AstraZeneca y MSD han anunciado los resultados positivos del ensayo fase III PAOLA-1, que demuestran que Lynparza (olaparib) ofrece una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la supervivencia libre de progresión (SLP) en mujeres con cáncer de ovario avanzado de nuevo diagnóstico.

El ensayo comparó la eficacia y seguridad de olaparib añadido al tratamiento de referencia (TdR) bevacizumab frente a bevacizumab solo en mujeres con cáncer de ovario avanzado en el primer ciclo de mantenimiento de primera línea, independientemente de su estado de biomarcadores genéticos o del resultado de la cirugía previa. Los resultados evaluados por el investigador demostraron que olaparib añadido a bevacizumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en un 41% (hazard ratio, HR 0,59) y mejoró la SLP hasta una mediana de 22,1 meses, frente a 16,6 meses en aquellas pacientes tratadas con bevacizumab solo. A los dos años del inicio del ensayo, el 46% de las mujeres tratadas con olaparib añadido a bevacizumab no presentaban progresión de la enfermedad frente al 28% de las mujeres tratadas con bevacizumab solo.

El análisis de sensibilidad de la revisión central independiente con enmascaramiento (BICR, por sus siglas en inglés) de la SLP fue consistente, mostrando un incremento similar con una mediana de 26,1 meses en el caso de olaparib añadido a bevacizumab frente a 18,3 meses en el caso de bevacizumab solo. Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de olaparib y bevacizumab fueron consistentes con los conocidos en ensayos anteriores de cada molécula y no supusieron ningún detrimento en la calidad de vida.

Los resultados se presentaron durante el Simposio Presidencial del Congreso 2019 de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) que se celebra en Barcelona (Abstract #LBA2_PR).

El ensayo también incluyó un análisis exploratorio de subgrupos, como la población con mutación en el gen BRCA (BRCAm) y poblaciones con otro tipo de deficiencia en los genes de la de recombinación homóloga (HRD, por sus siglas en inglés), que demostró que el tratamiento con olaparib añadido a bevacizumab presentó un mayor beneficio que el que produjo bevacizumab solo. En el subgrupo BRCAm, olaparib añadido a bevacizumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en un 69% (hazard ratio, HR 0,31). En el subgrupo HRD positivo, que representa aproximadamente la mitad de las mujeres con cáncer de ovario avanzado de nuevo diagnóstico (e incluye a las pacientes BRCAm), olaparib añadido a bevacizumab redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en un 67% (hazard ratio, HR 0,33).

José Baselga, vicepresidente ejecutivo de I+D en Oncología de AstraZeneca, ha destacado: “Este ensayo se diseñó para reflejar la práctica clínica habitual usando el estándar de tratamiento de ese momento, al que se añadía olaparib. Los resultados demostraron que a los dos años casi la mitad de las mujeres con cáncer de ovario avanzado no presentaron progresión con olaparib añadido a bevacizumab como tratamiento de mantenimiento de primera línea, independientemente de su estado de biomarcadores o del resultado quirúrgico. Estamos trabajando con las autoridades reguladoras para que olaparib llegue a estas pacientes con la mayor brevedad posible”.

Roy Baynes, vicepresidente primero y director de Desarrollo Clínico Global y director médico de MSD Research Laboratories, ha resaltado que: “PAOLA-1 es el segundo ensayo fase III favorable con olaparib en el escenario de mantenimiento para cáncer de ovario avanzado. Después del ensayo positivo SOLO-1, estamos entusiasmados con los resultados de PAOLA-1 que reafirman el compromiso continuo de AstraZeneca y MSD para explorar nuevas opciones terapéuticas para más mujeres con cáncer de ovario.”

Isabelle Ray-Coquard, investigadora principal del ensayo PAOLA-1 y oncóloga clínica en el Centre Léon Bérard y Presidenta del grupo GINECO, ha señalado que: “El objetivo del tratamiento de primera línea, que incluye mantenimiento, para mujeres con cáncer de ovario avanzado que se acaban de diagnosticar es retrasar el momento de la recaída. Lamentablemente el riesgo de recaída es elevado, ya que dos de cada tres mujeres sufren una recidiva antes de los tres años del diagnóstico inicial. En PAOLA-1 los resultados de olaparib añadido a bevacizumab fueron estadística y clínicamente significativos.”

Resumen de la SLP en la población global

Resumen de la SLP en el análisis exploratorio de subgrupos

ⁱ La estimación de la mediana de SLP es inmadura en este momento (madurez por debajo del 50 %) y evolucionará con el seguimiento adicional

De manera global, los acontecimientos adversos (AA) de grado 3 o superior fueron del 57% para olaparib añadido a bevacizumab y 51% para bevacizumab solo. Los AA más frecuentes ≥20% fueron náuseas (53%), cansancio (53%), hipertensión (46%), anemia (41%), linfopenia (24%), vómitos (22%) y artralgia (22%). Los AA de grado 3 o superior fueron hipertensión (19 %), anemia (17%), linfopenia (7%), neutropenia (6%), cansancio (5%), náuseas (2%), diarrea (2%), leucopenia (2%), vómitos (1%) y dolor abdominal (1%). Los AA provocaron interrupción del tratamiento en el 54% de los pacientes tratados con olaparib, y el 20% de las pacientes abandonaron el tratamiento.

