Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado los resultados iniciales del estudio fase 1b/2 CARTITUDE-1 (NCT03548207), que evalúa la eficacia y la seguridad de JNJ-68284528 (JNJ 4528), un tratamiento en investigación de linfocitos T con receptores antigénicos quiméricos (CAR-T) dirigidos contra el antígeno de maduración de los linfocitos B (BCMA), que está siendo estudiado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario. En el estudio participaron pacientes que habían recibido al menos tres líneas previas de tratamiento o que  eran doblemente refractarios  a un inhibidor del proteosoma (IP) y un inmunomodulador (IMiD); y que habían recibido previamente un IP, un IMiD  y un anticuerpo anti-CD38. Los resultados del estudio CARTITUDE-1, presentados por primera vez en el Congreso Anual de la American Society of Hematology (ASH), se comunicaron mediante presentación oral y se destacaron en el programa oficial de prensa de la ASH (abstract n.º 577).¹

Los resultados de la parte 1b del estudio CARTITUDE-1 mostraron respuestas rápidas y profundas en pacientes (n=29) que habían recibido una mediana de cinco líneas previas de tratamiento para el mieloma múltiple (intervalo, 3–18), tratados ahora con JNJ-4528 (mediana de la dosis administrada de 0.73x106 linfocitos T CAR positivos viables/kg)¹. El cien por cien de los pacientes lograron una respuesta tras una mediana de seguimiento de seis meses¹. El ochenta y seis por ciento de los pacientes eran triplemente refractarios a un IP, un IMiD y un anticuerpo anti-CD38, el 72 por ciento había estado expuestos a cinco fármacos diferentes y el 31 por ciento era penta-refractarios¹. La tasa de respuesta global (TRG), fue de un 100%,  incluyendo un 69 % de pacientes que lograron una respuesta completa (RC) o mejor (el 66 % logró una RC estricta); el 86 % de los pacientes logró una muy buena respuesta parcial (RPMB) o mejor; y el 14 % logró una respuesta parcial (RP). Además, 15 de un total de 29 pacientes (el 100 % de los pacientes evaluables) presentaban enfermedad mínima residual (EMR) negativa en la última muestra disponible con un nivel de sensibilidad de 10^-5.¹ Al cabo de una mediana de seguimiento de seis meses, 27 de 29 pacientes no presentaban progresión. A tenor de los resultados de la fase 1b, se confirmó la dosis recomendada para la fase 2 de 0,75x106 linfocitos T CAR positivos viables/kg¹.

“Estos resultados iniciales de la parte 1b del estudio CARTITUDE-1 ponen de relieve el perfil clínico convincente de JNJ-4528 en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario intensamente pretratados” afirmó la Dra. Deepu Madduri, Profesora Adjunta de Medicina, Hematología y Oncología médica, del Tisch Cancer Institute en el Mount Sinai, Nueva York, e investigadora principal del estudio. “Tras haber concluido el reclutamiento de la cohorte de extensión del estudio CARTITUDE-1 y de haber administrado el tratamiento a todos los pacientes, esperamos obtener más datos de eficacia y seguridad para definir mejor el perfil de este CAR-T”.

El Dr. Patrick Laroche, Director del Área Terapéutica de Hematología, Europa, Oriente Medio y África (EMEA), en Janssen-Cilag, añade: “Janssen tiene un compromiso desde hace ya mucho tiempo con la mejora de los resultados de los pacientes con mieloma múltiple, y los pacientes con enfermedad en recaída o refractaria siguen necesitando nuevas alternativas de tratamiento con urgencia. Estamos encantados de seguir explorando el potencial de JNJ 4528 y profundizar en los primeros datos prometedores observados en el estudio CARTITUDE-1”.

Los acontecimientos adversos (AA) más frecuentes observados en el estudio CARTITUDE-1 fueron síndrome de liberación de citocinas (SLC) (93 %), neutropenia (93 %), anemia (86 %) y trombocitopenia (86 %)¹. En los pacientes que experimentaron AA de grado 3 o superior (25 %), los más frecuentes fueron neutropenia (93 %), trombocitopenia (69 %) y anemia (55 %)¹. La mayoría de los pacientes (86 %) presentaron SLC de grado 1-2. Un paciente presentó SLC de grado 3 y un paciente falleció por complicaciones del SLC el día +99¹. La mediana del inicio del SLC se podía prever, en general, a los siete días tras la infusión (intervalo, 2-12), con una mediana de duración de cuatro días (intervalo, 1-60)¹.

