ViiV Healthcare, compañía global dedicada 100% al VIH, ha anunciado el lanzamiento de Dovato, el primer 2DR en comprimido único, una vez al día, basado en la combinación de dolutegravir (inhibidor de la integrasa) y lamivudina (inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido). Dovato está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana tipo 1 (VIH-1) en adultos y adolescentes mayores de 12 años y que pesen al menos 40 Kg, sin resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa, o a la lamivudina.1

Tratamiento de inicio en el VIH

En las guías clínicas de GeSIDA de 2019, se indica por primera vez que las pautas recomendadas para el tratamiento inicial de la infección por el VIH-1 consisten en una combinación de dos o tres fármacos y, según las mismas, la única pauta doble recomendable en el momento actual consiste en la combinación de un ITIAN (3TC, lamivudina) y un INI (DTG, dolutegravir).2 Esto supone un cambio en el estándar de tratamiento para las personas que viven con VIH (PVVIH) que no han recibido tratamiento previo, que hasta ahora era solamente posible con un régimen de tres fármacos.

Dovato está recomendado como pauta de inicio por las principales guías clínicas internacionales y nacionales: las estadounidenses del DHHS (Department of Health and Human Services), las de laEACS (European AIDS Clinical Society) y las de GeSIDA (Grupo de estudio del SIDA-SEIMC).2,4,5

Contribución de España al desarrollo clínico de Dovato

España ha tenido un papel fundamental en el desarrollo clínico de Dovato. En los estudios pivotales de fase III han participado 26 hospitales en los GEMINI-1 y -2 y 30 centros en el TANGO repartidos por todo el territorio nacional.6-8 Este régimen supone una nueva opción de tratamiento para muchas de las 140.000-170.000 personas que se estima viven con VIH en España.

Según ha señalado el Dr. José Ramón Arribas, Jefe de la Unidad de Infecciosas del Hospital La Paz, durante la presentación del fármaco, “en los ensayos clínicos hemos comparado esta combinación de solo dos fármacos con combinaciones que ya utilizábamos de tres fármacos que están recomendadas en todas las guías del tratamiento antirretroviral. Se ha demostrado que utilizar estos dos fármacos es igual de eficaz que utilizar una pauta con tres tanto en pacientes que inician tratamiento como en pacientes con carga viral suprimida. Estos estudios desafían el concepto de necesitar un tercer fármaco para tratar el VIH”.

Por su parte, el Dr. Federico Pulido, médico adjunto de la Unidad de infección VIH del Hospital 12 de Octubre de Madrid, ha destacado que “por primera vez tenemos un tratamiento inicial de solo dos fármacos disponible en un solo comprimido que consigue que el 87% de los pacientes alcancen supresión virológica en 8 semanas, y presenta una alta barrera a resistencias con cero mutaciones de resistencias en los ensayos clínicos. Tiene un buen perfil de tolerabilidad, y ha demostrado un menor riesgo de efectos adversos  relacionados con el fármaco vs. DTG + TDF/FTC. Dovato además es un fármaco libre de potenciador, con pocas interacciones clínicamente significativas, sin restricciones horarias ni dietéticas.”

Una necesidad médica ante un aumento en la esperanza de vida

La infección por el VIH continúa siendo un problema de salud pública en nuestro país. Según las últimas cifras disponibles, en España se notificaron un total de 3.244 nuevos diagnósticos de infección por el VIH en el año 2018 siendo el 85,3% hombres con una media de edad de 36 años. Por otro lado, el 47,6% de las personas diagnosticadas con esta infección en 2018 presentaba diagnóstico tardío.9

El tratamiento antirretroviral ha permitido transformar la infección por el VIH en una enfermedad crónica, incrementando la esperanza de vida de las PVVIH, aumentando así el número de pacientes con VIH mayores de 50 años.10,11 El tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por el VIH, y es un tratamiento de por vida. En las últimas dos décadas ha consistido en terapia triple.3

