TYENNE 162 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA   

Cada jeringa precargada contiene 162 mg de tocilizumab en 0,9 ml.

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal de la inmunoglobulina G1 (IgG1) recombinante humanizado, subclase dirigida contra los receptores de interleucina 6 solubles y de membrana.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Solución inyectable en jeringa precargada.

Solución transparente e incolora a amarillo pálido.

Tyenne está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para:

• el tratamiento de artritis reumatoide (AR) grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX.
• el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).

En estos pacientes Tyenne puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Tyenne ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato.

Tyenne está indicado para el tratamiento de artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) activa en pacientes desde 1 año de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente a tratamientos anteriores con AINEs y corticoides sistémicos. Tyenne puede ser administrado como monoterapia (en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no es adecuado) o en combinación con MTX.

Tyenne en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp; factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 2 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo con MTX.

Tyenne puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.

Tyenne está indicado para el tratamiento de Arteritis de Células Gigantes (ACG) en pacientes adultos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).

La formulación subcutánea de tocilizumab no está indicada para su administración por vía intravenosa.

La formulación subcutánea de tocilizumab no está indicada para su administración en niños con AIJs con un peso menor de 10 kg.

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del medicamento y el número de lote administrado debe estar claramente registrado (o declarado) en la historia clínica del paciente.

Infecciones

Se han notificado infecciones graves y en algunos casos mortales en pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluido tocilizumab (ver sección 4.8 Reacciones adversas). No debe iniciarse el tratamiento con tocilizumab en pacientes con infecciones activas (ver sección 4.3). Se debe interrumpir la administración de tocilizumab si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección esté controlada (ver sección 4.8). Los profesionales sanitarios deben tener precaución, cuando consideren el uso de tocilizumab en pacientes con un historial de infecciones recurrentes o crónicas o con procesos subyacentes (p.ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Se recomienda estar alerta para la detección oportuna de infecciones graves en pacientes que reciben agentes inmunosupresores como tocilizumab, ya que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de los reactantes de fase aguda. Cuando se evalúe una potencial infección en un paciente hay que tener en cuenta los efectos de tocilizumab sobre la proteína C reactiva (PCR), neutrófilos y los signos y síntomas de la infección. Se deben dar instrucciones precisas a los pacientes (incluidos niños pequeños con AIJs o AIJp que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres o cuidadores de pacientes con AIJs o AIJp para que contacten inmediatamente con su profesional sanitario cuando aparezca cualquier síntoma que sugiera infección, para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.

Tuberculosis

Al igual que en otros tratamientos biológicos, se recomienda realizar a todos los pacientes un cribado de infección latente de tuberculosis, antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los profesionales sanitarios deben recordar el riesgo que existe de falsos negativos al realizar la prueba cutánea de la tuberculina y la detección del gamma interferón, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Se debe dar instrucciones a los pacientes y a los padres/cuidadores de los pacientes con AIJs o AIJp para que acudan al médico si se presentan signos y síntomas (por ejemplo, tos persistente, debilidad /pérdida de peso, fiebre baja) que puedan sugerir una infección por tuberculosis, se produzca durante o después del tratamiento con tocilizumab.

Reactivación viral

Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo, virus de la hepatitis B) en pacientes con AR que estaban en tratamiento con terapias biológicas. En los estudios clínicos con tocilizumab, se excluyeron los pacientes con screening positivo para hepatitis.

Complicaciones de la diverticulitis

Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una diverticulitis en pacientes tratados con tocilizumab (ver sección 4.8). Tocilizumab debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre, deben ser evaluados rápidamente para la identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves incluyendo anafilaxis asociadas a tocilizumab (ver sección 4.8). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad durante tratamientos previos con tocilizumab, incluso si han recibido premedicación con esteroides y antihistamínicos. Si se produce una reacción anafiláctica u otra hipersensibilidad grave, el tratamiento con tocilizumab debe interrumpirse inmediatamente, iniciar un tratamiento apropiado y se debe suspender tocilizumab definitivamente.

Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática

El tratamiento con tocilizumab, especialmente cuando se administra simultáneamente con MTX, puede estar asociado a elevaciones de las transaminasas hepáticas, por tanto, debe tenerse precaución al valorar el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática, (ver sección 4.2 y 4.8).

Hepatotoxicidad

Se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con tocilizumab (ver sección 4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron fármacos, los cuales son conocidos por producir hepatotoxicidad (p. ej., MTX) en combinación con tocilizumab. Se debe considerar realizar otras pruebas hepáticas, incluida bilirrubina, cuando este clínicamente indicado.

Se han observado casos de daño hepático grave inducido por medicamentos, incluyendo fallo hepático agudo, hepatitis e ictericia con tocilizumab (ver sección 4.8). El daño hepático grave ocurrió entre 2 semanas hasta más de 5 años después de iniciar tocilizumab. Se han notificado casos de fallo hepático que han precisado trasplante hepático. Aconseje a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata si experimentan signos y síntomas de fallo hepático.

Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento con tocilizumab en pacientes con elevación de las transaminasas ALT o AST > 1,5 x LSN. No se recomienda el tratamiento en pacientes con ALT o AST > 5 x LSN al inicio.

En pacientes con AR, ACG, AIJp y AIJs se deben vigilar la ALT/AST cada 4 y 8 semanas los 6 primeros meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12 semanas. Para las modificaciones de las dosis basadas en los niveles de transaminasas, incluyendo discontinuación de tocilizumab. Ver sección 4.2. En elevaciones de ALT o AST > 3-5 x LSN, debe interrumpirse el tratamiento con tocilizumab.

Efectos hematológicos

Se han producido descensos de los recuentos de neutrófilos y plaquetas después del tratamiento con tocilizumab 8 mg/kg en combinación con metotrexato (ver sección 4.8). El riesgo de neutropenia puede aumentar en pacientes que han sido previamente tratados con antagonistas del TNF.

No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el RAN está por debajo de 2 x 109/l. Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento con tocilizumab en pacientes con un recuento bajo de plaquetas (es decir, recuento de plaquetas por debajo de 100 x 103/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos < 0,5 x 109/l o un recuento de plaquetas < 50 x 103/μl.

La neutropenia grave se puede asociar con un aumento del riesgo de infecciones graves, aunque no se ha observado una clara asociación entre el descenso de neutrófilos y la aparición de infecciones graves en los estudios clínicos realizados con tocilizumab hasta la fecha.

En pacientes con AR y ACG el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse de 4 a 8 semanas después del comienzo del tratamiento y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la práctica clínica habitual. Para las modificaciones de dosis basadas en RAN y recuento de plaquetas, ver sección 4.2.

En pacientes con AIJs o AIJp, el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse en el momento de la segunda administración y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de las buenas prácticas clínicas (ver sección 4.2).

Parámetros lipídicos

En los pacientes tratados con tocilizumab se han observado aumentos de parámetros lipídicos incluido colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), y triglicéridos (ver sección 4.8). En la mayoría de los pacientes no hubo aumento del índice aterogénico, y el aumento del colesterol total, respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

Debe realizarse una evaluación de los parámetros lipídicos en todos los pacientes de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con tocilizumab. Los pacientes deben tratarse de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de la hiperlipidemia.

