Boehringer Ingelheim ha anunciado que su estudio¹ fase III SENSCIS® ha cumplido su criterio principal de valoración: reducción de la tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (CVF[1]*) en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (EPI-ES), en comparación con placebo¹.

Los resultados revelan que los pacientes tratados con nintedanib* mostraron una reducción del 44% en la tasa de deterioro de la función pulmonar, que se midió en base a la CVF** y fue evaluada durante 52 semanas¹. Estos nuevos datos se han publicado en New England Journal of Medicine (NEJM) y se han presentado ante la comunidad médica en la Conferencia Internacional de la Sociedad Torácica Estadounidense (ATS, por sus siglas en inglés) en Dallas (EE.UU.).

SENSCIS® es el estudio aleatorizado y controlado con placebo, más grande realizado en pacientes con EPI-ES, una enfermedad para la que actualmente no existe ningún tratamiento aprobado^1,3,4. Los resultados también mostraron que nintedanib* tenía un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al observado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática¹ (FPI), patología para la que el mismo principio activo ya está aprobado en más de 70 países. Estos datos constituyeron la base de la solicitud de autorización de registro de nintedanib* en la EPI-ES, que Boehringer Ingelheim presentó ante la FDA y la EMA durante el primer trimestre de 2019. Recientemente, la FDA concedió una revisión prioritaria a la solicitud complementaria de nintedanib* en la EPI-ES.

Qué es la esclerosis sistémica

La esclerosis sistémica, también conocida como esclerodermia, es una enfermedad autoinmunitaria rara e incurable que afecta al tejido conjuntivo.^3,4,5. Esta enfermedad puede producir cicatrices (fibrosis) en la piel, así como en órganos importantes como el corazón, los pulmones, el tubo digestivo y los riñones y puede causar complicaciones potencialmente mortales^2,3. Esta enfermedad, que se estima que sufren entre 15 y 24 personas de cada 100.000 en Europa,¹⁰ afecta cuatro veces más a mujeres que a hombres, y el inicio de la enfermedad suele ocurrir en edades jóvenes – entre los 25 y 55 años¹¹.

Aproximadamente el 25% de los pacientes presentan afectación pulmonar significativa en los tres años siguientes al diagnóstico⁶. Cuando la ES afecta los pulmones, puede provocar enfermedad pulmonar intersticial (EPI), conocida como EPI-ES^2,3. Se trata de un factor determinante de la mortalidad en las personas con ES, que representa aproximadamente una tercera parte de las muertes^7,8”.

Tal y como explica el Dr. Juan José Alegre, jefe de Sección de Reumatología del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia e investigador en el estudio, “se trata de una enfermedad con manifestaciones y complicaciones de gravedad que pueden reducir la supervivencia de los pacientes, en especial en aquellos con afectación cutánea extensa y cuando existe afección renal, pulmonar y cardiaca. Se han descrito en pacientes con esclerosis sistémica tasas de mortalidad hasta 7 veces superior a la población normal, y también superiores a muchas otras enfermedades autoinmunes sistémicas. La principal responsable de las muertes atribuibles a la enfermedad es, en el momento actual, la afección pulmonar”.

El mayor estudio realizado en EPI-ES

SENSCIS® es un estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 576 pacientes de más de 32 países. En concreto, en España se aleatorizó a 21 pacientes en este estudio. El criterio principal de valoración fue la tasa anual de deterioro de la CVF en ml durante 52 semanas. Al final del ensayo de 52 semanas¹, los pacientes tratados con nintedanib* presentaron una tasa anual ajustada de deterioro de la CVF** (ml/año) de −52,4 con nintedanib*, frente a −93,3 con placebo (diferencia absoluta de 41,0 ml/año [IC del 95 % 2,9, 79,0]; p = 0,04). Esto corresponde a una diferencia relativa de reducción del 44% en el deterioro de la función pulmonar¹, similar a los resultados de los estudios de fase III INPULSIS® en la FPI.¹² A medida que la EPI progresa, la función pulmonar se deteriora de forma gradual e irreversible⁹.

