Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE:4502/NYSE:TAK) ha anunciado nuevos datos del ensayo de fase 3  ALTA-1L en el que se está evaluando Alunbrig® frente a crizotinib en pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK+) que no han recibido anteriormente un inhibidor de ALK. Los resultados muestran que después de más de dos años de seguimiento Alunbrig® redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en un 76% (cociente de riesgo [CR] = 0,24; IC del 95%: 0,12-0,45) según lo evaluado por los investigadores en los pacientes con CPNM recién diagnosticado cuya enfermedad se había propagado al cerebro en el momento de la selección. Alunbrig® también produjo una reducción del 57% (CR = 0,43; IC del 95%: 0,31-0,61) del riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en todos los pacientes. Estos datos se han presentado en la Sesión Presidencial del Congreso Asiático de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) de 2019 que tuvo lugar el sábado 23 de noviembre en Singapur.

Los resultados del ensayo ALTA-1L fueron evaluados por dos grupos de revisión separados –los investigadores del estudio y un comité de revisión independiente en condiciones de ciego (CRIC)- y se comunicaron los resultados de ambas evaluaciones. En la fecha de corte de los datos para el segundo análisis intermedio (28 de junio de 2019), el HR de la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluado por el CRIC, que era el objetivo primario del estudio, fue de 0,49 (IC del 95%: 0,35-0,68; log-rank P < 0,0001), lo que demuestra una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte de un 51%.

“Dada la complejidad de esta enfermedad y la longevidad prevista de estos pacientes, es importante que los médicos dispongan de varias opciones terapéuticas bien toleradas y con una eficacia duradera para abordar las necesidades de sus pacientes”, ha señalado el Dr. Ross Camidge, Ph.D., jefe del departamento de investigación en cáncer de pulmón, Joyce Zeff pertenciente al Centro Oncológico de la Universidad de Colorado e investigador principal del ensayo ALTA-1L. “Tras 25 meses de seguimiento en el ensayo ALTA-1L brigatinib continúa siendo eficaz a nivel sistémico y a nivel intracraneal y también continúa mejorando significativamente la calidad de vida en comparación con crizotinib, lo que refuerza su potencial como tratamiento de primera línea para el CPNM ALK+”.

Otros datos del análisis a largo plazo mostraron que los pacientes con CPNM recién diagnosticado tratados con Alunbrig® se beneficiaron del tratamiento independientemente de si tenían o no metástasis cerebrales de inicio; el cerebro es uno de los lugares más habituales de progresión en el CPNM y las metástasis cerebrales se asocian a una mala calidad de vida.

- Alunbrig® produjo respuestas elevadas y duraderas a nivel cerebral y fue más eficaz que crizotinib en los pacientes con metástasis cerebrales de inicio según la evaluación del CRIC; también se observó una separación más temprana en las curvas de la SLP.

· Alunbrig® redujo el riesgo de progresión de la enfermedad intracraneal o de muerte en un 69% en los pacientes con metástasis cerebrales a nivel basal (CR = 0,31; IC del 95%: 0,17-0,56), con una mediana de SLP intracraneal de 24 meses en comparación con 5,6 meses con crizotinib. La mediana de la SLP en los pacientes con metástasis cerebrales de inicio no se alcanzó con Alunbrig® y fue de 5,9 meses con crizotinib según la evaluación de los investigadores.

· La tasa de respuesta objetiva (TRO) intracraneal confirmada en los pacientes con metástasis cerebrales medibles de inicio fue del 78% (IC del 95%: 52,4–93,6) en los pacientes tratados con Alunbrig® y del 26% (IC del 95%: 10,2–48,4) en los pacientes tratados con crizotinib.

· La mediana de la duración de la respuesta (DdR) intracraneal en los pacientes con respuesta confirmada y metástasis cerebrales medibles en el periodo basal no se alcanzó (IC del 95%: 5,7–NA) con Alunbrig® y fue de 9,2 meses (IC del 95%: 3,9–9,2) con crizotinib.

- Alunbrig® mantuvo una eficacia constante (en la población por intención de tratar) durante un periodo de seguimiento de más de 25 meses.

· La mediana de la SLP fue de 29,4 meses (IC del 95%: 21,2-NA) con Alunbrig® y de 9,2 meses (IC del 95%: 7,4-12,9) con crizotinib según lo evaluado por los investigadores. La mediana de la SLP evaluada por el CRIC fue de 24,0 meses (IC del 95%: 18,5-NA) con Alunbrig® y de 11,0 meses (IC del 95%: 9,2-12,9) con crizotinib.

