Pfizer Inc. (NYSE: PFE) y Astellas Pharma Inc. (TSE: 4503, presidente y CEO: Dr. Kenji Yasukawa, “Astellas”) han anunciado los resultados finales del análisis de supervivencia global (SG) del ensayo clínico en fase 3 PROSPER, que evaluó Xtandi ^TM (enzalutamida) más terapia de deprivación androgénica (TDA) frente a placebo más TDA en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico (CPRCnm). En el estudio, enzalutamida más TDA redujo el riesgo de muerte en un 27% (n=1.401; hazard ratio [HR]=0,73; [intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,61-0,89]; p=0,001), comparado con placebo más TDA. La mediana de SG fue de 67 meses (IC 95%: no se alcanzó hasta los 64 meses) para aquellos hombres que recibieron enzalutamida más TDA, comparado con los 56,3 meses (IC 95%: 54,4 a 63,0) con placebo más TDA. La SG era un objetivo secundario del ensayo clínico.

Estos datos se han publicado online en el New England Journal of Medicine y se han presentado en el programa científico virtual del Congreso Anual ASCO 2020 de forma simultánea (Abstract #5515).

“La supervivencia global es un objetivo crítico a la hora de evaluar un fármaco para el cáncer de próstata”, ha señalado la doctora Cora N. Sternberg, F.A.C.P., directora clínica del Instituto de Medicina de Precisión Englander y profesora de Medicina en las especialidades de hematología y oncología en el New York - Presbyterian Weill Cornell Medicine. “Estos resultados se añaden al cuerpo de evidencia ya disponible que apoya el potencial de enzalutamida en la reducción del riesgo de muerte en hombres con cáncer de próstata resistente a castración”.

De acuerdo con los resultados publicados en el New England Journal of Medicine en 2018, el ensayo clínico PROSPER alcanzó su objetivo primario de supervivencia libre de metástasis (SLM), demostrando una reducción significativa en el riesgo de desarrollo de metástasis o muerte con enzalutamida más TDA, comparado con TDA en hombres con CPRCnm (HR=0,29 [IC 95%: 0,24-0, 35]; p<0,001). La SLM se midió como el tiempo transcurrido entre que los pacientes entraron en el estudio hasta que se les detectó la metastatización de su cáncer radiográficamente o hasta su muerte, dentro de los 112 días desde la interrupción del tratamiento.

El perfil de seguridad observado en el análisis final de SG fue consistente con el análisis primario de 2018 y con el perfil de seguridad ya establecido de enzalutamida.  Las reacciones adversas más comunes, independientemente de su relación con el fármaco en estudio, que ocurrieron más frecuentemente (≥ 10%) en los pacientes tratados con enzalutamida más TDA en el análisis de SG del estudio PROSPER fueron fatiga (37% frente a 16%), hipertensión (17% frente a 6%), astenia (10% frente a 7%), dolor de espalda (13% frente a 8%), mareo (12% frente a 6%), diarrea (12% frente a 10%), náusea (13% frente a 9%), sofocos (14% frente a 8%), caídas (18% frente a 5%), artralgia (13% frente a 8%), estreñimiento (13% frente a 8%), hematuria (10% frente a 9%), dolor de cabeza (11% frente a 5%) y reducción del apetito (12% frente a 5%). En este análisis del estudio PROSPER, las reacciones adversas de grado 3 o mayores se reportaron en el 48% de los hombres tratados con enzalutamida más TDA y en el 27% de los tratados con placebo más TDA.

Acerca del cáncer de próstata resistente a castración no metastásico

El cáncer de próstata resistente a castración (CPRC) se refiere al subgrupo de hombres cuyo cáncer de próstata progresa a la terapia de deprivación de andrógenos (TDA) a pesar de los niveles de testosterona tras la castración (menos de 50ng/dL)[i].  CPRC no metastásico significa que no hay evidencia clínicamente detectable de que el cáncer se ha extendido a otras partes del cuerpo (metástasis) y que los niveles del antígeno prostático específico (PSA) se están incrementando.[ii] Muchos hombres con CPRC no metastásico y niveles de PSA en rápido aumento desarrollan CPRC metastásico.[iii] 

Acerca del ensayo clínico PROSPER

PROSPER es un ensayo clínico multinacional en fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo que ha reclutado a 1.401 pacientes con CPRCnm de Estados Unidos, Canadá, Europa, Sudamérica y la región Asia-Pacífico. El ensayo PROSPER reclutó pacientes con cáncer de próstata que habían progresado en su enfermedad, basado en un nivel de PSA en aumento pese al tratamiento con TDA, pero que no tenían síntomas y que no presentaban a priori evidencia de enfermedad metastásica. Del total de pacientes reclutados, 933 pacientes fueron tratados con enzalutamida en una dosis oral de 160 mg una vez al día más TDA y 468 pacientes fueron tratados con placebo más TDA.

