Novartis ha anunciado hoy los resultados de los ensayos clínicos de referencia COMBI-d y COMBI-v, que llegaron a la conclusión de que el tratamiento de primera línea con Tafinlar (dabrafenib) y Mekinist (trametinib) ofrece beneficios en supervivencia global y libre de progresión a largo plazo en pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF. Los investigadores reportaron que el 34% (IC 95%: 30-38%) de todos los pacientes que fueron tratados con Tafinlar + Mekinist sobrevivieron cinco años en el análisis combinado ¹. Los autores del estudio también reportaron una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP), con un 19% (IC 95%: 15-22%) de los pacientes sin signos de progresión de la enfermedad ni falleciemiento a los cinco años. La supervivencia global a cinco años y la SLP fueron similares en la población combinada de pacientes^1,4.

Los resultados de un análisis combinado de 563 pacientes de los ensayos COMBI-d y COMBI-v, representan la mayor recopilación de datos y el seguimiento más largo entre pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 no resecable o metastásico tratados con Tafinlar + Mekinist. Dichos datos se presentaron en la reunión anual de 2019 de la ASCO (Resumen nº 9507) y han sido publicados simultáneamente en The New England Journal of Medicine^1,4.

“Nuestro análisis demuestra que la terapia de primera línea con Tafinlar + Mekinist provoca el control de la enfermedad a cinco años en alrededor de una quinta parte de los pacientes y supervivencia a cinco años en alrededor de un tercio de los pacientes tratados”, apuntó Caroline Robert, MD, Ph.D. y directora de la Unidad de Dermatología del Instituto Gustave Roussy de París. “Aunque el melanoma metastásico ha tenido históricamente un pronóstico muy desfavorable para los pacientes, hoy tenemos muchos motivos para tener esperanza. Nuestro análisis demuestra un impacto clínicamente significativo y positivo en la supervivencia de los pacientes. Estos resultados demuestran que las terapias dirigidas pueden aportar supervivencia a largo plazo y ofrecer resultados duraderos”.

De los pacientes que lograron una respuesta completa con Tafinlar + Mekinist, 19% (n= 109) tuvieron tasas de SLP y de supervivencia global a cinco años de 49% y 71%, respectivamente, comparado con 19% y 34% en la población global. Los investigadores observaron también que la eficacia de tratamientos posteriores se mantenía en pacientes que progresaban en el tratamiento del estudio y recibían posteriormente terapia inmunitaria con inhibidores de puntos de control.

Se reportaron acontecimientos adversos (independientemente de la causalidad) en 548 de 559 pacientes (98%) sin nuevas señales de seguridad. Los acontecimientos adversos (AA) provocaron la interrupción permanente del tratamiento del estudio en 99 de 559 pacientes (18%); los acontecimientos más comunes fueron pirexia (4%), descenso de la fracción de eyección (4%) y aumento de la alanina aminotransferasa (1%). No se reportaron muertes relacionadas con el tratamiento en pacientes tratados con dabrafenib más trametinib.

“El análisis a cinco años COMBI-d/v es realmente gratificante, ya que nos muestra que muchos pacientes con melanoma con mutación en BRAF tratados con Tafinlar + Mekinist están viviendo mucho más de lo que esperaban al recibir el diagnóstico”, apuntó John Tsai, MD, director global de Desarrollo de Fármacos y director médico de Novartis. “Otras investigaciones en melanoma patrocinadas por Novartis presentadas esta semana en ASCO demuestran nuestra intención de hacer todavía mucho más en melanoma. Los resultados de eficacia del estudio de la inmunoterapia con spartalizumab fueron esperanzadores, ya que la comunidad oncológica sabe más sobre cómo pueden combinarse las inmunoterapias con las terapias dirigidas establecidas para proporcionarles beneficios aún más grandes para los pacientes”.

