Novartis ha anunciado los resultados detallados del ensayo COMBI-i de fase III que evalúa la inmunoterapia en investigación spartalizumab (PDR001) en combinación con las terapias dirigidas Tafinlar^® (dabrafenib) y Mekinist^® (trametinib) en comparación con la combinación de Tafinlar + Mekinist solo¹. Los datos de eficacia obtenidos en el grupo de control del ensayo entre los pacientes tratados con Tafinlar + Mekinist representan los resultados de supervivencia libre de progresión más prolongados observados en varios estudios de fase III. El ensayo no alcanzó su objetivo primario de supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador para los pacientes tratados con la triple terapia en investigación^1-4.  

El estudio COMBI-i se realizó en pacientes sin tratamiento previo con melanoma cutáneo avanzado con mutación en BRAF V600 positiva. Los resultados se han comunicado hoy en una presentación oral de última hora durante el Congreso Virtual 20201 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). 

“Tanto para los médicos como para los pacientes, la durabilidad y la supervivencia libre de progresión observada con dabrafenib + trametinib en el estudio COMBI-i confirma que esta combinación de terapia dirigida sigue siendo un estándar de tratamiento de gran aceptación para las personas con melanoma avanzado con mutación en BRAF”, comentó el Dr. Paul Nathan, especialista en oncología médica en Mount Vernon Cancer Center en el Reino Unido e investigador principal del estudio COMBI-i. “La buena noticia es que el grupo de control del estudio evolucionó mejor de lo que esperábamos inicialmente, y la eficacia de dabrafenib + trametinib mejoró de manera consistente con el tiempo. Aunque el estudio no alcanzó su objetivo primario, se observó una tendencia importante a favor del grupo de la triple terapia. Es evidente que nos quedan cosas por aprender sobre los pacientes que podrían beneficiarse de la posible adición de una inmunoterapia”.

Los resultados de este estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo mostraron una mediana de la SLP de 16,2 meses para los pacientes tratados con la triple terapia (n=267) en comparación con 12,0 meses para los pacientes que recibieron la combinación Tafinlar + Mekinist solo (n=265; hazard ratio [HR] 0,82; IC del 95% 0,655-1,027; p=0,042)¹. La tasa de respuesta global fue del 68,5% para el grupo spartalizumab en combinación con Tafinlar + Mekinist (IC del 95%, 62,6-74,1%) en comparación con el 64,2% para la combinación de Tafinlar + Mekinist solo (IC del 95%, 58,1-69,9%)¹. En el estudio se observó una duración de la respuesta (DOR) significativa, ya que la mediana de la DOR para la triple terapia no se alcanzó en el punto de corte de los datos a dos años, en comparación con 20,7 meses con Tafinlar + Mekinist¹. 

“Trabajando con nuestros socios investigadores clínicos y pacientes con melanoma en todo el mundo, llevamos a cabo el estudio COMBI-i para conocer más acerca de cómo podemos continuar mejorando los resultados de los pacientes, y estamos orgullosos de que haya impulsado el conocimiento científico de la comunidad sobre posibles triples terapias”, anunció Jeff Legos, Ph.D., MBA, vicepresidente senior y director de Desarrollo de Fármacos Oncológicos. “Los resultados del estudio refuerzan que los pacientes tratados con Tafinlar + Mekinist siguen obteniendo respuestas duraderas y un beneficio significativo en la supervivencia libre de progresión, de acuerdo con los datos reportados en estudios previos de fase III”.

“Al mismo tiempo que continuamos proporcionando Tafinlar + Mekinist a pacientes de todo el mundo, Novartis seguirá avanzando en la ciencia con investigaciones audaces sobre los usos de la inmunoterapia en el cáncer, incluyendo el desarrollo de spartalizumab en curso, en una variedad de agentes anticancerígenos”, agregó Legos.

