Novartis ha anunciado hoy nuevos datos de ofatumumab de los ensayos de Fase III ASCLEPIOS I y II y el ensayo de Fase II APLIOS, presentados virtualmente en el 6º Congreso de la Academia Europea de Neurología (EAN). Los datos continúan posicionando a ofatumumab como un potencial  tratamiento innovador para pacientes con EMR, con un perfil de seguridad comparable a la teriflunomida². 

Ofatumumab es una terapia dirigida a células B que, de aprobarse, abordaría una necesidad clínica no cubierta como primera terapia dirigida a células B, autoadministrable en casa mediante una pluma autoinyectable². Además de presentarse de manera virtual, los datos también se publicaron en el European Journal of Neurology, Volumen 27, Suplemento 1, este mes. 

Un análisis de subgrupos de los ensayos de Fase III ASCLEPIOS I y II (n = 1882) evaluó la probabilidad de que los pacientes alcancen NEDA-3 con ofatumumab frente a teriflunomida durante el primer (mes 0-12) y segundo año (mes 12-24) de tratamiento¹. NEDA-3 es una variable compuesta utilizada habitualmente para evaluar los resultados del tratamiento en pacientes con EMR. Se define como la ausencia de actividad de la enfermedad en tres variables de la enfermedad: brotes; progresión, medida como el empeoramiento confirmado de la discapacidad a los 6 meses (CDW); y lesiones T1 realzadas con gadolinio (Gd+)³. Los resultados del estudio mostraron que, en comparación con la teriflunomida, un mayor porcentaje de pacientes tratados con ofatumumab alcanzó el NEDA-3 en el año 1 (47,0% vs 24,5%; P <0,001) y en el año 2 (87,8% vs 48,2%; P <0,001)¹. 

“Lograr la no evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA) es ampliamente reconocido como un objetivo de tratamiento importante de los tratamientos en Esclerosis Múltiple”, ha afirmado el profesor Ludwig Kappos, del Hospital Universitario de Basilea. “Estos datos sugieren que detener la nueva actividad de la enfermedad es posible mediante la terapia dirigida a células B en EMR”. 

Un análisis independiente del ensayo APLIOS (n = 284) mostró que el tratamiento con ofatumumab provoca una depleción rápida y sostenida de las células B CD20+ y T CD20⁺ en pacientes con EMR. Ofatumumab depleciona diferentes subpoblaciones de células B y T, incluidas las células B de memoria y las células B naïve, así como las subpoblaciones de células T conocidas por presentar un fenotipo activado. Sin embargo, las células T CD3⁺ que no expresaban el receptor CD20 no se vieron afectadas⁴. 

“Estos resultados son alentadores y respaldan nuestra  convicción de que, de aprobarse, ofatumumab podría tener el potencial de mejorar significativamente la vida de las personas con EMR”, ha comentado Krishnan Ramanathan, director del programa global de Neurociencias de Novartis. “Estos resultados son un testimonio de nuestro compromiso de reimaginar la medicina y avanzar en tratamientos innovadores que ayuden a las personas con esta enfermedad grave y discapacitante”. 

La aprobación regulatoria de ofatumumab en Estados Unidos se espera en junio de 2020. Novartis se compromete a proporcionar acceso a ofatumumab a pacientes de todo el mundo. Actualmente se están realizando presentaciones regulatorias adicionales. 

Acerca de ofatumumab

Ofatumumab es un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD20 totalmente humano autoadministrado mediante una inyección subcutánea una vez al mes que se encuentra en desarrollo para la EMR^2,5. Como demuestran estudios preclínicos, ofatumumab funciona uniéndose a un epítopo distinto en la molécula CD20, induciendo una potente lisis y depleción de células B⁶. El mecanismo de acción selectivo y la administración subcutánea de ofatumumab permiten dirigir de manera precisa el fármaco a los ganglios linfáticos, donde más se necesita la depleción de células B en la EM, al tiempo que permiten conservar  las células B del bazo, como se muestra en estudios preclínicos⁷. La pauta posológica mensual de ofatumumab también permite una depleción más rápida de las células B, ofreciendo una mayor flexibilidad en la administración⁸. Ofatumumab ha sido producido por Genmab y tiene licencia de GlaxoSmithKline. Novartis obtuvo los derechos para ofatumumab de GlaxoSmithKline en todas las indicaciones, incluida la EMR, en diciembre de 2015. 