Trastornos neurológicos

Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una desmielinización central con tocilizumab.

Tumores malignos

El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos.

Vacunación

No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con tocilizumab, porque no se ha establecido la seguridad clínica. En un estudio, abierto, aleatorizado en pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y metotrexato lograron una respuesta eficaz a la vacuna neumocócica polisacárida 23 valente y a la vacuna del toxoide tetánico, que fue comparable a la respuesta observada en pacientes tratados con metotrexato sólo. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos o los pacientes de edad avanzada, estén al día con su vacunación de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. El intervalo entre la iniciación del tratamiento con tocilizumab y la administración de vacunas vivas, debe estar de acuerdo con las guías actuales de vacunación de agentes inmunosupresores.

Riesgo cardiovascular

Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia habitual.

Combinación con agentes antagonistas del TNF

No hay experiencia en el uso de tocilizumab con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos para la artritis reumatoide. No se recomienda el uso de tocilizumab con otros agentes biológicos.

ACG

Tocilizumab en monoterapia no debe usarse en el tratamiento de recaídas agudas, ya que la eficacia en estos casos no ha sido establecida. Los glucocorticoides deben ser administrados de acuerdo con el criterio médico y las guías de práctica clínica.

Pacientes con AIJs

El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En los estudios clínicos con tocilizumab no se han estudiado pacientes durante un episodio de SAM activo

Excipientes con efectos conocidos

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis de 0,9 ml; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

La administración simultánea de una dosis única de 10 mg/kg de tocilizumab con 10-25 mg de metotrexato una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al metotrexato.

Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el aclaramiento de tocilizumab con MTX, antinflamatorios no esteroideos (AINEs) o corticosteroides en pacientes con AR. En pacientes con ACG, no se observaron efectos de dosis acumuladas de corticosteroides durante la exposición a tocilizumab.

La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab.

Los estudios in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas.

Una semana después de la administración de una dosis única de tocilizumab, en un estudio realizado en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57 %, a niveles similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.

Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, se debe vigilar a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450, 3A4, 1A2, 2C9 o (p. ej., metilprednisolona, dexametasona, (con la posibilidad de padecer el síndrome de abstinencia de los glucocorticoides orales), atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenprocumona, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t1/2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad del encima CYP450, podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No hay datos suficientes acerca del uso de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un estudio en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo/muerte embriofetal a una dosis alta (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.

Tocilizumab no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario. Lactancia

Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche materna humana. La excreción de tocilizumab en leche no ha sido estudiada en animales. Debe tomarse una decisión acerca de continuar/suspender la lactancia o continuar / suspender el tratamiento con tocilizumab teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con tocilizumab para la mujer.

Fertilidad

Los datos no clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo tratamiento con tocilizumab.

La influencia de tocilizumab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña (ver sección 4.8, mareos).

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad resultó de la exposición a tocilizumab durante los estudios clínicos de 4 510 pacientes; la mayoría de estos pacientes estaban participando en estudios de AR (n=4 009), mientras que el resto de la experiencia resultó de los estudios en ACG (n=149), AIJp (n=240) y AIJs (n=112). El perfil de seguridad de tocilizumab permanece similar e indiferenciado en estas indicaciones.

Las Reacciones Adversas a Fármacos (RAFs) notificadas con más frecuencia fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.

Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.

Tabla con la lista de reacciones adversas

Las RAM procedentes de estudios clínicos y/o experiencia poscomercialización con tocilizumab de acuerdo a los casos espontáneos, literatura y casos de estudios no intervencionales reportados, están listados en la Tabla 1 y se presentan según la clasificación por óganos y sistemas de MedDRA. La correspondiente categoría de frecuencia para cada RAM está basada de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a <1/1 000) o muy raras (< 1/10 000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Lista de las RAFs que se producen en pacientes tratados con tocilizumab.

• Incluida las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo).

1 Ver sección 4.3

2 Ver sección 4.4

3 Esta reacción adversa se identificó por vigilancia poscomercialización, pero se observó en estudios clínicos controlados. La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95 % calculado a partir del número total de pacientes expuestos a TCZ en estudios clínicos.

Vía subcutánea

AR

La seguridad de tocilizumab subcutáneo en AR incluye un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico, SC-I. SC-I es un estudio de no inferioridad, que comparó la eficacia y seguridad de tocilizumab 162 mg administrados una vez por semana frente a 8 mg/kg vía intravenosa en 1 262 pacientes con AR. Todos los pacientes recibieron previamente FAMEs no biológicos. La seguridad e inmunogenicidad observada por la administración de tocilizumab subcutáneo, estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab intravenoso y no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla 1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección en el grupo subcutáneo comparado con la inyección subcutánea con placebo del grupo intravenoso.

Reacciones en el lugar de la inyección

Durante el periodo controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección, fue de 10, 1 % (64/631) para tocilizumab subcutáneo y de 2,4 % (15/631) para el placebo subcutáneo (del grupo de tocilizumab intravenoso) con inyecciones semanales. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematomas) fueron de intensidad leve a moderada en cuanto a gravedad. La mayoría fue resuelta sin ningún tratamiento y no se necesitó interrumpir el tratamiento.

Anomalías hematológicas

Neutrófilos

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, se produjeron descensos en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 2,9 % de los pacientes en la dosis subcutánea semanal.

No hubo relación clara entre el descenso de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la aparición de infecciones graves.

Plaquetas

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ninguno de los pacientes tratados con la dosis subcutánea semanal tuvieron un descenso en el recuento de plaquetas ≤ 50 × 103/μl.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ocurrieron elevaciones en ALT o AST ≥ 3 x LSN en el 6,5 % y el 1,4 % de los pacientes, respectivamente en la dosis subcutánea semanal.

Parámetros lipídicos

Durante 6 meses del estudio clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, el 19 % de los pacientes experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), de estos el 9 % experimentó aumentos sostenidos en LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en la dosis subcutánea semanal.

AIJs (subcutáneo)

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó en 51 pacientes pediátricos (de 1 año a 17 años de edad) con AIJs. En general, las reacciones adversas en pacientes con AIJs fueron similares en tipo a las observadas en pacientes con RA (ver sección de Efectos Adversos).

Infecciones

La tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab intravenoso.

Reacciones en el lugar de la inyección

En el estudio subcutáneo (WA28118), un total de 41,2 % (21/51) de los pacientes con AIJs experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Las RLI más frecuentes fueron eritema, prurito, dolor e hinchazón en el lugar de la inyección. La mayoría de las RLI notificadas fueron de Grado 1 y ninguna RLI notificada fue grave ni requirieron la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Anomalías en los valores de laboratorio

En el estudio subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, se produjo una disminución del recuento de neutrófilos inferior a 1 × 109/l en el 23,5 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo un descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 103/μl en el 2 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo una elevación la ALT o la AST de ≥ 3 x LSN en un 9,8 % y un 4,0 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente.

Parámetros lipídicos

En el estudio subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, el 23,4 % y el 35,4 % de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del estudio.