“Los resultados de SENSCIS® traen buenas noticias para las personas con EPI-ES y sus médicos, ya que actualmente no existe ningún tratamiento aprobado”, explica el catedrático Oliver Distler, profesor titular de Reumatología del Hospital Universitario de Zúrich e investigador principal del estudio. “Una reducción del 44% del deterioro de la función pulmonar indica una ralentización significativa en la progresión de la enfermedad. Nintedanib* podría suponer una gran diferencia para la vida de las personas con esta enfermedad rara y, a menudo, potencialmente mortal”, añade el investigador.

A este respecto, el Dr. Alegre comenta que, “hasta el momento, ninguna terapia ha conseguido modular los diferentes procesos biológicos propios de esta patología: inflamación, daño vascular y fibrosis, ni demostrar un auténtico efecto modificador de la evolución de la enfermedad”. Por tanto, añade, “la verdadera revolución en el tratamiento de la enfermedad puede venir de la mano de los fármacos con potencial efecto antifibrótico, si demuestran ser capaces de detener e, incluso, revertir la fibrosis”.

Como apunta el Dr. Holger J. Gellermann, director médico de Boehringer España: “nos enorgullece compartir los resultados positivos del estudio fundamental SENSCIS® que están muy en línea con la base de datos de la FPI y constituyeron la base de las recientes solicitudes de Boehringer Ingelheim ante la FDA y la EMA, para la autorización de registro de nintedanib* en febrero y marzo de este año”. Y añade: “las enfermedades pulmonares fibróticas, incluida la EPI-ES, siguen teniendo un efecto devastador en la vida de las personas. Nuestro compromiso es mejorar la calidad de vida de los pacientes y desarrollar tratamientos que contribuyen a ello, en especial, en áreas con importantes necesidades no satisfechas”.

Más información sobre el Estudio SENSCIS®

El estudio SENSCIS® fue el mayor estudio controlado y aleatorizado realizado en pacientes con EPI-ES, que incluyó 576 pacientes en más de 32 países, como Alemania, Canadá, China, Francia, Japón, Reino Unido y Estados Unidos. El criterio principal de valoración fue la tasa anual de deterioro de la función pulmonar medida en CVF (ml/año) y evaluada durante 52 semanas¹. El estudio también recogió datos sobre otras manifestaciones de la enfermedad con criterios de valoración secundarios principales identificados como el espesor cutáneo, medido mediante los cambios absolutos desde el inicio en la puntuación de la piel de Rodnan modificada (mRSS) y la calidad de vida relacionada con la salud medida mediante la puntuación total del Cuestionario respiratorio St. George (SGRQ) en la semana 52¹. Los criterios de inclusión fueron: diagnóstico de ES con aparición de los primeros síntomas no de Raynaud en 7 años, EPI confirmada mediante tomografía computarizada de alta resolución, que reveló fibrosis que afectaba al menos al 10 % de los pulmones, al menos 40 % de la CVF prevista y una capacidad de difusión del pulmón de monóxido de carbono (DLco) del 30-89 % prevista^1***. Se aleatorizó a los pacientes a recibir nintedanib 150 mg dos veces al día o placebo. Se permitió la participación de pacientes en tratamiento estable con micofenolato o metotrexato y/o que tomaban hasta 10 mg/día de prednisona¹.

*** Una medición de la cantidad de oxígeno que pasa de los alvéolos pulmonares a la sangre.

Sobre nintedanib*

Nintedanib es una molécula desarrollada por Boehringer Ingelheim. Inhibidora de la tirosina quinasa (TKI), hasta la fecha tiene indicación para FPI.¹⁶ Para fibrosis pulmonar idiopática, su posología es de una cápsula de 150 mg  dos veces al día.¹⁷ El tratamiento enlentece la progresión de la enfermedad mediante la reducción del empeoramiento anual de la función pulmonar un 50% en un amplio perfil de pacientes.^{13,14,16 18-22} Esto incluye pacientes en estadios tempranos de la enfermedad (FVC >90% pred)¹⁹, fibrosis limitada en radiografía (sin panal de abeja) en la tomografía computerizada de alta resolución (TCAR)²⁰ y aquellos con enfisema.²¹