El objetivo primario del ensayo PROSPER, la supervivencia libre de metástasis (SLM), se midió como el tiempo transcurrido entre que los pacientes entraron en el estudio hasta que se les detectó la metastatización de su cáncer radiográficamente o hasta su muerte, dentro de los 112 días desde la interrupción del tratamiento. Los objetivos secundarios incluyeron SG, tiempo al incremento de la PSA y tiempo hasta el uso del primer tratamiento antineoplásico.

Para más información sobre el ensayo PROSPER, puedes visitar www.clinicaltrials.gov.

Acerca de enzalutamida (XTANDI ^TM)

Enzalutamida es un inhibidor de la señalización de los receptores androgénicos (RA) indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de resistente a castración (CPRC) y cáncer de próstata metastásico sensible a castración (CPSCm).

Información importante de seguridad de XTANDI ^TM

Advertencias y precauciones

Convulsiones. Ocurrieron en un 0,5% de los pacientes que recibieron XTANDI en siete ensayos clínicos aleatorizados.  En un estudio con pacientes que tenían factores de predisposición a sufrir convulsiones, el 2,2% de los pacientes tratados con XTANDI las sufrieron. Se desconoce si los fármacos antiepilépticos podrían prevenir las convulsiones con XTANDI. Los pacientes en estudio tenían uno o más de los siguientes factores de predisposición: utilización de fármacos que podrían reducir el umbral convulsivo; historial de daño traumático en el cerebro o la cabeza; historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio; enfermedad de Alzheimer; meningioma; carcinomatosis leptomeníngea provocada por el cáncer de próstata; pérdida de conciencia no explicable en los últimos 12 meses, historial de convulsiones; presencia de lesión en el cerebro; historial de malformación arteriovenosa; historial de infección cerebral. Es importante avisar a los pacientes del riesgo de convulsiones mientras están tomando XTANDI si participan en cualquier actividad en la que una pérdida de consciencia repentina puede causar un serio daño a ellos mismos o a los demás. Interrumpir de forma permanente XTANDI en aquellos pacientes que sufran una convulsión durante el tratamiento.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han reportado casos de PRES en pacientes en tratamiento con XTANDI. PRES es un desorden neurológico con un rápido desarrollo de síntomas, entre los que se incluyen convulsiones, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, asociado o no a hipertensión. Un diagnóstico de PRES requiere confirmación por diagnóstico de imagen cerebral, preferiblemente imagen por resonancia magnética (IRM). Interrumpir el tratamiento con XTANDI en los pacientes que desarrollen PRES.

Hipersensibilidad. Se han observado reacciones de hipersensibilidad, que incluyen edema en la cara (0,5%), en la lengua (0,1%) o en los labios (0,1%), en siete ensayos clínicos aleatorizados. Se han reportado casos de edema faríngeo tras la comercialización. Advertir a los pacientes con síntomas de hipersensibilidad que interrumpan el tratamiento con XTANDi temporalmente y busquen asistencia médica de inmediato. Si las reacciones de hipersensibilidad son graves, se interrumpiría XTANDI de forma permanente.

Cardiopatía isquémica. Si combinamos los datos de cuatro ensayos clínicos aleatorizados y controlados por placebo, la cardiopatía isquémica ha ocurrido de forma más común en el brazo de pacientes tratados con XTANDI, comparado con el brazo de pacientes tratados con placebo (2,9% frente a 1,3%). Los eventos isquémicos de grado 3-4 ocurrieron en el 1,4% de los pacientes en tratamiento con XTANDI, frente al 0,7% de los pacientes tratados con placebo. Los eventos isquémicos llevaron al fallecimiento del 0,4% de los pacientes tratados con XTANDI, frente al 0,1% de los pacientes tratados con placebo. Es importante la monitorización de signos y síntomas de cardiopatía isquémica y la optimización en el manejo de factores de riesgo cardiovascular como la hipertensión, la diabetes o la dislipidemia. Interrumpir XTANDI si se producen efectos eventos isquémicos de grado 3-4.