Acerca de los estudios ASCLEPIOS I y II

Los estudios ASCLEPIOS I y II son dos estudios idénticos de Fase III, de igual diseño, duración flexible (hasta 30 meses), doble ciego, aleatorizados y multicéntricos para evaluar la seguridad y la eficacia de ofatumumab 20mg administrado mensualmente mediante inyección subcutánea frente a teriflunomida 14 mg, comprimidos orales administrados una vez al día en adultos con EMR. 

Los estudios ASCLEPIOS I y II reclutaron a 1.882 pacientes con EM, con edades comprendidas entre los 18 y los 55 años, con una puntuación de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) entre el 0 y 5,5². Los estudios se realizaron en más de 350 centros en 37 países¹⁰. Ofatumumab demostró una reducción de la Tasa Anualizada de Brotes (TAB) de un 50,5% (0,11 vs. 0,22) y un 58,5% (0,10 vs. 0,25), en comparación con teriflunomida (p <0,001 en ambos estudios) en ASCLEPIOS I y II, respectivamente (objetivo primario). Ofatumumab mostró una reducción significativa tanto de las lesiones T1 Gd+ como de las lesiones T2 nuevas o aumentadas. Redujo significativamente el número medio de lesiones T1 Gd+  (reducción relativa del 97,5% y 93,8% en ASCLEPIOS I y II, respectivamente, P<0,001 en ambos estudios), y de lesiones T2 nuevas o aumentadas (reducción relativa del 82,0% y 84.5% en ASCLEPIOS I y II, respectivamente, P<0,001 en ambos estudios). Además, ofatumumab mostró una reducción del 34,4% (p = 0,002) en la CDW a 3 meses y del 32,5% (p = 0,012) en la CDW a  seis meses en comparación con  teriflunomida en análisis agrupados preespecificados, como se define en ASCLEPIOS. 

Ofatumumab demostró que redujo los niveles séricos de la cadena ligera de neurofilamentos en la primera evaluación en el mes 3 en comparación con teriflunomida. No hubo diferencia en la pendiente del cambio del volumen cerebral desde el inicio entre los tratamientos. En cuanto a la mejora de la discapacidad confirmada a los 6 meses, se observó una tendencia favorable, pero no se alcanzó significación estadística. La frecuencia de infecciones graves y neoplasias fue similar en ambos grupos de tratamiento y, en general, ofatumumab tuvo un perfil de seguridad similar al de teriflunomida. Las reacciones relacionadas con la inyección, las reacciones en el lugar de la inyección y las infecciones del tracto respiratorio superior fueron los acontecimientos adversos más frecuentes observados en ambos grupos de tratamiento, produciéndose en ≥10% de los pacientes². 

Un análisis de subgrupos independiente demostró que ofatumumab puede detener la nueva actividad de la enfermedad en pacientes con EMR. También se demostró que la probabilidad de lograr NEDA-3 (ausencia de brotes, ausencia de lesiones en RM y ausencia de empeoramiento de la discapacidad, todo ello combinado) con ofatumumab frente a teriflunomida fue >3 veces superior en el mes (M) 0-12 (47,0% frente a 24,5% de pacientes; P<0,001) y >8 veces superior en M12–24 (87,8% frente a 48,2% de pacientes; P<0,001)¹. En general, ofatumumab, un anticuerpo totalmente humano dirigido a las células B CD20⁺, proporcionó una eficacia superior y demostró un perfil de seguridad y tolerabilidad con tasas de infección similares a teriflunomida². 

Acerca del estudio APLIOS

El estudio APLIOS es un estudio de bioequivalencia de Fase II abierto y de 12 semanas para determinar el inicio de la depleción de las células B mediante una jeringa precargada (tal y como se utiliza en ASCLEPIOS I y II) y una pluma autoinyectable en pacientes con EMR. Los pacientes fueron aleatorizados según el dispositivo y la zona de inyección, incluido el abdomen y el muslo. La depleción de células B se midió 9 veces durante 12 semanas y los recuentos de lesiones Gd+ se evaluaron al inicio y en las semanas 4, 8 y 12 del estudio. Independientemente del dispositivo o la zona de inyección, las inyecciones mensuales subcutáneas de ofatumumab 20 mg permitieron una depleción rápida, casi completa y sostenida de células B=El porcentaje de pacientes con concentraciones de células B de <10 células/μL fue >65% después de la primera inyección en el día 7, 94% en la semana 4 y sostenida >95% en todas las siguientes inyecciones. El tratamiento con ofatumumab redujo el número medio de lesiones de Gd+ desde el inicio (1,5) a 0,8, 0,3 y 0,1 en las semanas 4, 8 y 12, respectivamente. El porcentaje de pacientes libres de lesiones de Gd+ en los puntos temporales correspondientes fue del 66,5%, 86,7% y 94,1%, respectivamente^4,5. 