· La TRO confirmada fue del 74% (IC del 95%: 65,5-80,9) con Alunbrig® y del 62% (IC del 95%: 52,9-69,7) con crizotinib según la evaluación del CRIC.

· La mediana de la DdR no se alcanzó (IC del 95%: 19,4-NA) con Alunbrig® y fue de 13,8 meses (IC del 95%: 9,3-20,8) con crizotinib según la evaluación del CRIC. 

- También se evaluó la calidad de vida (CdV) de los pacientes con CPNM ALK+ recién diagnosticado y los resultados demostraron que los pacientes tratados con Alunbrig® presentaron mejoras significativas de la CdV relacionada con la salud (CdVRS).

· La mediana de tiempo transcurrido hasta el empeoramiento de la puntuación de salud global (GHS) y de CdV (empeoramiento de ≥ 10 puntos) fue de 27 meses con Alunbrig® y de 8 meses con crizotinib.

· La duración de la mejora en la puntuación de SGH/CdV fue mayor en los pacientes tratados con Alunbrig®: la duración de la mejora no se alcanzó con Alunbrig® y fue de 12 meses con crizotinib.

· El tiempo transcurrido hasta el empeoramiento y la duración de la mejora también fueron más largos en varias subescalas, como las de fatiga, náuseas y vómitos, pérdida de apetito y función emocional y social.

“Takeda se ha comprometido a desarrollar productos que constituyan avances en el tratamiento del cáncer de pulmón y aborden las necesidades de los pacientes”, ha indicado Phil Rowlands, director del área terapéutica de oncología de Takeda. “Estamos orgullosos de los progresos que hemos conseguido hasta ahora, entre ellos estos nuevos resultados del ensayo ALTA-1L que demuestran que Alunbrig® retrasó la progresión de la enfermedad durante un periodo de seguimiento de más de dos años y redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad en pacientes con metástasis cerebrales de inicio. Esperamos presentar estos resultados a las autoridades sanitarias de todo el mundo con el objetivo que Alunbrig® esté disponible para los pacientes con CPNM ALK+ en estos países”.

“Las necesidades individuales de tratamiento de los pacientes con CPNM ALK+ son diversas porque el cáncer no es una enfermedad igual en todos los pacientes”, apunta Bonnie Addario, co-fundadora y presidenta de la junta directiva de la Fundación GO2 para el Cáncer de Pulmón. “Las investigaciones y los ensayos clínicos en curso como el ALTA-1L son fundamentales para alcanzar nuestro objetivo de mejorar los resultados y la calidad de vida de los pacientes al principio de su tratamiento. Queremos dar las gracias a los pacientes, sus familiares y los investigadores que han participado en este ensayo clínico, cuyos resultados son importantes para los pacientes con CPNM ALK+ recién diagnosticado”.

El perfil de seguridad de Alunbrig® en el ensayo ALTA-1L fue en general consistente con el que figura en la ficha técnica actual del producto en Estados Unidos.

- Los acontecimientos adversos más frecuentes de grado 3 o aparecidos con mayor frecuencia durante el tratamiento con Alunbrig® fueron elevación de la CPK (24,3%), elevación de la lipasa (14,0%) e hipertensión (11,8%); en el grupo de crizotinib fueron elevación de la ALT (10,2%), elevación de la AST (6,6%) y elevación de la lipasa (6,6%).

- La frecuencia de acontecimientos pulmonares tempranos (enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis) en el ensayo ALTA-1L fue inferior a la del estudio ALTA realizado en pacientes ya tratados con crizotinib.

- La frecuencia de acontecimientos pulmonares ocurridos en cualquier momento fue del 5,1% en los pacientes del brazo de Alunbrig® y del 2,2% en los pacientes del brazo de crizotinib.

- Las tasas de interrupción del tratamiento por acontecimientos adversos fueron del 12,5% en los pacientes del grupo de Alunbrig® y del 8,8% en los pacientes del grupo de crizotinib.

- Alunbrig® no está actualmente aprobado como tratamiento de primera línea del CPNM ALK+.