Acerca del estudio COMBI-i¹

COMBI-i es un estudio de Fase III global y doble ciego (NCT02967692) que evalúa la terapia en investigación anti-PD1 spartalizumab en combinación con Tafinlar + Mekinist, comparado con Tafinlar + Mekinist y placebo como terapia de primera línea en pacientes con melanoma cutáneo con mutación en BRAF V600E/K no resecable (estadio IIIC) o metastásico (estadio IV).  El estudio se está realizando en tres partes. En el período de pre-inclusión de seguridad (parte 1), el objetivo primario era la incidencia de toxicidades con limitación de dosis, y en la cohorte de biomarcadores (parte 2), el objetivo primario era la modulación del microentorno inmune y biomarcadores. En la parte aleatorizada del estudio (parte 3), el objetivo primario es la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador.  

Los participantes del estudio COMBI-i se clasificaron en estadio IIIC (no resecable) o estadio IV (metastásico) y recibieron los tratamientos del estudio como terapia de primera línea. No se observaron efectos secundarios nuevos y el perfil de seguridad en el grupo de control fue consistente con lo observado en estudios previos. COMBI-i también evaluó un nuevo protocolo de manejo de los efectos secundarios para abordar la pirexia, o fiebre, un efecto secundario común que se observa en las terapias dirigidas. 

Se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento de grado ≥3 en el 23,2% de los pacientes del grupo de triple terapia en comparación con el 11% en el grupo de Tafinlar + Mekinist. Los acontecimientos adversos de grado ≥3 más frecuentes, independientemente de la relación del tratamiento, observados en los grupos de triple terapia y Tafinlar + Mekinist fueron aumento de creatinfosfoquinasa en sangre (7,9% vs 7,2%), pirexia (5,2% vs 3,0%), aumento de la aspartato aminotransferasa (3,7% vs 1,1%), fatiga (3,4% vs 1,9%), erupción cutánea (3,4% vs 0,4%), astenia (2,2% vs 1,1%), dolor de cabeza (1,1% vs 1,5%), diarrea (0,7% vs 1,9 %), náuseas (0,7% vs 0,4), artralgia (0,7% vs 1,5%) y escalofríos (cero vs 0,8%). Los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento que provocaron la interrupción de los 3 fármacos del estudio se produjeron en el 12% en comparación con el 8% de los pacientes, respectivamente. 

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Acerca de Spartalizumab (PDR001)

Spartalizumab es un anticuerpo monoclonal en investigación dirigido al receptor de muerte programada 1 (PD-1) humano. Su programa de desarrollo sigue en curso, investigando la inmunoterapia en otros tipos de tumor. 

Acerca de Tafinlar + Mekinist^2-4

La combinación de las terapias dirigidas Tafinlar + Mekinist, líder mundial en inhibición de BRAF/MEK, está aprobada para el tratamiento de pacientes con melanoma con mutación en BRAF no resecable o metastásico por la Food and Drug Administration (FDA) de EE. UU. y la Comisión Europea en base a datos de los ensayos pivotales COMBI-d y COMBI-v de fase III.

En el estudio COMBI-d, Tafinlar + Mekinist logró un beneficio de supervivencia global (SG) estadísticamente significativo en comparación con Tafinlar en monoterapia (mediana de 25,1 meses vs 18,7 meses; hazard ratio [HR] 0,71 [intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,55-0,92], p=0,01). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 9,3 meses en los 211 pacientes tratados con terapia de combinación en comparación con 8,8 meses en los 212 pacientes tratados con monoterapia (HR 0,75 [IC del 95%, 0,57-0,99], p=0,035). 

En COMBI-v, Tafinlar + Mekinist demostró un beneficio de SG estadísticamente significativo en comparación con vemurafenib en monoterapia (mediana no alcanzada vs 17,2 meses; HR 0,69 [IC del 95%, 0,53-0,89], p=0,005). La mediana de la SLP fue de 11,4 meses en los 352 pacientes tratados con la combinación Tafinlar + Mekinist en comparación con 7,3 meses en los 352 pacientes tratados con vemurafenib en monoterapia (HR 0,56 [IC 95%, 0,46-0,69], p<0,001). 