Nintedanib se dirige a los receptores de los factores de crecimiento, que han demostrado estar involucrados en los mecanismos que provocan la fibrosis pulmonar idiopática. Lo más importante de nintedanib es que inhibe el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), el receptor del factor de crecimiento fibroblástico (FGFR) y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR)^{15, 23, 24} Nintedanib reduce la progresión de la enfermedad en FPI y enlentece el empeoramiento de la función pulmonar mediante el bloqueo de las vías de señalización que están involucradas en los procesos fibróticos.^{15, 24, 25} Nintedanib está aprobado y comercializado con el nombre de OFEV® en España para la indicación de fibrosis pulmonar idiopática en un amplio perfil de pacientes. También está indicado como tratamiento de segunda línea para cáncer de pulmón. En este caso se comercializa como VARGATEF®.

Boehringer Ingelheim cuenta con un extenso programa de investigación centrado en el potencial de nintedanib* en nuevas indicaciones. En concreto, el estudio¹ de fase III SENSCIS® ha demostrado una reducción de la tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (CVF**) del 44% en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (EPI-ES)¹, en comparación con placebo y representa una oportunidad para los pacientes que la padecen.

** CVF corresponde a la capacidad vital forzada, una medición establecida de la función pulmonar.

REFERENCIAS

[1]^* CVF corresponde a la capacidad vital forzada, una medición establecida de la función pulmonar

1. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1903076

2 Solomon JJ, et al. European Respiratory Update: Scleroderma lung disease. Eur. Respir. Rev. 2013; 22: 127, 6–19.

3 Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. www.thelancet.com Published online April 13, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9. Last accessed March 2019.

4 Cottin V, et al. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD). Respir. Res. 2019;20(1):13.

5 Kowal-Bielecka O, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327–39.

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8 Steen VD, et al. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis. 2007;66(7):940–4.

9 Ley B, et al. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:431–440.

10 Mayes MD. Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am. 2003;29(2):239–54.

11 Scleroderma Foundation. What is scleroderma? Available at: http://www.scleroderma.org/site/PageNavigator/patients_whatis.html#.V%20hgSaPlViko. Last accessed March 2019.

12 OFEV® Summary of Product Characteristics-October 2018. Boehringer Ingelheim International GmbH.

13 Kolb M, Raghu G, Athol U, et al. Nintedanib plus Sildenafil in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2018.

14 Raghu G., et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174:810-816

15 Lamas DJ, et al. Delayed access and survival in idiopathic pulmonary fibrosis: a cohort study. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(7):842-

16 Richeldi L, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2011;365:1079

17 Ficha técnica OFEV

18 Scleroderma Foundation. What is scleroderma? Available at: www.scleroderma.org/site/PageNavigator/patients_whatis.html#.VhgSaPlViko

19 Kolb, et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and preserved lung volume. Thorax 2016;0:1-7

20 Raghu G, Wells A, Nicholson AG, et al. Consistent effect on nintedanib on decline in FVC in patients across subgroups based on HRCT diagnostic criteria: results from the INPULSIS® trials in IPF. Poster presented at the 110th American Thoracic Society Conference; Denver, Colorado. May 15-20, 2015.

21 Cottin V, et al. Effect of baseline emphysema on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS trials. Resumen presentado en el 18th International Colloquium on Lung and Airway Fibrosis (ICLAF); Mont Tremblant, Canadá, 20-24 de septiembre de 2014. Es la 10 en este caso.

22 European Comission. Rare Disease: Policy. Available at: http://ec.europa.eu/health/rare_diseases/policy/index_en.htm

23 Cottin V, Taniguchi H, Richeldi L, et al. Effect of baseline emphysema on reduction in FVC decline with nintedanib in the INPULSIS®

24 Costabel U., et al. Efficacy of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis across pre-specified subgroups in INPULSIS®. AJRCCM. 2015; 15-10031.

25 Selman M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypotheses about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med. 2001;134:136-51.

Fuente: Apple Tree Communications