Acerca del ensayo ALTA-1L

El ensayo ALTA-1L (ALK in Lung Cancer Trial of BrigAtinib in 1st Line, Ensayo en cáncer de pulmón ALK con brigatinib como tratamiento de primera línea) de fase 3 es un ensayo global en curso, aleatorizado, abierto, y multicéntrico que compara Alunbrig® frente a crizotinib en 275 pacientes (Alunbrig®, n=137, crizotinib, n=138) con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK+) que no habían recibido previamente tratamiento con un inhibidor de la ALK. Los pacientes recibieron Alunbrig® 180 mg una vez al día tras un periodo de inicio de 7 días a la dosis de 90 mg una vez al día o crizotinib 250 mg dos veces al día.

La mediana de edad de los pacientes en el brazo de Alunbrig® era de 58 años y la de los pacientes del brazo de crizotinib era de 60 años. El 29% de los pacientes del brazo de Alunbrig® y el 30% de los pacientes del brazo de crizotinib presentaban metástasis cerebrales a nivel basal. El 26% de los pacientes del brazo de Alunbrig® y el 27% de los pacientes del brazo de crizotinib habían recibido previamente quimioterapia para el CPNM avanzado o metastásico.

El objetivo primario de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el comité de revisión independiente en condiciones de ciego (CRIC). Los objetivos de valoración secundarios fueron la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST versión 1.1, la TRO intracraneal, la SLP intracraneal, la supervivencia global (SG), la seguridad y la tolerabilidad.

Acerca de Alunbrig® (brigatinib)

Alunbrig® es inhibidor potente y selectivo de la tirosina quinasa (TKI) de nueva generación diseñado para inhibir directamente la proteína de fusión quinasa del linfoma anaplásico (ALK) en el cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). En abril de 2017 la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos aprobó Alunbrig® mediante el procedimiento de aprobación acelerada como tratamiento de pacientes con CPNM metastásico positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK+) cuya enfermedad ha progresado o que no toleran crizotinib. Esta indicación aprobada por el procedimiento de aprobación acelerada se basa en la tasa de respuesta y en la duración de la misma. La aprobación continua de esta indicación puede depender de la verificación y descripción del beneficio clínico en un ensayo confirmatorio.

Alunbrig® está aprobado actualmente en más de 40 países, entre ellos Estados Unidos, Canadá y la Unión Europea, para el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico ALK+ cuya enfermedad ha progresado durante el tratamiento con crizotinib o que no toleran crizotinib.

La FDA concedió a Alunbrig® el estatus de gran avance terapéutico para el tratamiento de pacientes con CPNM ALK+ cuyos tumores son resistentes a crizotinib y el estatus de medicamento huérfano para el tratamiento del CPNM ALK+ y el CPNM ROS1+ y EGFR+.

Takeda en el cáncer de pulmón

Takeda se dedica a expandir la experiencia en el tratamiento del CPNM ALK+ y del CPNM con mutaciones en el exón 20 del gen del EGFR. Nuestros programas integrales incluyen los siguientes ensayos clínicos para continuar satisfaciendo las necesidades de las personas con cáncer de pulmón: 

ALUNBRIG

- Ensayo de fase 1/2 para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad anti-tumoral preliminar de Alunbrig®.

- Ensayo fundamental ALTA de fase 2 para investigar la eficacia y la seguridad de Alunbrig® en dos pautas posológicas en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico ALK+ cuya enfermedad había progresado con crizotinib.

- Ensayo ALTA-1L de fase 3, un ensayo global y aleatorizado para evaluar la eficacia y la seguridad de Alunbrig® en comparación crizotinib en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico ALK+ que no habían recibido previamente tratamiento con un inhibidor de ALK.

- Ensayo J-ALTA de fase 2, un ensayo multicéntrico de un único grupo de tratamiento en pacientes japoneses con CPNM ALK+ y centrado en pacientes cuya enfermedad ha progresado con alectinib. Actualmente se está seleccionando a pacientes para este ensayo.

- Ensayo ALTA 2 de fase 2, un ensayo global de un único grupo de tratamiento para evaluar la eficacia y seguridad de Alunbrig® en pacientes con CPNM avanzado ALK+ cuya enfermedad ha progresado con alectinib o ceritinib. Actualmente se está seleccionando a los pacientes para este ensayo. 

- Ensayo ALTA 3 de fase 3, un ensayo global aleatorizado para comparar la eficacia y la seguridad de Alunbrig® frente a alectinib en pacientes con CPNM ALK+ cuya enfermedad ha progresado con crizotinib. Actualmente se está seleccionando a pacientes para este ensayo. 

TAK-788

- Estudio de fase 1/2 para evaluar la seguridad, la farmacocinética y la actividad antitumoral del inhibidor oral del EGFR/HER2 TAK-788 en pacientes con CPNM.

