 de noviembre en todos los hospitales supone optimizar el tiempo de estancia de los pacientes con mieloma múltiple y reducir, por tanto, el riesgo de exposición al virus”.

Los beneficios de la administración SC

Entre las ventajas de esta nueva formulación destaca una dosis fija del fármaco de 1800 mg, independientemente del peso del paciente, lo que favorece el manejo y preparación, según indica Patricia Blázquez Benito, enfermera de Ensayos Clínicos de Hematología en el Hospital Universitario de Salamanca - IBSAL. Además, “el volumen total de líquidos que administramos al paciente es mucho menor (15 ml, en vez de 500 ml-1000 ml en el caso de daratumumab IV).

El Dr. Vicente Escudero Vilaplana, farmacéutico especialista en Farmacia Hospitalaria en el Hospital General Universitario Gregorio Marañón también destaca que “daratumumab se está convirtiendo en uno de los fármacos más utilizados en las distintas líneas del tratamiento de pacientes con mieloma múltiple, por lo que la posibilidad de la administración subcutánea puede tener un impacto muy positivo en su manejo. Con esta nueva formulación se esperan ventajas tanto para los pacientes como para el sistema, en términos de satisfacción, conveniencia, liberación de recursos en los hospitales de día, e incluso abriendo las puertas a programas de administración domiciliaria en ciertas circunstancias”.

Foco en el paciente con mieloma múltiple

El mieloma múltiple es una enfermedad incurable, que además de ser el segundo cáncer hematológico más común³, es responsable del 2% de la mortalidad asociada al cáncer. ^4,5,6 Actualmente, se diagnostican cada año en España 3.260 nuevos casos⁷ en personas con una edad media de 66-70 años.⁸

Aún así, Blázquez Benito considera que el mieloma múltiple todavía sigue siendo desconocido para gran parte de la población. “Por eso, es muy importante que la enfermera, junto con el resto del equipo multidisciplinar que atiende al paciente se encargue de impartir educación sanitaria de calidad, ya que si los pacientes conocen su enfermedad, su abordaje, las reacciones relacionadas con la infusión y los efectos adversos del mismo, ayudará a mejorar la adherencia al tratamiento, y estaremos contribuyendo a humanizar los cuidados y la atención sanitaria que prestamos”.

El mieloma múltiple es una patología que suele abordarse con pautas de tratamiento de larga duración, lo que puede resultar molesto para pacientes y médicos. Por eso, la nueva formulación de daratumumab ha sido diseñada para intentar ayudar a mejorar la experiencia del tratamiento en los pacientes con mieloma múltiple y ayudar a contribuir a la mejora de su calidad de vida en el curso de su enfermedad.

Resultados de los estudios COLUMBA y PLEIADES

Tras una mediana de seguimiento de 7,5 meses, el estudio COLUMBA demostró que la formulación SC de daratumumab no era inferior a la IV en términos de TRG (41% versus 37%)¹, así como en concentración en suero tras las ocho primeras dosis semanales. La Dra. Mateos apunta, además, que “la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron comparables en las dos ramas de pacientes”.

La investigadora principal de este estudio también destaca que “un aspecto muy positivo del estudio Columba fue el cuestionario que evaluó la satisfacción de los pacientes con respecto al tratamiento del cáncer que estaban recibiendo. Hubo una diferencia muy significativa en favor del grupo que recibió daratumumab SC y que además fue mantenido a lo largo del tratamiento”.  En dicho estudio queda reflejado que entre un 55,7-81,3% de los pacientes que recibieron daratumumab subcutáneo ‘definitivamente’ repetirían el mismo tratamiento, frente a un 49,8-65,1% en el grupo de daratumumab intravenoso.⁹

En cuanto al estudio PLEIADES, en el que se evaluaron la eficacia y seguridad de daratumumab SC en tratamientos en combinación, mostró que la nueva formulación a dosis fija puede combinarse con cualquiera de los regímenes utilizados actualmente con daratumumab IV en el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes recientemente diagnosticados o en recaída.²

Los acontecimientos adversos aparecidos en ambos estudios durante el tratamiento de grado 3 o 4 más frecuentes (>5%) fueron trombocitopenia (14% frente al 14%), anemia (13% frente al 14%) y neutropenia (13% frente al 8%).¹ La tasa de RRI fue menor en el grupo de daratumumab SC que en el grupo de daratumumab IV (13% frente al 35%, respectivamente) y los principales motivos por los que se suspendió el tratamiento fueron progresión de la enfermedad (43% en el grupo SC frente al 44% en el grupo IV) y acontecimientos adversos (7% en el grupo SC frente al 8% en el grupo IV).¹

Desde la perspectiva de la enfermería, Blázquez Benito añade que “la administración de daratumumab mediante una inyección subcutánea es fácil de llevar a cabo, similar a la administración de otras formulaciones subcutáneas y además, el empleo de esta vía de administración es de utilidad en pacientes con mal acceso venoso”.