AIJp (subcutáneo)

El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó también en 52 pacientes pediátricos con AIJp. En la población expuesta total con AIJp, el total de pacientes que recibieron tocilizumab intravenoso fue de 184,4 pacientes año y de 50,4 pacientes año en los pacientes que recibieron tocilizumab subcutáneo. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab, con la excepción de las RLI (ver Tabla 1). Tras las inyecciones con tocilizumab subcutáneo, una mayor proporción de pacientes con AIJp experimentaron RLI en comparación con los pacientes adultos con AR.

Infecciones

En el estudio con tocilizumab SC, la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab intravenoso.

Reacciones en el lugar de la inyección

Un total de 28,8 % (15/52) de los pacientes con AIJp experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Estas RLI ocurrieron en un 44 % de los pacientes con peso ≥ 30 kg en comparación con un 14,8 % en pacientes con peso por debajo de los 30 kg. Las RLI más frecuentes fueron eritema, hinchazón, hematoma, dolor y prurito en el lugar de la inyección. Todas las RLI notificadas no fueron eventos graves, Grado 1, y ninguna de las RLI requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.

Anomalías en los valores de laboratorio

Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 × 109/l en el 15,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se observó una elevación en ALT o AST

• 3 x LSN en el 9,6 % y en el 3,8 % de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente. Ningún paciente tratado con tocilizumab subcutáneo experimentó una disminución en el recuento de plaquetas ≤ 50 × 103/μl.

Parámetros lipídicos

En el estudio de tocilizumab subcutáneo, el 14,3 % y el 12,8 % de los pacientes experimentaron una elevación post-basal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de

• 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del estudio.

ACG (subcutáneo)

En un estudio fase III (WA28119) se estudió la seguridad de tocilizumab por vía subcutánea en 251 pacientes con ACG. De toda la población expuesta a tocilizumab el total de pacientes expuestos al año fue de 138,5 pacientes durante los 12 meses del periodo del estudio doble ciego, controlado con placebo. El perfil de seguridad global observado en los grupos de tratamiento con tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab (ver Tabla 1).

Infecciones

La tasa de casos de infección/infección grave fue similar entre el grupo semanal de tocilizumab (200,2/9,7 casos por cada 100 pacientes-año) frente a los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (156,0/4,2 casos por cada 100 pacientes-año) y placebo más 52 semanas de reducción gradual (210,2/12,5 casos por cada 100 pacientes-año).

Reacciones en el lugar de inyección

En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, un total del 6 % (6/100) de los pacientes notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección subcutánea. No se notificaron reacciones adversas graves en el lugar de inyección o que requirieran la suspensión del tratamiento.

Anomalías hematológicas

Neutrófilos

En el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab durante la monitorización de rutina, ocurrió un descenso en el recuento de neutrófilos por debajo de 1× 109/l en el 4 % de los pacientes del grupo de una dosis semanal de tocilizumab por vía subcutánea. Esto no se observó en ninguno de los grupos de placebo con la disminución progresiva de prednisona.

Plaquetas

Durante la monitorización rutinaria en el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab, un paciente (1 %, 1/100) del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, tuvo un único acontecimiento transitorio de disminución en el recuento de plaquetas a < 100 × 103/μl sin eventos hemorrágicos asociados. No se observó una disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 × 103/μl en ninguno de los grupos de placebo más disminución progresiva de prednisona.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante la monitorización rutinaria en el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab, se observaron elevaciones en ALT ≥ 3 x LSN en el 3 % de los pacientes del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal comparado con el 2 % en el grupo placebo más disminución progresiva de prednisona durante 52 semanas y ninguno en el grupo placebo con la disminución progresiva de prednisona durante 26 semanas. En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal se produjo una elevación en AST > 3 LSN en el 1 % de los pacientes, comparado con los grupos placebo más disminución progresiva de prednisona en los que no se produjo ningún evento.

Parámetros lipídicos

Durante la monitorización rutinaria en el estudio clínico controlado de 12 meses de tocilizumab el 34 % de los pacientes experimentaron elevaciones prolongadas en el colesterol total > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), con un 15 % que experimentó una elevación prolongada de LDL a ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl) en el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal.

Vía intravenosa

AR

La seguridad de tocilizumab fue estudiada en 5 estudios fase III, controlados doble ciego y sus fases de extensión.

La población control total incluye a todos los pacientes de las fases doble ciego de cada estudio principal desde la randomización hasta el primer cambio en la pauta posológica de tratamiento o bien al alcanzar los dos años. El periodo doble ciego controlado fue de 6 meses en cuatro estudios y de hasta 2 años en un estudio. En los estudios doble ciego controlados, 774 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 4 mg/kg en combinación con MTX, 1 870 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en combinación con MTX u otros FAMEs y 288 pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8 mg/kg en monoterapia.

La población expuesta total a largo plazo incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab bien en el periodo doble ciego controlado o en la fase abierta de los estudios de extensión. De los 4 009 pacientes expuestos, 3 577 recibieron tratamiento durante al menos 6 meses, 3 296 durante al menos 1 año, 2 806 recibieron tratamiento durante al menos 2 años y 1 222 durante 3 años.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones

En los estudios controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 127 acontecimientos por 100 pacientes-años comparada con 112 acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab, fue de 108 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición.

En los estudios clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el estudio de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX.

En toda la población expuesta la tasa global de infecciones fue de 4,7 acontecimientos por 100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas, algunas mortales, se incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado casos de infecciones oportunistas.

Enfermedad pulmonar intersticial

El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonía, y fibrosis pulmonar), alguno de los cuales fue mortal.

Perforación gastrointestinal

Durante 6 meses de estudios clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26 acontecimientos por 100 pacientes-años en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por 100 pacientes años. Las notificaciones de perforación gastrointestinal con tocilizumab fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis, tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

En los estudios controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9 % de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs y el 5,1 % de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.

La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 6/3 778 pacientes, 0,2 %) fue varias veces más elevada con la dosis de 4 mg/kg que con la de 8 mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 13 de 3 778 pacientes (0,3 %) tratados con tocilizumab durante los estudios clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab después de la autorización de comercialización (ver sección 4.4).

Anomalías hematológicas

Neutrófilos

En los estudios clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 0,1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 x 109/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109/l en el 0,3 % de los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

Plaquetas

En los estudios clínicos controlados de 6 meses, se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 103/μl en el 1,7 % de los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs, en comparación con < 1 % de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.

Elevaciones de las transaminasas hepáticas

Durante los estudios clínicos controlados de 6 meses, se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1 % de los pacientes con tocilizumab 8 mg/kg en comparación con el 4,9 % de los pacientes con MTX y en el 6,5 % de los pacientes que recibieron 8 mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5 % de los pacientes con placebo más FAMEs.

La adición de fármacos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT/AST > 5 x LSN en el 0,7 % de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4 % de los pacientes con tocilizumab más FAMEs, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumab. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2 % en pacientes tratados con 8 mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8 % de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 x LSN y 0,4 % tuvieron una elevación de > 2 x LSN.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

Parámetros lipídicos

Durante 6 meses de estudios clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24 % de los pacientes que recibieron tocilizumab en los estudios clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ≥ 6,2 mmol/l y un 15 % experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL > 4,1 mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipemiantes.

Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de estudios clínicos controlados.