Además, uno de los objetivos del desarrollo de fármacos en los últimos años ha consistido en la formulación de regímenes de comprimido único de una vez al día3. La tolerabilidad mejorada, la seguridad y la disponibilidad de regímenes de dosificación simples son impulsores importantes de una buena adherencia y, por lo tanto, disminuyen el riesgo de desarrollar resistencias.3 El uso de terapia dual en vez de triple reducirá sustancialmente la exposición acumulada a fármacos durante el tratamiento del VIH de por vida, donde ningún agente puede considerarse libre de efectos adversos, ya sea a diario o potencialmente tras un tratamiento a largo plazo.3

En palabras del Doctor Josep María Gatell, Senior Global medical director de ViiV Healthcare, “hasta ahora, el estándar de tratamiento para pacientes que no han recibido tratamiento previo era un régimen de tres fármacos. Con Dovato, los pacientes tienen disponible una opción de tratamiento de inicio con dos fármacos en un comprimido único, que ha conseguido una eficacia no inferior a la de un régimen triple, ofreciendo una menor exposición a fármacos. En ViiV, hemos apostado por esta estrategia de tratamiento innovadora, que pone el foco en las necesidades del paciente y que realmente persigue hacer del VIH una parte más pequeña de la vida de los pacientes.”

Eficacia y seguridad demostrada: estudios GEMINI-1, GEMINI-2 y TANGO

La eficacia y seguridad de dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), ha sido evaluada frente al régimen de tres fármacos dolutegravir + tenofovir disoproxilo fumarato/emtricitabina (DTG + TDF/FTC) en dos ensayos clínicos fase III (GEMINI-1 y GEMINI-2) en los que han participado 1.433 pacientes. Ambos ensayos han demostrado que DTG + 3TC presenta eficacia no inferior a DTG + TDF/FTC a 48 semanas12 manteniéndose la no inferioridad a 96 semanas13. En el análisis agrupado de los dos estudios a 48 semanas, se observó que el 91% de los pacientes (655/716) en el brazo con DTG+ 3TC tenía un ARN del VIH-1 <50 copias por mililitro (c/mL), comparado con el 93% (669/717) del brazo que recibió DTG + TDF/FTC [diferencia ajustada -1,7 (-4,4 a 1,1)].  Ninguno de los pacientes que experimentó fracaso virológico en cualquiera de los brazos del estudio desarrolló mutaciones de resistencia, ni a 48 semanas ni a 96. 12,13,15

Hubo un menor riesgo de eventos adversos (EA) relacionado con el fármaco en los pacientes del brazo DTG + 3TC (140/716 [20%]) vs. DTG + TDF/FTC (179/717 [25%]) a 96 semanas. El porcentaje de pacientes que discontinuó debido a EA fue del 3% en cada brazo de estudio (24/716 en el brazo de DTG + 3TC vs. 23/717 en el brazo DTG + TDF/FTC). 13,15 

 El estudio de fase III TANGO, Dovato (DTG/3TC) ha demostrado a 48 semanas eficacia no inferior comparado con continuar con un régimen de al menos 3 fármacos con tenofovir alafenamida fumarato (TAF) en pacientes adultos con infección por el VIH-1 virológicamente suprimidos (fracaso virológico por snapshot: <1% vs. <1%; diferencia ajustada: -0,3% [IC 95%: -1,2 a 0,7]).14 En el estudio, ningún paciente con Dovato y sólo uno (<1%) en el brazo de tratamiento con TAF cumplió criterios de retirada virológica confirmada, sin desarrollo de mutaciones de resistencia en el fracaso.14,16

 En el estudio TANGO, el porcentaje de pacientes que discontinuó por EA fue del 4% (13/369) en el brazo de DTG/3TC vs. <1% (2/371) en el brazo de regímenes con TAF. Los EA más frecuentes fueron nasofaringitis (12% [43] vs. 11% [41] respectivamente), infecciones del tracto respiratorio alto (8% [31] vs. 9% [32] respectivamente), y diarrea (8% [30] vs. 7% [26] respectivamente).14,16

 Tanto los resultados de los estudios de fase III GEMINI-1 y -2 a largo plazo, como los resultados del estudio TANGO a 48 semanas se presentaron en la 10ª Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA en julio del año pasado en Ciudad de México 13,14 y han sido publicados ya online ahead-of-print en las revistas Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes y Clinical Infectious Diseases, respectivamente.15,16