Acerca de la combinación Tafinlar + Mekinist

TAFINLAR y MEKINIST son medicamentos de prescripción que se pueden utilizar en combinación para tratar a las personas con un tipo de cáncer de piel denominado melanoma: 

· que se ha diseminado a otras partes del organismo (metastásico) o que no se puede extirpar mediante cirugía (no resecable), y

· que presenta un cierto tipo de gen anómalo "BRAF" (con mutación V600E o V600K positiva)

TAFINLAR y MEKINIST son medicamentos de prescripción que pueden usarse en combinación para ayudar a prevenir que el melanoma que presenta un cierto tipo de gen anómalo "BRAF" reaparezca después de que el cáncer se haya eliminado mediante cirugía. 

TAFINLAR y MEKINIST son medicamentos de prescripción que se pueden usar en combinación para tratar un tipo de cáncer de pulmón denominado cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) que se ha diseminado a otras partes del organismo (CPNM metastásico) y que presenta un cierto tipo de gen anómalo "BRAF V600E". 

TAFINLAR y MEKINIST son medicamentos de prescripción que se pueden usar en combinación para tratar un tipo de cáncer de tiroides denominado cáncer de tiroides anaplásico (CTA): 

- que se ha diseminado a otras partes del organismo y no tiene opciones de tratamiento satisfactorias y

- que presenta un cierto tipo de gen anómalo "BRAF"

TAFINLAR, en combinación con MEKINIST, no debe usarse para tratar a personas con melanoma BRAF de tipo salvaje (wild type). MEKINIST no debe usarse para tratar a personas que ya han recibido un inhibidor BRAF para el tratamiento de su melanoma y que no funcionó o que ha dejado de funcionar. 

Su médico realizará una prueba para verificar que TAFINLAR y MEKINIST, en combinación, sean adecuados para usted. 

No se conoce la seguridad y eficacia de TAFINLAR y MEKINIST en niños. 

La combinación de TAFINLAR y MEKINIST puede provocar efectos secundarios graves como el riesgo de nuevos cánceres, tanto de piel como de otro tipo. Es preciso avisar a los pacientes que deben informar a su médico de inmediato si detectan cambios en la piel, incluyendo una nueva verruga, llagas o un bulto que sangre o no cicatrice, o un cambio en el tamaño o el color de un lunar. 

TAFINLAR combinado con MEKINIST puede provocar graves problemas de sangrado, especialmente en el cerebro o el estómago, que pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico para obtener atención médica inmediata si detectan síntomas de sangrado, incluyendo dolor de cabeza, mareo o debilidad, si tosen sangre o coágulos, si vomitan sangre o si su vómito tiene apariencia de “grano de café” o hacen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán. 

MEKINIST por separado o en combinación con TAFINLAR, puede provocar inflamación de los intestinos o desgarros en el estómago o los intestinos que pueden provocar la muerte. Los pacientes deben informar a su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: sangrado, diarrea (heces blandas) o más movimientos intestinales de lo habitual, dolor o sensibilidad en la zona estomacal (abdomen), fiebre o náuseas. 

TAFINLAR, en combinación con MEKINIST, puede provocar la formación de coágulos en brazos o piernas, que pueden desplazarse hasta los pulmones y pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben solicitar atención médica de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento de forma súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos. 

La combinación de TAFINLAR y MEKINIST puede provocar problemas cardíacos, incluyendo la insuficiencia cardíaca. Se debería revisar la función cardíaca del paciente antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes signos o síntomas de problemas cardíacos: sentir un martilleo o aceleración en el corazón, dificultad para respirar, tobillos y pies hinchados, o sensación de mareo. 

TAFINLAR, en combinación con MEKINIST, puede provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de estos síntomas: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores o halos (bordes borrosos alrededor de los objetos) y dolor ocular, inflamación o enrojecimiento ocular.

TAFINLAR, en combinación con MEKINIST, puede provocar problemas pulmonares o respiratorios. Los pacientes deben comunicar a su médico si experimentan nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pulmonares o problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos. 

La fiebre es común durante el tratamiento con TAFINLAR en combinación con MEKINIST, aunque podría también ser grave. En algunos casos, pueden aparecer con la fiebre, escalofríos o temblores, pérdida elevada de líquidos (deshidratación), tensión arterial baja, mareo o problemas renales. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre. 