Tumores malignos

Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Hay en marcha evaluaciones de seguridad a largo plazo.

Reacciones cutáneas

Se han notificado raramente casos de Síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.

Inmunogenicidad

Durante el tratamiento con tocilizumab pueden desarrollarse anticuerpos anti-tocilizumab. Puede observarse una correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o los acontecimientos adversos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40 mg/kg. No se observaron reacciones adversas.

No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28 mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.

Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina; Código ATC:

L04AC07.

Tyenne es un medicamento biosimilar. Encontrará información detallada en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos; http://www.emea.europa.eu.

Mecanismo de acción

Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL-6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.

Efectos farmacodinámicos

En estudios clínicos con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG), el amiloide A sérico (AAS) y el fibrinógeno. De forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados con tocilizumab, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales desde la segunda semana y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.

En el estudio clínico de ACG WA28119, se observaron disminuciones rápidas similares en PCR y VSG junto con ligeros incrementos en la concentración media de hemoglobina corpuscular. En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28 mg/kg por vía intravenosa y 81 a 162 mg vía subcutánea, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a su nivel más bajo trascurridos de 2 a 5 días tras la administración. Posteriormente los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dosis dependiente.

Los pacientes han mostrado un descenso comparable a los voluntarios sanos, en el recuento absoluto de neutrófilos tras la administración con tocilizumab (ver sección 4.8).

AR (subcutáneo)

Eficacia clínica

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab administrado vía subcutánea para aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la respuesta radiográfica, en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados, multicéntricos. Para el estudio I (SC-I), los pacientes tenían que ser > 18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 4 articulaciones doloridas y 4 inflamadas al inicio del estudio. Todos los pacientes recibieron anteriormente FAMEs no biológicos. Para el estudio II (SC-II), los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del estudio.

El cambio de 8 mg/kg vía intravenosa una vez cada 4 semanas a 162 mg vía subcutánea una vez por semana alterará la exposición en el paciente. La medida varía con el peso corporal del paciente (aumentado en los pacientes de bajo peso corporal y disminuyendo en pacientes con alto peso corporal) pero el resultado clínico es consistente con el observado en pacientes tratados con tocilizumab por vía intravenosa.

Respuesta clínica

El estudio SC-I evalúa a pacientes con artritis reumatoide activa de modera a grave que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a las terapias reumatológicas existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una historia de respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. En SC-I, 1 262 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 162 mg de tocilizumab subcutáneo una vez por semana u 8 mg/kg de tocilizumab intravenoso cada cuatro semanas en combinación con FAMEs no biológicos. La variable primaria en el estudio fue la diferencia en la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta ACR20 a la semana 24. Los resultados del estudio SC-I se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2: Respuestas ACR en el estudio SC-I (% pacientes) a la semana 24

TCZ = tocilizumab

a = población por protocolo

Los pacientes en el estudio SC-I tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad (DAS28) al inicio del estudio de 6,6 y 6,7 en los grupos subcutáneo e intravenoso, respectivamente. A la semana 24, se observó una reducción significativa en el DAS28 desde el inicio (mejoría media) de 3,5 en ambos grupos de tratamiento, y una proporción comparable de pacientes consiguieron remisión clínica del DAS28 (DAS28 < 2,6) en el grupo subcutáneo (38,4 %) e intravenoso (36,9 %).

Respuesta radiográfica

La respuesta radiográfica de la administración subcutánea de tocilizumab fue evaluada en un estudio doble ciego, controlado, multicéntrico en pacientes con AR activa (SC-II). El estudio SC-II evalúa a los pacientes con AR de moderada a grave que tenían una respuesta clínica inadecuada a los tratamientos reumatológicos existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. Los pacientes tenían que ser

• 18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del estudio. En SC-II, 656 pacientes fueron aleatorizados 2:1 a 162 mg de tocilizumab subcutáneo cada dos semanas o placebo, en combinación con FAMEs no biológicos.

En el estudio SC-II, se midió la inhibición del daño estructural radiográficamente en las articulaciones y fue expresado como el cambio respecto al estado basal en la escala TSS (escala Sharp total) modificada por van der Heijde. En la semana 24, se mostró una inhibición del daño estructural, con una progresión radiográfica significativamente menor en pacientes que recibían tocilizumab subcutáneo comparado con placebo (mTSS medio de 0,62 frente a1,23; p=0,0149 (van Elteren). Estos resultados están en línea con los observados en pacientes tratados con tocilizumab intravenoso.

En el estudio SC-II en la semana 24 en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas frente a placebo, se obtuvieron unos resultados de ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 %, ACR70 19,7 % en el grupo de tocilizumab y ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % y ACR70 5,0 % en el grupo de placebo. La media del DAS28 al inicio del estudio era de 6,7 en tocilizumab subcutáneo y 6,6 en el placebo. En la semana 24 hubo una reducción significativa del DAS28 de 3,1 en tocilizumab subcutáneo y de 1,7 en placebo, se observaron valores de DAS28 menores de 2,6 en el 32 % de los pacientes con tocilizumab en el grupo subcutáneo y en el 4 % en el grupo placebo.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

En el estudio SC-I, la disminución media en HAQ-DI desde el inicio a la semana 24 fue 0,6 tanto en el grupo de tocilizumab subcutáneo como en grupo de tocilizumab intravenoso. La proporción de pacientes que consiguieron una mejoría clínicamente relevante en HAQ-DI a la semana 24 (cambio desde el inicio de ≥ 0,3 unidades) fue también comparable en ambos grupos, 65,2 % en el subcutáneo frente a 67,4 % en el intravenoso, con una diferencia ponderada en proporciones de -2,3 % (95 % IC-8,1; 3,4). Para SF 36, el cambio medio desde el inicio hasta la semana 24 en el valor del componente mental fue de 6,22 para el grupo subcutáneo y de 6,54 para el grupo intravenoso, y para el valor del componente físico fue también similar en ambos grupos 9,49 para el grupo subcutáneo y 9,65 para el grupo intravenoso.

En el estudio SC-II, el descenso medio en HAQ-DI desde el inicio hasta la semana 24, fue significativamente mayor en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas (0,4) frente a placebo (0,3). La proporción de pacientes que consiguieron mejorías en HAQ-DI clínicamente significativas en la semana 24 (cambios desde el inicio ≥ 3 unidades) fue mayor en tocilizumab subcutáneo cada dos semanas (58 %) frente a placebo (46,8 %). SF-36 (cambio medio en los valores del componente mental y físico) fue significativamente mayor en el grupo de tocilizumab subcutáneo (6,5 y 5,3) frente a placebo (3,8 y 2,9).

AIJs (SC)

Eficacia clínica

Se realizó un estudio (WA28118) PK/PD y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJs, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea de tocilizumab adecuada que lograra unos perfiles PK/PD y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.

Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal (PC), en pacientes que pesan ≥ 30 kg (n=26) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada semana (QW) y en pacientes que pesan menos de 30 kg (n=25) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 10 días (Q10D;n=8) o cada 2 semanas (Q2W) durante 52 semanas. De estos 51 pacientes, 26 (51 %) no habían recibido tratamiento previo con tocilizumab y 25 (49 %) habían recibido tocilizumab intravenoso y se cambiaron a tocilizumab subcutáneo al inicio del estudio.

Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró todos los parámetros exploratorios de eficacia, incluyendo la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71, para pacientes que no habían recibido tratamiento previo con tocilizumab y se mantuvo todos los parámetros exploratorios de eficacia a lo largo de todo el estudio para pacientes que cambiaron de tocilizumab al tratamiento con tocilizumab subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥ 30 kg).

AIJp (subcutáneo)

Se realizó un estudio PK-PD y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJp, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea de tocilizumab adecuada que lograra unos perfiles PK/PD y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.

Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal (PC), en pacientes que pesaban ≥ 30 kg (n=25) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 2 semanas (Q2W) y en pacientes que pesaban menos de 30 kg (n=27) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 3 semanas (Q3W) durante 52 semanas. De estos 52 pacientes, 37 (71 %) no habían recibido tratamiento previo con tocilizumab y 15 (29 %) habían recibido tocilizumab intravenoso y se cambiaron a tocilizumab subcutáneo al inicio del estudio.

Los regímenes de tocilizumab subcutáneo de 162 mg Q3W para pacientes que pesen menos de 30 kg y 162 mg Q2W para pacientes que pesen ≥ 30 kg, respectivamente, proporcionan una exposición PK y unas respuestas PD para respaldar los resultados de eficacia y seguridad similares a los obtenidos con los regímenes aprobados de tocilizumab intravenoso en pacientes con AIJp.

Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró la mediana de la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71 para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo con tocilizumab y la mediana JADAS-71 se mantuvo a lo largo de todo el estudio en los pacientes que pasaron del tratamiento con tocilizumab intravenoso al tratamiento con tocilizumab subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥30 kg).

ACG (subcutáneo)

Eficacia clínica

El estudio de superioridad WA28119, fase III, fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de tocilizumab en pacientes con ACG.

Se incluyeron en el estudio doscientos cincuenta y uno (251) pacientes con ACG de nueva aparición o recurrente y fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento. El estudio constó de un periodo de enmascaramiento de 52 semanas (Parte 1), seguido de una extensión abierta de 104 semanas (Parte 2). El objetivo de la Parte 2 fue describir la seguridad a largo plazo y el mantenimiento de la eficacia después de 52 semanas de tratamiento con tocilizumab, estudiar la tasa de recaída y los requisitos para el tratamiento con tocilizumab más allá de las 52 semanas, así como conocer el posible efecto a largo plazo de la reducción gradual de esteroides en el tratamiento con tocilizumab.

Se compararon dos dosis subcutáneas de tocilizumab (dosis de 162 mg semanal y dosis de 162 mg cada dos semanas) con dos grupos aleatorizados controlados con placebo 2:1:1:1.

Todos los pacientes recibieron un tratamiento de base con glucocorticoides (prednisona). Cada uno de los grupos tratados con tocilizumab y uno de los grupos tratados con placebo siguieron una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 26 semanas, mientras que el segundo grupo de pacientes tratados con placebo siguió una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 52 semanas, diseñado para estar más de acuerdo con la práctica estándar.

La duración del tratamiento con glucocorticoides durante el cribado y antes del inicio de la administración del tratamiento con tocilizumab (o placebo), fue similar en los 4 grupos de tratamiento (ver Tabla 3).

Tabla 3: Duración del tratamiento con corticosteroides durante la visita de selección en el estudio WA28119

Se alcanzó el objetivo de eficacia primario del estudio, evaluado por la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52, comparando el grupo de pacientes tratados con tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona con el grupo de pacientes tratados con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (ver Tabla 4).

Se alcanzó el objetivo de eficacia secundario del estudio, también basado en la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52, comparando tocilizumab más 26 semanas de reducción gradual de prednisona con placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona, (ver Tabla 4).

Se observó un efecto estadísticamente significativo superior a favor de tocilizumab sobre placebo en el logro de la remisión sostenida libre de esteroides en la semana 52 en el grupo de tocilizumab más

26 semanas de reducción gradual de prednisona comparado con los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona, y con placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona.

El porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión sostenida en la semana 52, se muestran en la Tabla 4.

Variables secundarias

La evaluación del tiempo hasta el primer brote de ACG mostró un riesgo significativamente menor de brote para el grupo semanal de tocilizumab subcutáneo en comparación con los grupos de placebo más 26 semanas y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona; y para el grupo de tocilizumab subcutáneo bisemanal comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (cuando se comparó con un nivel de significación de 0,01). La dosis semanal subcutánea de tocilizumab también mostró una disminución clínicamente significativa en el riesgo de brote comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona en pacientes que entraron en el estudio con ACG recurrente, así como aquellos con enfermedad de inicio reciente (ver Tabla 4).

Dosis acumulada de glucocorticoides

La dosis acumulada de prednisona en la semana 52 fue significativamente menor en los dos grupos de dosis de tocilizumab en comparación con los dos grupos de placebo (ver Tabla 4). En un análisis separado de los pacientes que recibieron tratamiento de rescate con prednisona para tratar el brote de ACG durante las primeras 52 semanas, la dosis acumulativa de prednisona varió mucho. Las dosis medias de rescate para los pacientes de los grupos de administración de tocilizumab semanal y bisemanal fueron 3 129,75 mg y 3 847 mg, respectivamente. Ambas considerablemente más bajas que en el grupo de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona y el grupo de placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona, 4 023,5 mg y 5 389,5 mg, respectivamente.

Tabla 4: Resultados de eficacia del estudio WA28119

• p < 0,0001

• p < 0,005 (umbral de significación para las pruebas de superioridad del objetivo primario y del objetivo principal secundario)

***valor p descriptivo < 0,005

****Brote: recurrencia de los signos o síntomas de la ACG y/o VSG ≥ 30 mm/h. Aumento de la dosis de prednisona requerida

Remisión: ausencia de brote y normalización del PCR

Remisión sostenida: remisión de la semana 12 a la semana 52. Los pacientes deben adherirse al protocolo establecido para la reducción gradual de prednisona

¹ análisis del tiempo (en días) entre la remisión clínica y el primer brote de la enfermedad

2 los valores de p se determinan utilizando el análisis de Van Elteren para datos no paramétricos § no se ha realizado análisis estadístico

N/A= No aplica

HR = Hazard Ratio

IC = Intervalo de Confianza

Resultados de calidad de vida

En el estudio WA28119, los resultados de SF-36 se separaron en el resumen de las puntuaciones del componente físico y mental (PCS y MCS, respectivamente). El cambio de la PCS más importante desde el inicio hasta la semana 52 fue mayor (mostrando más mejoría) en los grupos semanal y bisemanal de administración de tocilizumab [4,10; 2,76; respectivamente] que en los dos grupos de administración de placebo [placebo más 26 semanas; -0,28, placebo más 52 semanas; -1,49], a pesar de que la sola comparación entre tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona (5,59; IC 99 %: 8,6; 10,32) ya mostraron una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0024). Para MCS, el cambio más importante desde el inicio a la semana 52 en los grupos semanal y bisemanal de administración de tocilizumab [7,28; 6,12; respectivamente] fueron mayores que el grupo de placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona [2,84] (aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas [p=0,0252 para el grupo semanal, p=0,1468 para el grupo bisemanal) y fue similar para el grupo de administración de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona [6,67].