Acerca de COMBI-d y COMBI-v

COMBI-d es un estudio clínico de Fase III aleatorizado y doble ciego (NCT01584648) que comparaba la combinación del inhibidor de BRAF, Tafinlar, y el inhibidor de MEK, Mekinist, con Tafinlar en monoterapia y placebo como terapia de primera línea en pacientes con melanoma cutáneo no resecable (estadio IIIC) o metastásico (estadio IV) con mutación en BRAF V600E/K. El estudio aleatorizó a 422 pacientes de 121 centros de investigación.

COMBI-v es un estudio de dos grupos, abierto, de Fase III que comparaba la combinación de Tafinlar + Mekinist con vemurafenib en monoterapia en pacientes con melanoma metastásico o no resecable con mutación en BRAF V600E/K (NCT01597908). El objetivo primario del estudio era la SG¹.

También se han reportado hallazgos de eficacia para el anticuerpo anti-PD-1 spartalizumab (PDR001) en investigación usado en combinación con Tafinlar + Mekinist

En ASCO también se presentaron hallazgos del estudio COMBI-i evaluando Tafinlar + Mekinist en combinación con spartalizumab en pacientes con melanoma metastásico con mutación conocida en BRAF (resumen nº 9531). Los resultados de los 36 pacientes reclutados en la cohorte del período de pre-inclusión de seguridad (parte 1) y la cohorte de biomarcadores (parte 2) demostraron una respuesta objetiva confirmada por la evaluación del investigador de 78% (n=28); 42% (n=15) de los pacientes mostraron respuestas completas. Todos los pacientes experimentaron al menos un AA, 28 tuvieron AA de grado ≥ 3 y seis tuvieron AA que provocaron la interrupción de los tres fármacos del estudio. Los AA más comunes (>/= 20%) incluyeron pirexia, tos, artralgia, erupciones, escalofríos y cansancio. Un paciente falleció por un paro cardíaco que no se consideró relacionado con el tratamiento del estudio. El ensayo clínico sigue en marcha⁵.

Acerca del estudio COMBI-i

COMBI-i es un estudio clínico de Fase III global y doble ciego (NCT02967692) que comparaba la combinación de Tafinlar + Mekinist con la misma combinación junto con la terapia en investigación anti-PD1 spartalizumab como terapia de primera línea en pacientes con melanoma cutáneo con mutación BRAF V600E/K no resecable (estadio IIIC) o metastásico (estadio IV). El estudio se está realizando en tres partes. En el período de pre-inclusión de seguridad (parte 1), el objetivo primario era la incidencia de toxicidades con limitación de dosis, y en la cohorte de biomarcadores (parte 2), el objetivo primario era la modulación del microentorno inmune y biomarcadores. La parte aleatorizada del estudio (parte 3) sigue en marcha y el objetivo primario es la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador ⁵.

Acerca del Melanoma

Cada año se diagnostican unos 280.000 casos nuevos de melanoma (estadios 0-IV) en el mundo⁶ y alrededor de la mitad tienen mutaciones en BRAF⁷. Las pruebas genéticas pueden determinar si un tumor tiene una mutación en BRAF⁸.

Una de las formas de clasificar el melanoma es según hasta dónde haya llegado la metástasis. En el melanoma de Estadio III, los tumores se han extendido a los nódulos linfáticos regionales, por lo que presentan un mayor riesgo de recurrencia o metástasis⁹. Los pacientes que reciben tratamiento quirúrgico para el melanoma de Estadio III pueden tener un mayor riesgo de recurrencia porque las células del melanoma pueden permanecer en el cuerpo tras la cirugía^10,11. Los pacientes deberían preguntarle a su médico si existe riesgo de que el melanoma retorne.

Acerca de la combinación Tafinlar + Mekinist

La combinación de Tafinlar + Mekinist en pacientes con melanoma estadio III resecable, melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600 está aprobado en EE. UU., la UE, Japón, Australia, Canadá y otros países.

La combinación de Tafinlar + Mekinist también está aprobada para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico con mutación en BRAF V600E en EE. UU. y CPCNP avanzado con mutación en BRAF V600 en la UE.