Acerca de la Esclerosis Múltiple

La EM afecta al funcionamiento normal del cerebro, el nervio óptico y la médula espinal a través de la inflamación y la pérdida de tejido¹¹. La enfermedad, que afecta a unos 2,3 millones de personas en todo el mundo¹², a menudo se manifiesta en tres formas: EM Primaria Progresiva (EMPP)¹³, EM Recurrente-Remitente (EMRR) y EM Secundaria Progresiva (EMSP), que se deriva de un curso inicial de EMRR y se caracteriza por cambios cognitivos y físicos a lo largo de tiempo, con presencia o ausencia de brotes, que derivan en una acumulación progresiva de discapacidad neurológica¹⁴. Aproximadamente el 85% de los pacientes presentan inicialmente formas recurrentes de EM¹².

Referencias:

1.    Hauser S, Bar-Or A, Cohen J, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: Analysis of no evidence of disease activity (NEDA-3) from ASCLEPIOS I and II trials. Eur J Neurol. 2020;27(1):261–263.

2.    Hauser S. Efficacy and safety of ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: results of the phase 3 ASCLEPIOS I and II trials. Presented at the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Annual Conference; September 11–13, 2019; Stockholm, Sweden.

3.    MS Trust. NEDA (no evidence of disease activity) [online]. Available from: https://www.mstrust.org.uk/a-z/neda-no-evidence-disease-activity [Last accessed: May 2020].

4.    Wiendl H, Fox E, Goodyear A, et al. Effect of Subcutaneous Ofatumumab on Lymphocyte Subsets in Patients with RMS: Analysis from the APLIOS Study. Eur J Neurol. 2020;27(1).

5.    Bar-Or A, Fox E, Goodyear A, et al. Onset of B-cell Depletion with Subcutaneous Administration of Ofatumumab in Relapsing Multiple Sclerosis: Results from the APLIOS Bioequivalence Study. Presented at Americas Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis Forum; February 27–29, 2020.

6.    Smith P, Kakarieka A, Wallstroem E. Ofatumumab is a fully human anti-CD20 antibody achieving potent B-cell depletion through binding a distinct epitope. Poster presented at ECTRIMS; September 2016; London, UK.

7.    Smith P, Huck C, Wegert V, et al. Low-dose, subcutaneous anti-CD20 therapy effectively depletes B-cells and ameliorates CNS autoimmunity. Poster presented at ECTRIMS; September 14–17, 2016; London, UK.

8.    Savelieva M, Kahn J, Bagger M, et al. Comparison of the B-Cell Recovery Time Following Discontinuation of Anti-CD20 Therapies. ePoster presented at ECTRIMS; October 25–28, 2017; Paris, France.

9.    GSK press release. GSK completes divestment of rights to ofatumumab for auto-immune indications to Novartis. December 21, 2015. Available from: https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-completes-divestment-of-rights-to-ofatumumab-for-auto-immune-indications-to-novartis/ [Last accessed: May 2020].

10.  Kappos L, Bar-Or A, Comi G, et al. Ofatumumab Versus Teriflunomide in Relapsing Multiple Sclerosis: Baseline Characteristics of Two Pivotal Phase 3 Trials (ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II). Poster presented at ECTRIMS; October 10–12, 2018; Berlin, Germany.

11.  National Multiple Sclerosis Society. Definition of MS. Available from: https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS [Last accessed: May 2020].

12.  Multiple Sclerosis International Federation. Atlas of MS 2013. Mapping Multiple Sclerosis Around the World. Available from: http://www.msif.org/wp-content/uploads/2014/09/Atlas-of-MS.pdf [Last accessed: May 2020].

13.  MS Society. Types of MS. Available from: https://www.mssociety.org.uk/about-ms/types-of-ms [Last accessed: May 2020].

14.  National Multiple Sclerosis Society. Secondary Progressive MS (SPMS). Available from: https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS/Secondary-progressive-MS [Last accessed: May 2020].

Fuente: Tinkle