La Evaluación Global del Paciente de la actividad de la enfermedad se evaluó en una Escala Analógica Visual de 0-100 mm (EAV). El cambio medio en la EAV global del paciente desde el inicio a la semana 52 fue menor (mostrando mayor mejoría) en los grupos semanal y bisemanal de tocilizumab [-19,0; -25,3; respectivamente] que en los dos grupos de placebo [placebo más 26 semanas -3,4 ; placebo más 52 semanas -7,2], aunque solo el grupo de administración de tocilizumab bisemanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona mostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo [placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0059, y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0081].

Se calcularon las puntuaciones del cambio FACIT-Fatiga desde el inicio hasta la semana 52 para todos los grupos. La media [DE] de las puntuaciones del cambio fueron las siguientes: Tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 5,61 [10,115], tocilizumab bisemanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 1,81 [8,836], placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,26 [10,702] y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona - 1,63 [6,753].

El cambio en las puntuaciones de EQ-5D desde el inicio hasta la semana 52 fueron: tocilizumab semanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,10 [0,198], tocilizumab bisemanal más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,05 [0,215], placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona 0,07 [0,293] y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona - 0,02 [0,159].

Las puntuaciones más altas indican mejoría tanto en FACIT-Fatiga como en EQ5D.

Vía intravenosa

AR

Eficacia clínica

Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de artritis reumatoide en cinco estudios aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Los estudios I-V incluyeron a pacientes ≥18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio.

En el estudio I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia. En los estudios II, III y V, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el estudio IV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs. El objetivo primario de los cinco estudios fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 la semana 24.

En el estudio I se evaluaron 673 pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67 %) de los pacientes no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5 mg a un máximo de 20 mg por semana durante un período de ocho semanas).

En el estudio II, un estudio de dos años con análisis planificados en las semanas 24, 52 y 104, se evaluaron 1 196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como terapia ciega durante 52 semanas en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales). Después de 52 semanas todos los pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg. De los pacientes que completaron el estudio, el 86 % de los que inicialmente fueron asignados al grupo placebo + MTX recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg en el segundo año. El objetivo primario en la semana 24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20. En la semana 52 y 104, los objetivos co-primarios fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.

En el estudio III se evaluaron 623 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).

En el estudio IV se evaluaron 1 220 pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs. Se administraron dosis de 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables.

En el estudio V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos antagonistas TNF. El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10 mg a 25 mg semanales).

Respuesta clínica

En todos los estudios, los pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg tuvieron unas tasas de respuesta en ACR 20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6 meses que los controles (ver Tabla 5). En el estudio I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8 mg/kg frente al comparador activo MTX.

El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana 2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 3 años en los estudios de extensión abiertos, I-V.

En pacientes tratados con tocilizumab 8 mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX u otros FAMEs en todos los estudios.

Los pacientes de los estudios I-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS28 6,5- 6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 3,1- 3,4 en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1). La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS28 < 2,6), a las 24 semanas, fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28 - 34 %) comparado con los pacientes del control (1 - 12 %). En el estudio II, un 65 % de los pacientes alcanzaron un DAS28< de 2,6 a la semana 104, comparado con un 48 % que lo alcanzó a la semana 52 y un 33 % que lo alcanzó en la semana 24.

En un análisis conjunto de los estudios II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59 % frente al 50 %, 37 % frente al 27 %, 18 % frente al 11 %, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs frente al grupo tratado con tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,03). De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 < 2,6) fue significativamente mayor (31 % frente al 16 %, respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8 mg/kg más FAMEs que en pacientes que reciben tocilizumab 4 mg/kg más FAMEs (p < 0,0001).

Tabla 5: Respuestas ACR en estudios controlados con placebo-/MTX-/FAMEs (% pacientes)

TCZ Tocilizumab

MTX Metotrexato

PBO Placebo

FAME Fármaco Antirreumático Modificador de la Enfermedad

** p < 0,01, TCZ VS PBO + MTX/FAME

*** p < 0,0001, TCZ VS PBO + MTX/FAME

Respuesta clínica mayor

Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab y metotrexato, el 14 % de los pacientes alcanzaron una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR 70 durante 24 semanas o más).

Respuesta radiográfica

En el estudio II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (ver Tabla 6).

En la extensión abierta del estudio II la inhibición de la progresión del daño estructural en los pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento. En la semana 104 el cambio medio desde la basal en el índice total Sharp-Genant fue significativamente menor en los pacientes del grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (p < 0,0001) que en los del grupo placebo más MTX.

Tabla 6: Cambios radiográficos medios en 52 semanas en el estudio II

• p ≤ 0,0001, TCZ vs PBO + MTX

• p < 0,005, TCZ vs PBO + MTX

Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85 % de los pacientes (n=348) no presentaron progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos, comparado con el 67 % de los pacientes tratados con placebo más MTX (n=290) (p < 0,0001). Esto se mantuvo consistente tras 2 años de tratamiento (83 %; n = 353). El noventa y tres por ciento (93 %; n=271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana 52 y la semana 104.

Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida

Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados (Cuestionario de evaluación de la salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF-

36. y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de HAQ-DI en pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los pacientes tratados con FAMEs. Durante el periodo abierto del estudio II, la mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2 años. En la semana 52, el cambio medio en HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de tocilizumab 8 mg/kg más MTX comparado con -0,39 del grupo placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo tocilizumab 8 mg/kg más MTX (-0,61).

Niveles de hemoglobina

Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAMEs (p < 0,0001) en la semana 24. Los niveles medios de hemoglobina aumentaron la semana 2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana 24.

Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia

En el estudio VI (WA19924), un estudio doble ciego de 24 semanas que comparó tocilizumab en monoterapia con adalimumab en monoterapia, se evaluó a 326 pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron una perfusión intravenosa de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea de placebo cada 2 semanas (q2w). Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron una inyección subcutáneo de adalimumab (40 mg) cada 2 semanas (q2w) más una perfusión intravenosa de placebo cada 4 semanas (q4w).

Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para la variable primaria cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (ver Tabla 7).

Tabla 7: Resultados de eficacia para el estudio VI (WA199249

1.                  El valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables y adicionalmente todos los valores basales para todas las variables.
2.                  Imputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de Bonferroni-Holm.

El perfil clínico global de acontecimientos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11,7 % vs. adalimumab 9,9 %). Las reacciones adversas a medicamentos en el grupo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla 1. Se notificó en el grupo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48 % vs 42 %), sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1 %). Ambos tratamientos en estudio indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2,5 %) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1,2 %) en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 según los Criterios de Toxicidad Común (CTC). Once pacientes (6,8 %) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3,1 %) en el grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64 mmol/l (25 mg/dl) para pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19 mmol/l (7 mg/dl) para pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas al medicamento nuevas ni inesperadas (ver Tabla 1).