Las erupciones, así como otras reacciones cutáneas, son efectos secundarios frecuentes de la combinación de TAFINLAR y MEKINIST. En algunos casos, dichas erupciones y otras reacciones cutáneas pueden ser graves y requerir tratamiento hospitalario o provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico si advierten alguno de los siguientes síntomas: ampollas o descamación en la piel, llagas en la boca, ampollas en los labios o alrededor de la boca u ojos, fiebre alta o síntomas parecidos a la gripe y/o ganglios linfáticos agrandados. 

Algunas personas pueden desarrollar hiperglucemia o un empeoramiento de la diabetes durante el tratamiento con la combinación de TAFINLAR con MEKINIST. Para los pacientes diabéticos, los médicos deben valorar estrechamente los niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento. Podría ser necesario cambiar su medicamento para la diabetes. Es preciso informar a los pacientes que contacten con su médico si experimentan un aumento de la sed, si orinan con más frecuencia de la habitual o si se produce un aumento de la cantidad de orina. 

TAFINLAR puede provocar que los glóbulos rojos sanos se descompongan antes de lo normal en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Esto podría provocar un tipo de anemia denominado anemia hemolítica, por la que el organismo no dispone de suficientes glóbulos rojos sanos. Es preciso informar a los pacientes que contacten con sus médicos en caso de presentar piel amarillenta (ictericia), debilidad o mareo, o dificultad para respirar. 

TAFINLAR, en combinación con MEKINIST, puede provocar una presión arterial elevada (hipertensión) nueva o un empeoramiento de la existente. Se debería revisar la presión arterial del paciente durante el tratamiento. Es necesario informar a los pacientes que deben contactar con su médico en caso de desarrollar hipertensión, si su presión arterial empeora o si padecen dolor de cabeza grave, aturdimiento, visión borrosa o mareo. 

Los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) deben usar métodos anticonceptivos (preservativos) durante las relaciones sexuales durante el tratamiento con TAFINLAR y MEKINIST y durante al menos 4 meses después de la última dosis de TAFINLAR y MEKINIST. Para las mujeres que planean quedarse embarazadas, TAFINLAR y MEKINIST, en combinación, pueden dañar al feto. Los hombres (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) deben usar métodos anticonceptivos (preservativos) durante las relaciones sexuales durante el tratamiento con TAFINLAR y MEKINIST y durante al menos 4 meses después de la última dosis de TAFINLAR y MEKINIST. Los efectos secundarios más comunes para pacientes con melanoma metastásico son: pirexia, náuseas, erupción cutánea, escalofríos, diarrea, dolor de cabeza, vómitos, hipertensión, artralgia, edema periférico y tos. Los efectos secundarios más comunes para pacientes con melanoma en estadio III tratados con la combinación como terapia adyuvante son: pirexia, fatiga, náuseas, dolor de cabeza, erupción cutánea, escalofríos, diarrea, vómitos, artralgia y mialgia. Los efectos secundarios más comunes para pacientes con CPNM: pirexia, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea, piel seca, disminución del apetito, edema, erupción cutánea, escalofríos, hemorragia, tos y disnea. 

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.  

Referencias:

[1] Nathan P, et al. Spartalizumab plus dabrafenib and trametinib in patients with previously untreated BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma: results from the randomized part 3 of the Phase III COMBI-i trial= Presentation Number LBA43. ESMO Virtual Congress 2020, September 19-21, 2020.

[2] Robert C, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019 June 4. doi: 10.1056/NEJMoa1904059.

[3] TAFINLAR® (dabrafenib) Prescribing Information. Novartis Pharmaceuticals Corporation, April 2020. Available at: https://www.novartis.us/sites/www.novartis.us/files/tafinlar.pdf.

[4] MEKINIST® (trametinib) Prescribing Information. Novartis Pharmaceuticals Corporation, April 2020. Available at: https://www.novartis.us/sites/www.novartis.us/files/mekinist.pdf

Fuente: Tinkle