“Resulta alentadora la tasa de respuesta global comunicada en pacientes tratados con JNJ-4528; estos resultados se basan en los datos del estudio LEGEND-2, generados en pacientes chinos, y podrían resultar igualmente prometedores en pacientes estadounidenses”, comentó el Dr. Sen Zhuang, Ph.D., Vicepresidente de Desarrollo Clínico en Oncología de Janssen Research & Development, LLC. “Estamos comprometidos en hacer avanzar este nuevo tratamiento con CAR-T dirigido al BCMA mediante su desarrollo clínico, para poderllevar esta inmunoterapia a los pacientes que siguen necesitando tratamientos eficaces para ayudar a controlarrápidamente su enfermedad”.

JNJ-4528 es un CAR-T estructuralmente diferenciado, que presenta dos anticuerpos de dominio único dirigidos contra BCMA².  LCAR-B38M identifica el producto en investigación en China, patrocinado por el socio de desarrollo de Janssen, Legend Biotech. JNJ-4528 identifica el producto en investigación con la misma estructura de CAR que se está estudiando en Estados Unidos y Europa.

Los resultados de seguridad y eficacia observados en el estudio CARTITUDE-1 fueron consistentes con los del estudio LEGEND-2 de LCAR-B38M, patrocinado por Legend Biotech. En los datos de seguimiento del estudio LEGEND-2 presentados también en  ASH (abstract n.º 579), los investigadores comunicaron la respuesta a largo plazo y el perfil de seguridad de LCAR-B38M³. Se observaron tasas de respuesta global del 88 %; el 46 % de todos los pacientes tratados y el 64 % de los pacientes con EMR negativa con RC permanecieron sin progresión³. La mediana de  supervivencia libre de progresión (SLP) en global de los pacientes tratados fue de 20 meses (intervalo, 10–28); la mediana de la SLP en los pacientes con EMR negativa y RC fue de 28 meses (intervalo, 20–31)³.

En una presentación oral aparte (abstract n.º 928), se notificaron los datos que muestran la expansión de linfocitos T CAR positivos después de la infusión, tanto en la médula ósea como en la sangre de los pacientes incluidos en el estudio CARTITUDE-1. Aunque los linfocitos T CD4+ y CD8+ CAR+ se expandieron in vivo, se observó una expansión preferente de los linfocitos T CD8+ CAR+ de memoria en el pico de expansión máxima⁴. Se están llevando a cabo estos y otros estudios correlativos para conocer mejor los mecanismos inmunitarios asociados a la respuesta a JNJ-4528, y estos datos sugieren que la elevada actividad contra el mieloma de JNJ-4528 observada con una dosis relativamente baja de linfocitos T está posiblemente relacionada con su expansión preferente y consistente in vivo de linfocitos T CD8+ CAR+⁴.

Referencias:

[1] Ma[1] Madduri D, Usmani D, Jagannath S, et al., Results from CARTITUDE-1: A Phase 1b/2 Study of JNJ-4528, a CAR-T Cell Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA), in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (R/R MM). Abstract number 577. 2019 ASH Annual Meeting. December 2019.

[2] Fan F, Zhuang Q, Yang L, et al., Preclinical assessment of LCAR-B38M, a novel BCMA-targeting chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma 2019 17th International Myeloma Workshop. September 2019. Abstract number FP-182, #413.

[3] Wang BY, Zhao WH, Liu J, et al., Long-term follow-up of a Phase 1, first-in-human open-label study of LCAR-B38M, a structurally differentiated CAR-T cell therapy targeting BCMA, in patients with RRMM. 2019 ASH Annual Meeting. December 2019. Abstract number 579

[4] Zudaire E, Madduri D, Usmani S, et al., Translational Analysis from CARTITUDE-1, an Ongoing Phase 1b/2 Study of JNJ-4528 BCMA-targeted CAR-T Cell Therapy in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (R/R MM), Indicates Preferential Expansion of CD8+ T Cell Central Memory Cell Subset. 2019 ASH Annual Meeting. December 2019. Abstract number 928

Fuente: Cícero Comunicación