La farmacocinética de tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal que es una combinación de eliminación lineal y eliminación de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de tocilizumab conduce a un aumento de la exposición que es más que proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. Debido a la dependencia del aclaramiento total en las concentraciones séricas de tocilizumab, la vida media de tocilizumab también depende de la concentración y varía dependiendo del nivel de concentración sérica. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en cualquiera de las poblaciones de pacientes analizadas hasta ahora, indican que no hay relación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos anti-fármaco.

AR

Vía intravenosa

Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 3 552 pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión de una hora de 4 u 8 mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas o con 162 mg de tocilizumab administrados por vía subcutánea una vez por semana o cada dos semanas durante 24 semanas.

Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8 mg/kg de tocilizumab administrados cada 4 semanas: los valores medios previstos (± DE) en equilibrio fueron de Área bajo la curva (AUC) =38 000 ± 13 000 h•µg/ml, Concentración mínima (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml y Concentración máxima (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para AUC y Cmax fueron pequeños, de 1,32 y 1,09, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la Cmin (2,49), lo que era esperado de acuerdo con la contribución del aclaramiento no lineal a concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la Cmax y después de 8 y 20 semanas para el AUC y la Cmin, respectivamente. El área bajo la curva (AUC), Cmin y Cmax de tocilizumab aumentó con el aumento del peso corporal. En un peso corporal ≥ 100 kg, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio de AUC, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 50 000 ± 16 800 μg•h/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml, y 226 ± 50,3 μg/ml, respectivamente, los cuales son mayores que los valores de exposición media de los pacientes (es decir, cualquier peso corporal) indicados anteriormente. La curva dosis-respuesta para tocilizumab se allana a mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada aumento incremental en la concentración de tocilizumab, de manera que no se demostraron incrementos de eficacia clínicamente significativos en pacientes tratados con > 800 mg de tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis de tocilizumab superiores a 800 mg en perfusión (ver sección 4.2).

Distribución

En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,72 l el volumen periférico de distribución fue de 3,35 l, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 7,07 l.

Eliminación

Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue de 9,5 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.

La semivida (t1/2) de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una dosis de 8 mg/kg cada 4 semanas, la t1/2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 18 días a 6 días.

Linealidad

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva (AUC) y la concentración mínima (Cmin) con las dosis de 4 y 8 mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima (Cmax) aumentó de forma proporcional a la dosis. En equilibrio, el AUC y la Cmin pronosticados fueron 3,2 y 30 veces mayores con 8 mg/kg que con 4 mg/kg, respectivamente.

Vía subcutánea

La farmacocinética de tocilizumab se determinó usando un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos compuesta de 3 552 pacientes con AR tratados con 162 mg vía subcutánea cada semana, 162 mg vía subcutánea cada dos semanas, y o 4 u 8 mg/kg vía intravenosa cada 4 semanas durante 24 semanas.

Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Para la dosis de 162 mg cada semana, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio, del área bajo la curva (AUC) semana 1, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 7 970 ± 3 432 µg•h/ml, 43,0 ± 19,8 µg/ml, y 49,8 ± 21,0 µg/ml, respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, Cmin, y Cmax fueron 6,32; 6,30; 5,27, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12 semanas para AUC, Cmin y Cmax.

Para la dosis de 162 cada dos semanas, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio, del área bajo la curva (AUC) semana 2, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 3.430 ± 2.660 µg•h/ml, 5,7 ±6,8 µg/ml, y 13,2 ± 8,8 µg/ml respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, Cmin y Cmax fueron 2,67; 6,02 y 2,12, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12 semanas para AUC y Cmin, y después de 10 semanas para Cmax.

Absorción

Después de la dosificación subcutánea en pacientes con AR, el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas de tocilizumab tmax fue de 2,8 días. La biodisponibilidad para la formulación subcutánea fue 79 %.

Eliminación

Para la administración subcutánea, la semivida (t1/2) es de hasta 13 días para 162 mg cada semana y 5 días para 162 mg cada dos semanas en pacientes con AR en el estado estacionario.

AIJs

Vía subcutánea

En pacientes con AIJs la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 140 pacientes que fueron tratados con una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg), 12 mg/kg por vía intravenosa cada 2 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg por vía subcutánea cada semana (pacientes con un peso corporal ≥ 30 kg), 162 mg subcutáneamente cada 10 días o cada 2 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg).

No se disponen de datos suficientes sobre las exposiciones posteriores a la administración subcutánea de tocilizumab en pacientes con AIJs menores de 2 años de edad con un peso corporal inferior a 10 kg. Los pacientes con AIJs deben tener un peso corporal mínimo de 10 kg cuando reciben tocilizumab subcutánea (ver sección 4.2).

Tabla 8: Valores medios previstos ± DE los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJs

*τ = 1 semana o 2 semanas para los dos regímenes subcutáneos

Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90 % del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambos regímenes QW y Q2W de 162 mg subcutánea.

Absorción

En pacientes con AIJs después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJs fue del 95 %.

Distribución

En pacientes pediátricos con AIJs, el volumen central de distribución fue de 1,87 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,14 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,01 l.

Eliminación

El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 5,7 ml/h en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil sistémica.

Después de la administración subcutánea, la t1/2 efectiva de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 14 días para ambos regímenes QW y Q2Q de 162 mg durante un intervalo de dosis en estado estacionario.

AIJp

Vía subcutánea

En pacientes con AIJp la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 237 pacientes que fueron tratados con una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg por vía subcutánea cada 2 semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg) o 162 mg por vía subcutánea cada 3 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg).

Tabla 9: Valores medios previstos ± DE los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJp

* τ = 2 semanas o 3 semanas para las dos pautas posológicas subcutáneas, respectivamente

Después de la administración de la dosis intravenosa de 10 mg/kg (PC < 30 kg), aproximadamente el 90 % del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 y en la semana 16 para la dosis de 8 mg/kg (PC ≥ 30 kg). Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90 % del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambas pautas posológicas Q2W y Q3W de 162 mg subcutánea.

Absorción

En pacientes con AIJp después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJp fue del 96 %.

Distribución

En pacientes pediátricos con AIJp, el volumen central de distribución fue de 1,97 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,03 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,0 l.

Eliminación

Los resultados del análisis PK poblacional en pacientes con AIJp confirmaron que el tamaño corporal impacta en el aclaramiento lineal, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tabla 9).

La t1/2 efectiva de tocilizumab después de la administración subcutánea en pacientes con AIJp es de hasta 10 días para pacientes < 30 kg (162 mg SC Q3W) y hasta 7 días para los pacientes ≥ 30 kg (162 mg SC Q2W) durante un intervalo de dosis en estado estacionario. Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 6,25 ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.

ACG

Vía subcutánea

La PK de tocilizumab en pacientes con ACG se determinó usando un modelo PK de población a partir de un conjunto de datos de análisis compuesto por 149 pacientes con ACG tratados con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada semana o con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada dos semanas. El modelo desarrollado tenía la misma estructura que el modelo de población PK desarrollado anteriormente basado en datos de pacientes con AR (ver Tabla 10).