Olaparib, que está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y MSD, está aprobado en distintas indicaciones para el tratamiento del cáncer de ovario avanzado y el cáncer de mama metastásico y se ha utilizado para tratar a más de 20.000 pacientes de todo el mundo. Presenta ensayos fase III con resultados positivos en cuatro tipos distintos de tumores (ovario, mama, páncreas y próstata).

Olaparib comprimidos recubiertos con película, en el contexto del tratamiento del cáncer de ovario, está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado avanzado (estadios FIGO III y IV) con mutación BCRA1/2 (germinal o somática), de trompa de Falopio o peritoneal primario, que están en respuesta (completa o parcial) tras haber completado una primera línea de quimioterapia basada en platino, y para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer de ovario epitelial de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, en recaída, sensible a platino, que están en respuesta (completa o parcial) a quimioterapia basada en platino. En España, dentro de esta segunda indicación, actualmente sólo está contemplada la financiación con cargo al Sistema Nacional de Salud de los tratamientos para aquellas pacientes que presentan mutación BRCA1 y/o BRCA 2 (germinal o somática).

Además, olaparib comprimidos recubiertos con película ha sido aprobado por la EMA como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 negativo que tiene mutaciones germinales en BRCA1 y/o BRCA2, cuya aprobación de precio y reembolso en España se encuentra actualmente a la espera¹.

Sobre PAOLA-1

PAOLA-1 es un ensayo fase III aleatorizado, doble ciego que evalúa la eficacia y seguridad de olaparib en combinación con el actual estándar de tratamiento, bevacizumab, frente a bevacizumab en monoterapia como tratamiento de mantenimiento de 1 línea para cáncer de ovario seroso de alto grado en pacientes de nuevo diagnóstico con un estadio FIGO avanzado III-IV o con cáncer endometroide de ovario, trompa de Falopio o peritoneal que tuvieron una respuesta completa o parcial al tratamiento de primera línea con quimioterapia basada en platino y bevacizumab.

PAOLA-1 es un ensayo de ENGOT (European Network of Gynaecological Oncological Trial groups) impulsado por ARCAGY Research (Association de Recherche sur les CAncers dont GYnécologiques) en nombre de GINECO (Groupe d’Investigateurs National des Etudes des Cancers Ovariens et du Sein). ARCAGY-GINECO es un grupo académico especializado en investigación clínica y traslacional en pacientes con cáncer y es miembro del GCIG (Gynecologic Cancer InterGroup).

Sobre el cáncer de ovario

El cáncer de ovario es la octava causa de muerte por cáncer en las mujeres a nivel mundial. En 2018 se diagnosticaron casi 300.000 casos nuevos y se produjeron aproximadamente 185.000 muertes². La mayoría de las mujeres son diagnosticadas con cáncer de ovario avanzado (estadio III o IV) y tienen una tasa de supervivencia a cinco años de un 30% aproximadamente³. En el cáncer de ovario avanzado de nuevo diagnóstico, el objetivo principal del tratamiento es retrasar la progresión de la enfermedad el mayor tiempo posible y conservar la calidad de vida de la paciente con intención de lograr la remisión completa o la cura.^4,5,6,7

Sobre la deficiencia en la recombinación homóloga

Las deficiencias en la maquinaria de recombinación homóloga (HRDs, por sus siglas en inglés) abarcan un amplio rango de anomalías genéticas, incluyendo las mutaciones BRCA, que se pueden detectar mediante diferentes tests. Dado que el gen BRCA impulsa la reparación del ADN a través de la recombinación homóloga, la mutación de este gen conduce a una deficiencia de la recombinación homóloga, interfiriendo de este modo con los mecanismos normales de reparación del ADN celular. Las mutaciones BRCA son solo una de las muchas HRDs que se encuentran en hasta la mitad de pacientes de nuevo diagnóstico de cáncer de ovario avanzado y confieren sensibilidad a los inhibidores de PARP como olaparib.

Sobre olaparib

Olaparib es un inhibidor de PARP único en su clase, y el primer tratamiento dirigido que bloquea la respuesta al daño del ADN (DNA Damage Response, DDR) en células/tumores que presentan una deficiencia en la reparación mediante la recombinación homóloga, como las mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2. La inhibición de PARP con olaparib bloquea la PARP unida a roturas monocatenarias del ADN, paraliza las horquillas de replicación y provoca su colapso, causando roturas bicatenarias del ADN y la muerte de las células tumorales. Olaparib se está probando en diferentes tipos tumorales dependientes de PARP con defectos y dependencias en la secuencia DDR.