Tafinlar y Mekinist están dirigidos a diferentes quinasas de la familia de quinasas serina/treonina, BRAF y MEK1/2, respectivamente, en la vía RAS/RAF/MEK/ERK, involucrada en el CPCNP y en el melanoma, entre otros tipos de cáncer. Al utilizar Tafinlar con Mekinist, esta combinación ha demostrado una mayor ralentización del crecimiento tumoral con relación a cada medicamento por separado. La combinación de Tafinlar + Mekinist está siendo actualmente investigado en un programa de ensayos clínicos en curso en varios tipos de tumores realizados en centros de estudio de todo el mundo.

No se ha establecido aún el perfil de seguridad y eficacia de la combinación Tafinlar + Mekinist fuera de las indicaciones aprobadas.

Tafinlar y Mekinist también están indicados en más de 60 países de todo el mundo, incluyendo EE. UU. y la UE, como agentes únicos para tratar a pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación en BRAF V600.

Información de seguridad importante sobre la combinación de Tafinlar + Mekinist

La combinación de Tafinlar + Mekinist puede provocar efectos secundarios graves como el riesgo de nuevos cánceres, tanto de piel como de otro tipo. Es preciso informar a los pacientes que deben informar a su médico de inmediato si detectan una nueva verruga, una mancha en la piel o un bulto que sangre o que no cicatrice, o un cambio en el tamaño o el color de un lunar.

Tafinlar combinado con Mekinist puede provocar graves problemas de sangrado, especialmente en el cerebro o el estómago, que pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico para obtener atención médica inmediata se detectan síntomas de sangrado, incluyendo dolor de cabeza, mareo o debilidad, si tosen sangre o coágulos, si vomitan sangre o su vómito tiene apariencia de “grano de café”, hacen heces rojas o negras con aspecto de alquitrán.

Mekinist por separado o en combinación con Tafinlar, puede provocar inflamación de los intestinos o desgarros en el estómago o los intestinos que pueden provocar la muerte. Los pacientes deben informar a su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: sangrado, diarrea (heces blandas) o más movimientos intestinales de lo habitual, dolor o sensibilidad en la zona estomacal (abdomen), fiebre o náuseas.

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar la formación de coágulos en brazos o piernas, que pueden desplazarse hasta los pulmones y pueden provocar la muerte. Es preciso informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas: dolor de pecho, falta de aliento de forma súbita o problemas para respirar, dolor en las piernas con o sin hinchazón, hinchazón de brazos o piernas, o brazos o piernas fríos o pálidos.

La combinación de Tafinlar y Mekinist puede provocar problemas cardíacos, incluyendo la insuficiencia cardíaca. Se debería revisar la función cardíaca del paciente antes y durante el tratamiento. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de los siguientes síntomas o síntomas de problemas cardíacos: sentir un martilleo o aceleración en el corazón, dificultad para respirar, tobillos y pies hinchados, o sensación de mareo.

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar problemas oculares graves que pueden causar ceguera. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar con su médico de inmediato si experimentan alguno de estos síntomas: vista borrosa, pérdida de visión u otros cambios en la vista, ver puntos de colores o halos (bordes borrosos alrededor de los objetos) y dolor ocular, inflamación o enrojecimiento ocular.

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar problemas pulmonares o respiratorios. Los pacientes deben comunicar a su médico si experimentan nuevos síntomas o empeoramiento de síntomas pulmonares o problemas respiratorios, como dificultad para respirar o tos.

La fiebre es común durante el tratamiento con Tafinlar en combinación con Mekinist, aunque podría también ser grave. En algunos casos, los escalofríos o temblores, pérdida elevada de líquidos (deshidratación), tensión arterial baja, mareo o problemas renales pueden aparecer con la fiebre. Es preciso informar a los pacientes de que deben contactar con su médico de inmediato si tienen fiebre.