Tabla 10: Parámetros medios predictivos PK en estado estacionario ± DE después de la dosificación por vía subcutánea en ACG

*τ = 2 semanas o 1 semana para los dos regímenes subcutánea

El perfil del estado estacionario fue casi plano después de la dosis semanal de tocilizumab, con muy pocas fluctuaciones en los valores entre pico y pico, mientras que hubo fluctuaciones sustanciales en la administración de tocilizumab cada dos semanas. Aproximadamente el 90 % del estado estacionario  (AUCτ) fue alcanzado en la semana 14 en el grupo de administración de tocilizumab cada dos semanas y en la semana 17 en el grupo de administración de tocilizumab semanal.

Basándose en la caracterización actual de la PK, se observaron concentraciones valle de tocilizumab en el estado estacionario un 50 % más altas en esta población en relación con las concentraciones medias en un conjunto grande de datos de la población con AR. Estas diferencias se producen por razones desconocidas. Las diferencias en la PK no se acompañan de diferencias importantes en los parámetros de PD, por lo que la relevancia clínica es desconocida.

En pacientes con ACG, se observó una mayor exposición en pacientes con menor peso corporal. Para pauta posológica de 162 mg semanales, la Cmedia en el estado estacionario fue un 51 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Para la pauta posológica de 162 mg bisemanal, la Cmedia en el estado estacionario fue un 129 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Los datos son limitados para pacientes de más de 100 kg (n = 7).

Absorción

En pacientes con ACG tras la dosificación por vía subcutánea, la t½ de absorción estuvo entorno a los 4 días. La biodisponibilidad en la formulación subcutánea fue de 0,8. Los valores medios del Tmax fueron de 3 días después de la dosis semanal de tocilizumab y de 4,5 días después de la dosis de tocilizumab bisemanal.

Distribución

En los pacientes con ACG, el volumen de distribución central fue de 4,09 l, el volumen de distribución periférico fue de 3,37 l, resultando un volumen de distribución en estado estacionario de 7,46 l.

Eliminación

El aclaramiento total de tocilizumab depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el aclaramiento no lineal. En pacientes con ACG, el aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético poblacional y fue de 6,7 ml/h.

En los pacientes con ACG, en el estado estacionario, la t½ efectiva de tocilizumab varió entre 18,3 y 18,9 días para una pauta posológica semanal de 162 mg y entre 4,2 y 7,9 días para la pauta posológica bisemanal de 162 mg. A altas concentraciones séricas, cuando el aclaramiento total de tocilizumab está dominado por el aclaramiento lineal, se obtuvo una t½ efectiva de aproximadamente 32 días a partir de las estimaciones de los parámetros poblacionales.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. En los estudios de AR y ACG la mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina estimado basado en la fórmula de Cockroft-Gault) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab.

En el estudio de ACG aproximadamente un tercio de los pacientes tuvieron insuficiencia renal moderada al inicio (aclaramiento estimado de creatinina de 30-59 ml/min). En estos pacientes no se observó ningún impacto derivado de la exposición a tocilizumab.

No se requirieron ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Insuficiencia hepática

No se ha realizado ningún estudio formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.

Edad, género y etnia

Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con AR y ACG demostraron que la edad, el sexo y la raza no afectaron a la farmacocinética de tocilizumab.

Los resultados del análisis PK poblacional en pacientes con AIJs y AIJp confirmaron que el tamaño corporal es la única covariable que tiene un impacto apreciable en la PK de tocilizumab incluyendo la eliminación y la absorción, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tablas 8 y 9).

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

No se realizaron estudios de carcinogénica dado que los anticuerpos monoclonales IgG1 no se consideran potencialmente carcinogénicos.

Los datos de los estudios no -clínicos disponibles demostraron el efecto de IL-6 a la progresión maligna y la resistencia a la apoptosis de diversos tipos de cáncer, estos datos no sugieren un riesgo relevante para la iniciación y la progresión del cáncer bajo tratamiento con tocilizumab. Además, no se observaron lesiones proliferativas en un estudio crónico, de 6 meses, de toxicidad en macacos o en ratones con deficiencia de IL-6.

Los datos de los estudios no-clínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo el tratamiento con tocilizumab. No se observaron efectos sobre los órganos endocrinos activos y del aparato reproductor en un estudio de toxicidad crónica en macacos y el rendimiento reproductor no se vio afectado en ratones deficitarios en IL-6. Se observó que tocilizumab administrado a macacos durante la gestación precoz no tiene efecto lesivo directo o indirecto sobre el embarazo o el desarrollo embrionario-fetal. Sin embargo, se observó un leve aumento de los abortos/las muertes embrionarias-fetales con una alta exposición sistémica (> 100 x la exposición humana) en el grupo de dosis alta de 50 mg/kg/día en comparación con placebo y otros grupos de dosis bajas. Aunque la IL-6 no parece ser una citocina crítica para el crecimiento fetal o el control inmunológico de la interfaz materno/fetal, no puede excluirse una relación de este hallazgo con tocilizumab.

El tratamiento con un análogo de murina no ha supuesto toxicidad en ratones jóvenes. En particular, no ha habido alteración en el crecimiento esquelético, la función inmune y la maduración sexual.

El perfil de seguridad no clínico de tocilizumab en macacos no sugiere una diferencia entre las vías de administración intravenosa y subcutánea.

L-arginina

L-histidina

L-ácido láctico

Cloruro de sodio

Polisorbato 80 Ácido clorhídrico (E507) y/o hidróxido de sodio (E524) (para el ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

Conservar en nevera (entre 2 °C – 8 °C). No congelar

Mantener las jeringas precargadas en el embalaje exterior para proteger de la luz.

Una única jeringa precargada puede almacenarse a temperaturas de hasta un máximo de 25 ºC durante un único período de hasta 14 días. La jeringa precargada debe protegerse de la luz y desecharse si no se utiliza en el plazo de 14 días.

Solución de 0,9 ml en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con una aguja de acero inoxidable fija con capuchón sin látex y protector de aguja, un émbolo (caucho de bromobutilo) y alas de sujeción para los dedos.

Envases de 1, 4 y 12 jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Tyenne se suministra en jeringas precargadas de un solo uso, equipadas en un dispositivo de seguridad para la aguja con alas de sujeción para los dedos. Una vez fuera de la nevera, la jeringa precargada debe alcanzar la temperatura ambiente esperando al menos 30 minutos, antes de la inyección de Tyenne. La jeringa precargada no debe agitarse.

Después de retirar el tapón, la inyección se debe utilizar de inmediato, para evitar que el medicamento se seque y bloquee la aguja. Si la jeringa precargada no se utiliza inmediatamente después de retirar el tapón, se debe eliminar en un contenedor para objetos punzantes y utilizar una nueva jeringa precargada.

Si tras insertar la aguja no se puede presionar el émbolo de la jeringa, se debe eliminar la jeringa precargada en un contenedor para objetos punzantes y se debe utilizar una nueva jeringa.

No lo utilice si el medicamento esta turbio o contiene partículas, es de algún color además de incoloro a amarillo pálido, o alguna parte de la jeringa precargada aparece dañada.

En el prospecto se incluyen instrucciones detalladas para la administración de Tyenne en jeringa precargada.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Fresenius Kabi Deutschland GmbH

Else-Kroener-Strasse 1

61352 Bar Hombourg v.d.Hoehe

Alemania

EU/1/23/1754/007

EU/1/23/1754/008

EU/1/23/1754/009

Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.