- Estudio EXCLAIM de fase 2, un estudio de la cohorte de extensión fundamental del ensayo de fase 1/2 para evaluar la eficacia y seguridad de TAK-788 160 mg una vez al día en pacientes tratados previamente con mutaciones de inserción en el exón 20 del gen del EGFR. La selección de los pacientes para este ensayo ya ha finalizado.

- Estudio EXCLAIM 2 de fase 3, un estudio global aleatorizado para evaluar la eficacia de TAK-788 como tratamiento de primera línea en comparación con la quimioterapia a base de platinos en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico no tratados previamente cuyos tumores presentan mutaciones de inserción en el exón 20 del gen del EGFR. 

- Estudio de fase 1, abierto, multicéntrico y de búsqueda de la dosis para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de TAK-788 en pacientes japoneses con CPNM localmente avanzado o metastásico. Ya se ha seleccionado a todos los pacientes para este ensayo.

- Estudio de fase 2, abierto y de un único grupo de tratamiento para evaluar la eficacia de TAK-788 en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico no tratados previamente cuyos tumores presentan mutaciones de inserción en el exón 20 del gen del EGFR.

- Estudio de fase 1 abierto, de dos partes y de secuencia de tratamiento fija para caracterizar las interacciones farmacológicas entre TAK-788 y un inhibidor potente de las enzimas CYP3A del citocromo P-450 (itraconazol, parte 1) o un inductor potente de las enzimas CYP3A (rifampicina, parte 2) en adultos sanos. 

Si desea obtener más información sobre los ensayos clínicos con Alunbrig® y con TAK-788, visite www.clinicaltrials.gov.

Acerca del CPNM ALK+

El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) es la forma más frecuente de cáncer de pulmón y representa aproximadamente el 85% de los 1,8 millones de casos nuevos de cáncer de pulmón que la Organización Mundial de la Salud estima que se diagnostican cada año a nivel mundial^1,2. Estudios genéticos indican que las reorganizaciones cromosómicas en el gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) son factores patogénicos clave para un subgrupo de pacientes con CPNM³. Aproximadamente del 3% al 5% de los pacientes con CPNM metastásico presentan una reorganización cromosómica en el gen de la ALK^4,5,6.

Takeda se ha comprometido a continuar realizando actividades de investigación y desarrollo en el CPNM para mejorar las vidas de los aproximadamente 40.000 pacientes a nivel mundial a los que se les diagnostica esta forma grave y rara de cáncer de pulmón cada año⁷.

Acerca de Takeda Pharmaceutical Company Limited

Takeda es una compañía biofarmacéutica líder a nivel internacional basada en valores e impulsada por su actividad en I+D. Takeda tiene sede en Japón y está fuertemente comprometida con una mejor salud y un futuro mejor para los pacientes, traduciendo la ciencia en medicamentos altamente innovadores. Takeda centra sus esfuerzos de I+D en cuatro áreas terapéuticas: oncología, gastroenterología (GI), neurociencias y enfermedades raras. También realiza inversiones de I+D específicas en terapias derivadas de plasma y vacunas. Takeda está centrada en el desarrollo de medicamentos altamente innovadores que puedan contribuir a marcar una diferencia en la vida de las personas a través de logros en el avance de nuevas opciones de tratamiento, el impulso y la optimización de I+D y la potenciación de la compañía para crear una cartera sólida y diversa de fármacos. Los empleados de Takeda están comprometidos con la mejora de la calidad de vida de los pacientes y con la colaboración con distintos partners en el área de asistencia sanitaria en aproximadamente 80 países y regiones.

Referencias:

1 World Health Organization. Latest Global Cancer Data. https://www.who.int/cancer/PRGlobocanFinal.pdf. Accessed May 11, 2019.

2 American Cancer Society. What is Non-Small Cell Lung Cancer? https://www.cancer.org/cancer/non-small-cell-lung-cancer/about/what-is-non-small-cell-lung-cancer.html. Accessed May 11, 2019.

3 Kris MG, et al. JAMA, 2014;311:1998-2006.

4 Gainor JF, Varghese AM, Ou SH, et al. Clin Cancer Res. 2013;19(15):4273-81.

5 Koivunen JP, Mermel C, Zejnullahu K, et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83.

6 Wong DW, Leung EL, So KK, et al. Cancer. 2009; 115(8):1723-33.

7 Chia PL, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Clin Epidemiol, 2014;6:423-432.

Fuente: Atrevia