Las erupciones, así como otras reacciones cutáneas, son efectos secundarios frecuentes de la combinación de Tafinlar y Mekinist. En algunos casos, dichas erupciones y otras reacciones cutáneas pueden ser graves y requerir tratamiento hospitalario. Es preciso informar a los pacientes que deben contactar su médico si notan alguno de los siguientes síntomas: erupción cutánea molesta o persistente, acné, enrojecimiento, inflamación, descamación o sensibilidad en manos o pies y enrojecimiento cutáneo.

Algunas personas pueden desarrollar hiperglucemia o un empeoramiento de la diabetes durante el tratamiento con la combinación de Tafinlar con Mekinist. Para los pacientes diabéticos, los médicos deben valorar estrechamente los niveles de glucosa en sangre durante el tratamiento. Podría ser necesario cambiar su medicamento para la diabetes. Es preciso informar a los pacientes que contacten con su médico si experimentan un aumento de la sed, si orinan con más frecuencia de la habitual o si se produce un aumento de la cantidad de orina.

Tafinlar, combinado con Mekinist, puede provocar que los glóbulos rojos sanos se descompongan antes de lo normal en personas con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Esto podría provocar un tipo de anemia denominado anemia hemolítica, por la que el organismo no dispone de suficientes glóbulos rojos sanos. Es preciso informar a los pacientes que contacten con sus médicos en caso de presentar piel amarillenta (ictericia), debilidad o mareo, o dificultad para respirar.

Tafinlar, en combinación con Mekinist, puede provocar una presión arterial elevada (hipertensión) nueva o un empeoramiento de la existente. Se debería revisar la presión arterial del paciente durante el tratamiento. Es necesario informar a los pacientes que deben de contactar con su médico en caso de desarrollar hipertensión, si su presión arterial empeora o si padecen dolor de cabeza grave, aturdimiento, visión borrosa o mareo.

Los efectos secundarios más comunes de Tafinlar combinado con Mekinist son fiebre, erupciones, náuseas, cansancio, dolor de cabeza, escalofríos, diarrea, vómitos, presión arterial alta (hipertensión), dolor en las articulaciones, dolor muscular, hinchazón de la cara, brazos o piernas y tos.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Paul D. Nathan, et al. Five-year analysis of dabrafenib plus trametinib (D+T) in patients with BRAF V600–mutant unresectable or metastatic melanoma confirms long-term benefit. Abstract #9507. 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, May 31-June 4, Chicago, IL.

2. Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. Available at:

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Accessed May 31, 2016.

3. A Snapshot of Melanoma. National Cancer Institute. Available at:

http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/melanoma. Accessed May 31, 2016.

4. Robert C, et al. N Engl J Med. 2019 June 4. doi: 10.1056/NEJMoa1904059. [Epub ahead of print].

5. Georgina V. Long, et al. The anti–PD-1 antibody spartalizumab (S) in combination with dabrafenib (D) and trametinib (T) in previously untreated patients (pts) with advanced BRAF V600–mutant melanoma: updated efficacy and safety from parts 1 and 2 of COMBI-i. Abstract #9531. 2019 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, May 31-June 4, Chicago, IL.

6. Globocan. World Fact Sheet. Available at:

http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. Accessed October 10, 2018.

7. Schandendorf D, et al. Melanoma. Nature reviews Disease Primers. 2015.

8. Wilson MA, Molecular Testing in Melanoma. NCBI. 2012.

9. American Cancer Society. Melanoma Skin Cancer Stages. Available at:

https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/detection-diagnosis-staging/melanoma-skin-cancer-stages.html. Accessed October 10, 2018

10. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib for Stage III BRAF V600E/K-Mutant Melanoma. New England Journal of Medicine. 2017.

11. Melanoma Research Alliance. Adjuvant Therapy. Available at

http://www.curemelanoma.org/about-melanoma/melanoma-treatment/adjuvant-therapy/. Accessed October 10, 2018.

Fuente: Tinkle