Por su parte, el Dr. Escudero Vilaplana insiste en la importancia que tiene “la reducción significativa en el tiempo de administración de daratmumab SC, lo que puede mejorar la satisfacción de los pacientes y reducir su tiempo de estancia en el centro hospitalario, con un especial valor en la situación de pandemia actual”.

Acerca de daratumumab

Daratumumab es un fármaco biológico, el primero de su clase¹⁰ que actúa contra CD38, una proteína de superficie muy expresada en las células del mieloma múltiple (MM), con independencia del estadio de la enfermedad.¹¹  Se cree que daratumumab induce la muerte de las células tumorales mediante múltiples mecanismos de acción de mediación inmunitaria, como citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA), así como mediante apoptosis, en la que una serie de pasos moleculares en una célula provocan su muerte.¹² Un subgrupo de células supresoras derivadas de estirpe mieloide (MDSC CD38+), linfocitos T reguladores CD38+ (Treg) y linfocitos B CD38+ (Breg) disminuyó por lisis celular mediada por daratumumab.¹² Desde su lanzamiento, daratumumab se ha utilizado para tratar a 130.000 pacientes en todo el mundo.¹³ Daratumumab se está evaluando en un exhaustivo programa de desarrollo clínico en diversos contextos de tratamiento en el MM, por ejemplo, en primera línea y en recaída.^{14,15,16,17,18,19,20,21} Hay otros estudios en curso o previstos para evaluar su potencial en otras enfermedades hematológicas malignas y premalignas en las que se expresa CD38, como el mieloma quiescente.^22,23 Para más información, véase https://www.clinicaltrials.gov/.

Para obtener más información sobre daratumumab, consulte la ficha técnica en https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/darzalex-epar-product-information_es.pdf

En agosto 2012, Janssen Biotech, Inc. y Genmab A/S firmaron un contrato que otorgaba a Janssen la licencia en exclusiva para desarrollar, fabricar y comercializar daratumumab en todo el mundo.²⁴

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica incurable que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.²⁵ En Europa, se diagnosticó MM a más de 48.200 personas y más de 30.800 pacientes fallecieron.²⁶ Alrededor del 50% de los pacientes de nuevo diagnóstico no sobreviven más de cinco años,^27,28 y casi el 29% de los pacientes con mieloma múltiple fallecerán durante el primer año desde el diagnóstico²⁹.

Si bien el tratamiento puede inducir la remisión, desafortunadamente lo más probable es que los pacientes recaigan, ya que actualmente no tiene cura³⁰. El mieloma en recaída y refractario se define como una enfermedad que no responde mientras está en tratamiento de rescate, o que progresa dentro de los 60 días siguientes al último tratamiento en pacientes que alcanzaron una respuesta mínima (RM) o mejor en algún momento anterior a la progresión de su enfermedad.³¹ Si bien algunos pacientes con MM no tienen ningún síntoma, en otros la enfermedad se diagnostica por la presencia de síntomas como problemas óseos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas renales o infecciones, entre otros.³² Los pacientes que recaen después de recibir los tratamientos habituales, como inhibidores del proteosoma e inmunomoduladores, tienen un pronóstico adverso y precisan de nuevos tratamientos para mantener el control de su enfermedad.³³

Bibliografía

¹ Mateos MV, Nahi H, Legiec W, et al. Subcutaneous versus intravenous daratumumab in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (COLUMBA): a multicentre, open-label, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. The Lancet Haematology. 2020;7(5):E370-E380.

² Chari A, Paula Rodriguez‐Otero, Helen McCarthy, et al. Subcutaneous daratumumab plus standard treatment regimens in patients with multiple myeloma across lines of therapy (PLEIADES): an open‐label Phase II study. British Journal of Haematology. 2020. https://doi.org/10.1111/bjh.16980

³ Pallister CJ et al. (2011). In: Haematology. Banbury: Scion Publishing; p296^- 314. 2. Spicka I. (2014). Comput Struct Biotechnol J. 10(16): 38-40.]

⁴ Spicka I. (2014). Comput Struct Biotechnol J. 10(16): 38-40.

⁵ Zweegman S, Palumbo A, Bringhen S, Sonneveld P. Age and aging in blood disorders: multiple myeloma. Haematologica. 2014;99:1133.