Olaparib está actualmente aprobado en 64 países, incluidos los de la UE, para el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario recurrente sensible a platino, independientemente del estado de BRCA. Está aprobado en EE. UU., la UE, Japón y otros países como tratamiento de mantenimiento de primera línea para el cáncer de ovario avanzado con mutaciones en BRCA después de la respuesta a la quimioterapia basada en platino. También está aprobado en 40 países, como EE. UU. y Japón, para el cáncer de mama metastásico HER2- con mutaciones en BRCA de la línea germinal tratado previamente con quimioterapia; en la UE también para el cáncer de mama localmente avanzado. En otros países está siendo revisado por las autoridades regulatorias para cáncer de ovario, de mama y páncreas.

Olaparib, que está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y MSD, está aprobado para tratar el cáncer de ovario avanzado y el cáncer de mama metastásico y se ha utilizado en más de 25.000 pacientes de todo el mundo. Olaparib cuenta con el programa de desarrollo clínico más amplio y avanzado de los inhibidores de PARP, y AstraZeneca y MSD están trabajando juntos para conocer cómo olaparib puede comportarse en distintos tumores dependientes de PARP, tanto en monoterapia como en combinación. Olaparib es la base del portfolio de AstraZeneca, líder en el sector de nuevos medicamentos potenciales dirigidos a los mecanismos de DDR en células cancerosas

Sobre GINECO

GINECO (Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Étude des Cancers Ovariens et du Sein) es el Grupo francés de Cooperación en Oncología nombrado por el INCA (Institut National du Cancer, o Instituto Nacional Francés del Cáncer) para desarrollar y llevar a cabo ensayos clínicos a nivel nacional e internacional sobre el cáncer de mama metastásico y los cánceres ginecológicos. Fundado en 1993, el grupo GINECO es miembro de consorcios internacionales como ENGOT y GCIG.

Sobre ENGOT

ENGOT (European Network for Gynaecological Oncological Trial Groups o Red Europea de Grupos de Ensayos Clínicos en Oncología Ginecológica) es una red de investigación de la European Society of Gynaecological Oncology (Sociedad Europea de Oncología Ginecológica - ESGO). Fundada en 2007, ENGOT incluye 21 grupos cooperativos de 25 países europeos.

Sobre GCIG

GCIG (Gynecologic Cancer InterGroup) tiene como objetivo promover y facilitar ensayos clínicos de alta calidad para mejorar los resultados para las mujeres con cáncer ginecológico. Fundado en 1998, GCIG incluye 23 grupos cooperativos de 28 países en todo el mundo.

Acerca de la colaboración estratégica en Oncología entre AstraZeneca y MSD

En julio de 2017, AstraZeneca y MSD anunciaron una colaboración estratégica global en Oncología para desarrollar y comercializar de forma conjunta olaparib, el primer inhibidor del PARP del mundo, y un nuevo medicamento potencial, selumetinib, un inhibidor de MEK, para múltiples tipos de cáncer. Trabajando en equipo, ambas compañías desarrollarán olaparib y selumetinib, en combinación con otros nuevos fármacos potenciales y como monoterapia. De forma independiente, ambas compañías desarrollarán olaparib y selumetinib en combinación con sus respectivos medicamentos PD-L1 y PD-1.

Sobre AstraZeneca

AstraZeneca es una compañía farmacéutica global e innovadora centrada en el descubrimiento, desarrollo y comercialización de medicamentos bajo prescripción médica, principalmente para el tratamiento de enfermedades en tres áreas de terapéuticas: oncología, cardiovascular, renal y metabolismo (CVRM) y respiratorio. La ciencia y las personas están en el centro de todas las acciones que la compañía lleva a cabo. AstraZeneca es Top Employer en España y en Europa y opera en más de 100 países y sus medicamentos innovadores son usados por millones de pacientes en todo el mundo.

Referencias:

1. Ficha técnica de Lynparza: ver artículo

2. The World Health Organization. IARC. Globocan 2018. Available at: http://gco.iarc.fr/. [Accessed August 2019].

3. National Cancer Institute. (2019). Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html [Accessed August 2019].

4. Moore K et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. Presented at ESMO October 2018.

5. Raja, F. A., Chopra, N. & Ledermann, J. A. 2012. Optimal first-line treatment in ovarian cancer. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 23 Suppl 10, x118-127.

6. NHS Choices, Ovarian Cancer Available at: https://www.nhs.uk/conditions/ovarian-cancer/treatment/ [Accessed August 2019].

7. Ledermann.et al. 2013. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 24(suppl 6), pp.vi24-vi32.

Fuente: Berbés Asociados