Referencias:

1. Ficha técnica Dovato. Disponible en: https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1191370001/FT_1191370001.html Acceso realizado enero 2020

2. GESIDA. Documento de consenso de GeSIDA/Plan Nacional sobre el SIDA respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la Inmunodeficiencia Humana. 2019. Disponible en: http://gesida-seimc.org/wp-content/uploads/2019/02/Guia_Tar_Gesida_Ene_2019.pdf  Acceso realizado enero 2020

3. Dovato: EPAR - Public assessment report. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/dovato-epar-public-assessment-report_en.pdf Acceso realizado enero 2020

4. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. https://files.aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/AdultandAdolescentGL.pdf. Acceso realizado enero 2020

5. European AIDS Clinical Society. Guidelines. Versión 10.0, November 2019 https://www.eacsociety.org/files/2019_guidelines-10.0_final.pdf Acceso realizado enero 2020

6. Centros implicados en el estudio GEMINI-1 registrados en Clinical Trials: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02831673  Acceso realizado enero 2020

7. Centros implicados en el estudio GEMINI-2 registrados en Clinical Trials: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02831764  Acceso realizado enero 2020

8. Centros implicados en el estudio TANGO registrados en Clinical Trials: https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/study/NCT03446573 Acceso realizado enero 2020

9. Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. “VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DEL VIH y SIDA EN ESPAÑA 2018”.https://www.mscbs.gob.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/vigilancia/doc/Informe_VIH_SIDA_2019_21112019.pdf  Acceso realizado enero 2020

10. Marcus JL, Chao CR, Leyden WA, et al. Narrowing the gap in life expectancy between HIV-infected and HIV-uninfected individuals with access to care. J Acquir Inmune Defic Syndr. 2016;73:39-46.

11. Wang L, Haider S, Nedrow K, et al. HIV economic burden of illness in the Veterans Health Administration population. AIDS Care. 2015 ;27:123-131.

12. Cahn P, Sierra Madero J, Arribas J, et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINl-1 and GEMINl-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials. Lancet. 2019;393: 143-155.

13. Cahn P, Sierra Madero J, Arribas J., et al. Durable efficacy of dolutegravir (DTG) plus lamivudine (3TC) in antiretroviral treatment-naïve adults with HIV-1 infection - 96-week results from the GEMINI studies. 10th IAS conference on HIV science (IAS 2019); 21-24th July 2019, Mexico City, Mexico. Disponible en:   

http://programme.ias2019.org/PAGMaterial/PPT/1873_4147/IAS%202019_GEMINI%2096wk.pptx  Acceso realizado enero 2020

14. Van Wyk J, Ajana F, Bisshop F, et al. Switching to DTG/3TC fixed-dose combination (FDC) is non-inferior to continuing a TAF-based regimen in maintaining virologic suppression through 48 weeks (TANGO study). IAS 2019; Mexico City, Mexico. Slides WEAB0403LB. Disponible en: http://programme.ias2019.org/PAGMaterial/PPT/1889_4163/IAS%202019_TANGO%2048wk.pptx Acceso realizado enero 2020

15. Cahn P, Sierra Madero J, Arribas J, et al. Durable Efficacy of Dolutegravir Plus Lamivudine in Antiretroviral Treatment-Naive Adults With HIV-1 Infection: 96-Week Results From the GEMINI-1 and GEMINI-2 Randomized Clinical Trials.  J Acquir Immune Defic Syndr. 2019 Dec 10. doi: 10.1097/QAI.0000000000002275. [Epub ahead of print]

16. Van Wyk J, Ajana F, Bisshop F, et al. Efficacy and Safety of Switching to Dolutegravir/Lamivudine Fixed-Dose Two-Drug Regimen Versus Continuing a Tenofovir Alafenamide–Based Three- or Four-Drug Regimen for Maintenance of Virologic Suppression in Adults With HIV-1: Phase 3, Randomized, Non-inferiority TANGO Study. Clin Infect Dis. 2020 Jan 6. doi: 10.1093/cid/ciz1243. [Epub ahead of print]

Fuente: Burson Cohn & Wolfe (BCW) Global