⁶ Moreau P, San Miguel J, Ludwig H, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Onc. 2013;24 (Supplement 6):vi133–vi137.

⁷ Bianchi, G., & Ghobrial, I. M. (2012). Does my patient with a serum monoclonal spike have

multiple myeloma?. Hematology/oncology clinics of North America, 26(2), 383–ix.

⁸. American Cancer Society. Multiple myeloma detailed guide. Disponible

en: https://www.cancer.org/cancer/multiple-myeloma/about/what-is-multiple-myeloma.html.

⁹ Usmani S, Mateos MV, Hungria V et al. Greater treatment satisfaction in patients receiving daratumumab subcutaneous vs. intravenous for relapsed or refractory multiple

myeloma: COLUMBA clinical trial results. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology. https://doi.org/10.1007/s00432-020-03365-w

¹⁰ Sanchez L, Wang Y, Siegel DS, Wang ML. Daratumumab: a first-in-class CD38 monoclonal antibody for the treatment of multiple myeloma. J Hematol Oncol. 2016;9:51.

¹¹ Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

¹² European Medicines Agency. DARZALEX summary of product characteristics. Available at:

https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/darzalex-epar-productinformation_en.pdf Last accessed May 2020.

¹³ [Data on file]. DARZALEX: New Patient Starts Launch to Date. RF-124148

¹⁴ ClinicalTrials.gov. A study to evaluate daratumumab in transplant eligible participants with previously untreated multiple myeloma (Cassiopeia). NCT02541383. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02541383 Last accessed May 2020

¹⁵ ClinicalTrials.gov. A study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02076009. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02076009 Last accessed May 2020.

¹⁶ ClinicalTrials.gov. Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma. NCT02136134. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134 Last accessed May 2020.

¹⁷ ClinicalTrials.gov. A study of combination of daratumumab and Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (DVMP) compared to Velcade melphalan-prednisone (VMP) in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02195479. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02195479 Last accessed May 2020.

¹⁸ ClinicalTrials.gov. Study comparing daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone with lenalidomide and dexamethasone in participants with previously untreated multiple myeloma. NCT02252172. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252172 Last accessed May 2020.

¹⁹ ClinicalTrials.gov. A study of Velcade (bortezomib) melphalan-prednisone (VMP) compared to daratumumab in combination with VMP (D-VMP), in participants with previously untreated multiple myeloma who are ineligible for high-dose therapy (Asia Pacific region). NCT03217812. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03217812 Last accessed May 2020.

²⁰ ClinicalTrials.gov. Comparison of pomalidomide and dexamethasone with or without daratumumab in subjects with relapsed or refractory multiple myeloma previously treated with lenalidomide and a proteasome inhibitor daratumumab/pomalidomide/dexamethasone vs pomalidomide/dexamethasone (EMN14). NCT03180736. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03180736 Last accessed May 2020.

²¹ ClinicalTrials.gov. Study of carfilzomib, daratumumab and dexamethasone for patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (CANDOR). NCT03158688. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03158688 Last accessed May 2020.

²² ClinicalTrials.gov. A study to evaluate 3 dose schedules of daratumumab in participants with smoldering multiple myeloma. NCT02316106. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02316106 Last accessed May 2020.

²³ ClinicalTrials.gov. An efficacy and safety proof of concept study of daratumumab in relapsed/refractory mantle cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, and follicular lymphoma. NCT02413489. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02413489 Last accessed May 2020.

²⁴ Johnson & Johnson. Janssen Biotech announces global license and development agreement for investigational anti-cancer agent daratumumab. Press release August 30, 2012. Available at: https://www.jnj.com/media-center/press-releases/janssen-biotech-announces-global-license-and-development-agreement-for-investigational-anti-cancer-agent-daratumumab Last accessed May 2020.

²⁵ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed May 2020.

²⁶ GLOBOCAN 2018. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: htps://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf Last accessed May 2020.

²⁷ American Society of Clinical Oncology. Multiple Myeloma: Statistics. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics Last accessed May 2020.

²⁸ Cancer Research UK. Myeloma statistics. Available at: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/myeloma Last accessed May 2020.

²⁹ Costa LJ, Gonsalves WI, Kumar SK. Early mortality in multiple myeloma. Leukemia. 2015;29:16168.

³⁰ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–207.

³¹ Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, Anderson KC, Dimopoulos M, Kyle R, Blade J, Richardson P, Orlowski R, Siegel D, Jagannath S. Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood, The Journal of the American Society of Hematology. 2011 May 5;117(18):4691-5

³² 3 American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Last accessed: May 2020.

³³ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Fuente: Cícero Comunicación