Caídas y fracturas. Se han observado en pacientes en tratamiento con XTANDI. Es importante evaluar el riesgo de caídas y fracturas en los pacientes. Hay que monitorizar y manejar el riesgo de estos pacientes de acuerdo con las guías de tratamiento ya establecidas y considerar el uso de agentes dirigidos al hueso. En los datos combinados de cuatro ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, las caídas ocurrieron en un 11% de los pacientes tratados con XTANDI, frente a un 4% de los pacientes tratados con placebo. Las fracturas ocurrieron en un 10% de los pacientes tratados con XTANDI y en un 4% de los pacientes tratados con placebo.

Toxicidad embriofetal. La seguridad y eficacia de XTANDI no se ha evaluado en mujeres. XTANDI puede causar daño fetal y pérdida de embarazo si se administra en una mujer embazada. Advertir a los hombres que tengan una pareja mujer con potencial reproductivo para que utilicen anticoncepción efectiva durante el tratamiento con XTANDI y durante los siguientes tres meses después de la última dosis de XTANDI.

Reacciones adversas

En los datos de cuatro ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo, los efectos adversos más comunes (≥ 10%) que ocurrieron más frecuentemente (≥ 2% sobre placebo) en los pacientes tratados con XTANDI fueron astenia/fatiga, dolor de espalda, sofocos, estreñimiento, artralgia, descenso del apetito, diarrea e hipertensión. En el brazo del estudio controlado con bicalutamida, los efectos adversos más comunes (≥ 10%) reportados por los pacientes tratados con XTANDI fueron astenia/fatiga, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, sofocos, hipertensión, náuseas, estreñimiento, diarrea, infección del tracto respiratorio superior y pérdida de peso.

En el ensayo clínico controlado por placebo AFFIRM, con pacientes con cáncer de próstata resistente a castración metastásico (CPRCm) que habían recibido previamente docetaxel, se reportaron eventos adversos de grado 3 o superior en el 47% de los pacientes tratados con XTANDI. El 16% de los pacientes tratados con XTANDI tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos. En el ensayo clínico controlado por placebo PREVAIL, con pacientes con CPRCm que no habían recibido quimioterapia previamente, se reportaron eventos adversos de grado 3-4 en el 44% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 37% de los pacientes con placebo. El 6% de los pacientes tratados con XTANDI tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a efectos adversos. En el ensayo clínico controlado por bicalutamida TERRAIN, con pacientes con CPRCm que no habían recibido quimioterapia previamente, se reportaron eventos adversos de grado 3-4 en el 39% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 38% de los pacientes tratados con bicalutamida. Las interrupciones debido a los efectos adversos como razón principal se produjeron en el 8% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 6% de los pacientes tratados con bicalutamida.

En PROSPER, el estudio controlado con placebo en pacientes cáncer de próstata resistente a castración no metastásico (CPRCnm), se reportaron eventos adversos de grado 3 o superiores en el 31% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 23% de los pacientes tratados con placebo. Las interrupciones debido a los efectos adversos como razón principal se produjeron en el 9% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 6% de los pacientes tratados con placebo.

En el estudio ARCHES, el estudio controlado con placebo en pacientes cáncer de próstata sensible a castración (CPSC), se reportaron eventos adversos de grado 3 o superiores en el 24% de los pacientes tratados con XTANDI. Las interrupciones permanentes debido a los efectos adversos como razón principal se produjeron en el 5% de los pacientes tratados con XTANDI y en el 4% de los pacientes tratados con placebo.

Anormalidades en laboratorio. Ocurrieron en ≥ 5% de los pacientes y más frecuentemente (> 2%) en el brazo de XTANDI, de acuerdo con estudios combinados aleatorizados y controlados con placebo. Estas anormalidades en el laboratorio son descenso en el recuento de neutrófilos, descenso de glóbulos blancos, hiperglucemia, hipermagnesemia, hiponatremia e hipercalcemia.

Hipertensión. En los datos de cuatro ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo se observó hipertensión en el 12% de los pacientes tratados con XTANDI y el 5% de los pacientes tratados con placebo. La hipertensión solo motivó la interrupción del tratamiento en menos del 1% de los pacientes de cada brazo.

Interacciones con otros fármacos

Efectos de otros fármacos sobre XTANDI. Hay que evitar los inhibidores de CYP2C8, ya que pueden aumentar la concentración en plasma de XTANDI. Si es necesaria su coadministración, habría que reducir la dosis de XTANDI. Hay que evitar también los inductores de CYP3A4 porque pueden reducir la concentración en plasma de XTANDI. Si es necesaria su coadministración, habría que aumentar la dosis de XTANDI.

Efectos de XTANDI sobre otros fármacos. Hay que evitar sustratos de CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19 con una ventana terapéutica estrecha, ya que XTANDI puede reducir su concentración en plasma. Si XTANDI se coadministra con warfarina (sustrato CYP2C9), sería necesario realizar monitorización INR.

Si necesita conocer información adicional de seguridad, lea por favor la información completa de prescripción.

Si desea conocer la información de prescripción a nivel europeo, puede consultar la ficha técnica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)

Declaraciones prospectivas de Astellas

Las declaraciones contenidas en este comunicado respecto a planes de futuro, estimaciones, estrategias y opiniones no son hechos, sino declaraciones prospectivas acerca de posibles actuaciones futuras de Astellas. Estas declaraciones están apoyadas en hipótesis y opiniones basadas en la información actualmente disponible e implican riesgos e incertidumbres. Existen factores que podrían hacer que los resultados reales difieran significativamente de los proyectados, incluyendo, sin limitación: (i) cambios en las condiciones económicas generales de leyes y marcos regulatorios relacionados con los mercados farmacéuticos, (ii) fluctuaciones en los tipos de cambio, (iii) retrasos en lanzamientos de nuevos productos, (iv) la incapacidad de Astellas para promocionar productos nuevos y ya existentes de forma efectiva, (v) la incapacidad de Astellas para continuar con la investigación y el desarrollo de productos ya comercializados en un entorno altamente competitivo y (vi) la infracción de los derechos de propiedad intelectual de Astellas por terceras partes. 

La información sobre productos farmacéuticos (incluyendo productos actualmente en desarrollo) incluida en esta nota de prensa no pretende ser un anuncio ni un consejo médico.

Notificación de divulgación de Pfizer

La información contenida en esta nota de prensa es del 29 de mayo de 2020. Pfizer no asume la obligación de actualizar el contenido de las declaraciones contenidas en este comunicado ni el resultado de nuevas informaciones, eventos o desarrollos futuros.

Este comunicado contiene información a futuro sobre enzalutamida (XTANDI^®) que incluye potenciales beneficios del fármaco, lo cual implica riesgos sustanciales e incertidumbres que podrían provocar que los resultados reales difirieran significativamente de los que se expresan o infieren de estas declaraciones. Estos riesgos e incertidumbres incluyen, entre otros, incertidumbres acerca del éxito comercial de XTANDI; incertidumbres inherentes a la investigación y desarrollo, incluyendo la capacidad de lograr de forma anticipada los objetivos clínicos o la fecha de la puesta en marcha y/o la finalización de nuestros ensayos clínicos, la fecha de presentaciones regulatorias, fechas de aprobaciones regulatorias y/o fechas de lanzamiento, así como la posibilidad de nuevos datos de ensayos clínicos que sean desfavorables o ensayos clínicos más en profundidad de datos clínicos ya existentes; el riesgo de que los datos de los ensayos clínicos estén sujetos a interpretaciones y evaluaciones que puedan diferir entre las autoridades reguladoras; si las autoridades regulatorias estarán satisfechas con el diseño y resultados de nuestros estudios clínicos; si las indicaciones de XTANDI pueden presentarse y cuándo en otras jurisdicciones; si las autoridades reguladoras de otras jurisdicciones en las que estas indicaciones están pendientes de presentación o presentadas aprobarán y cuándo esta sindicaciones, lo cual dependerá de infinidad de factores, entre las que se encuentra tomar una determinación acerca de si los beneficios del producto superan los riesgos conocidos y la determinación de la eficacia del producto y, en caso de aprobación, si XTANDI de se comercializará con éxito; si las decisiones de las autoridades reguladoras acerca del etiquetado, proceso de fabricación, seguridad y/u otras cuestiones podrían afectar a la disponibilidad o potencial comercial de XTANDI; riesgo relacionados con el incremento de la competencia, reembolso y retos económicos; dependencia de los esfuerzos y fondos de Astellas Pharma INC. para el desarrollo, fabricación y comercialización de XTANDI; incertidumbres acerca del impacto de la COVID-19 en nuestro negocio, operaciones y resultados financieros; desarrollos competitivos.

Es posible encontrar más información sobre riesgos e incertidumbres en el reporte anual de Pfizer en formulario 10-K para el año fiscal que terminó el 31 de diciembre de 2019 y en los reportes posteriores en el formulario 10-Q, en las secciones subtituladas del mismo “factores de riesgo” y “Información prospectiva y factores que pueden afectar a los resultados futuros”, así como en los reportes posteriores en el formulario 8-K, todos ellos presentados ante la Comisión del Mercado de Valores de Estados Unidos y disponible  en www.sec.gov y www.pfizer.com.

Bibliografía