AXHIDROX 2,2 MG/PULSACION CREMA   

Glicopirronio

1 g de crema contiene bromuro de glicopirronio, equivalente a 8 mg de glicopirronio. Una pulsación de la bomba suministra 270 mg de crema, que contiene bromuro de glicopirronio, correspondiente a 2,2 mg de glicopirronio.

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene 21,6 mg de alcohol cetoestearílico, 2,7 mg de alcohol bencílico y 8,1 mg de propilenglicol por pulsación de la bomba.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Crema

Crema blanca brillante

Axhidrox está indicado para el tratamiento tópico de la hiperhidrosis axilar primaria grave en adultos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Afecciones médicas que pueden verse exacerbadas por el efecto anticolinérgico de este medicamento (por ejemplo, glaucoma, íleo paralítico, estado cardiovascular inestable en hemorragia aguda, colitis ulcerosa grave, megacolon tóxico complicación de la colitis ulcerosa, miastenia gravis, síndrome de Sjögren).

Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con hiperplasia prostática grave, obstrucción del cuello de la vejiga o antecedentes o presencia de retención urinaria.

En estos pacientes, los médicos y los pacientes deben estar atentos a los signos y síntomas de retención urinaria (por ejemplo, dificultad para orinar, vejiga distendida) y se debe instruir a los pacientes para que suspendan inmediatamente el uso de este medicamento y consulten a un médico si se presenta alguno de estos signos o síntomas.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada inferior a 30 ml/min/1,73 m2), incluidos los que padecen una enfermedad renal terminal que requiere diálisis, este medicamento debe utilizarse sólo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Estos pacientes deben ser vigilados estrechamente para detectar posibles reacciones adversas.

Dado que el aumento de la frecuencia cardíaca es un efecto conocido de los anticolinérgicos, este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas e hipertensión.

No se han realizado estudios en pacientes con disfunciones de la barrera hematoencefálica (por ejemplo, lesiones cerebrales traumáticas en el último año, quimioterapia, radioterapia de la cabeza, cirugía del cráneo y del cerebro, drogadictos intravenosos). Este medicamento sólo debe ser utilizado por estos pacientes si otras opciones de tratamiento no son suficientemente eficaces.

La aplicación de este medicamento en las axilas debe realizarse únicamente con el tapón del envase multidosis y no con los dedos. En particular, este medicamento no debe entrar en contacto con los ojos (ver sección 4.2), ya que glicopirronio puede causar una dilatación temporal de las pupilas y visión borrosa. En caso de contacto con la boca o la nariz, no se puede descartar una reducción de la producción de saliva o de las secreciones nasales. Si los ojos, la nariz o la boca entran en contacto con la crema, estas zonas deben enjuagarse inmediatamente con abundante agua para reducir el riesgo de efectos secundarios locales.

Para excluir los efectos secundarios, debe evitarse el contacto piel con piel de la zona tratada con otras zonas, incluida la piel de otras personas, es decir, cubriendo la zona tratada con ropa (por ejemplo, durante las relaciones sexuales).

Si la piel de las axilas está visiblemente inflamada o lesionada, esto puede aumentar el riesgo de reacciones adversas locales con este medicamento. Por lo tanto, este medicamento sólo debe utilizarse tras la recuperación clínica o la remisión de los síntomas de la piel.

Dado que el uso de este medicamento puede causar sequedad de boca (ver sección 4.8), no se puede descartar un mayor riesgo de caries debido a la reducción de la salivación. Por lo tanto, se recomienda una higiene dental cuidadosa y revisiones periódicas de la salud dental.

Excipientes

Este medicamento contiene 2,7 mg de alcohol bencílico por pulsación de la bomba. El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas e irritación local moderada.

Este medicamento puede provocar reacciones locales en la piel (como dermatitis de contacto) porque contiene alcohol cetoestearílico.

No se han realizado estudios de interacciones. No se ha estudiado la administración conjunta de este medicamento con otros medicamentos de acción anticolinérgica.

El uso concomitante de estos productos puede dar lugar a un aumento de los efectos anticolinérgicos y debe evitarse o considerarse sólo con precaución. Esto se aplica, por ejemplo, al uso de topiramato, antihistamínicos sedantes, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa, neurolépticos, antipsicóticos y opioides.

Embarazo

No existen datos, o son limitados, sobre el uso de bromuro de glicopirronio en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Basándose en la baja exposición sistémica tras la aplicación dérmica del bromuro de glicopirronio, estos hallazgos no se consideran relevantes para el uso dérmico en humanos a la dosis aprobada. El uso de este medicamento puede considerarse durante el embarazo, si es necesario.

Lactancia

Los estudios en ratas lactantes han demostrado que glicopirronio y sus metabolitos se distribuyen y se enriquecen en la leche tras la aplicación intravenosa y oral (para más detalles, ver sección 5.3).

Debe evitarse el contacto del lactante con la crema o la piel tratada con este medicamento, por lo que debe decidirse si se interrumpe la lactancia o se interrumpe la terapia con este medicamento teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto de glicopirronio en la fertilidad humana. Los estudios en animales han mostrado un deterioro de la fertilidad femenina a exposiciones superiores a la máxima exposición humana, lo que indica una baja relevancia clínica (ver sección 5.3).

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.Tras la administración de este medicamento pueden producirse visión borrosa, fatiga y mareos (ver sección 4.8). En particular, puede producirse visión borrosa si este medicamento entra en los ojos (ver sección 4.4).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (>1%) fueron reacciones en el lugar de aplicación (15,7%), sequedad de boca (12,8%), sequedad de ojos (2,9%), dolor de cabeza (2,0%), sequedad de piel (1,7%), sequedad nasal (1,4%) y estreñimiento (1,4%). Mientras que la sequedad de boca tendió a disminuir con un uso más prolongado, el tipo y la frecuencia de todas las demás reacciones adversas fueron similares cuando se utilizó este medicamento durante 4 semanas, así como durante 28 o 52 semanas. No hubo pruebas de que los efectos adversos tendieran a empeorar en cuanto a su gravedad con una mayor duración del tratamiento.

La siguiente lista tabulada de reacciones adversas (Tabla 1) se basa en su mayor frecuencia observada dentro de una duración de aplicación de este medicamento hasta 52 semanas.

Lista tabulada de reacciones adversas

Las reacciones adversas en pacientes que utilizan este medicamento y dos análogos que contienen 4 mg/g y 16 mg/g de glicopirronio, respectivamente, se enumeran según la clasificación de órganos del sistema MedDRA (Tabla 1).

Dentro de la clasificación de órganos individuales, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia. Dentro de los grupos de frecuencia individual, los efectos no deseados se indican en orden de gravedad decreciente. La frecuencia de los efectos adversos se define: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy rara (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.nofiticaRAM.es

La sobredosis con este medicamento se considera improbable con la administración tópica sólo en las axilas. 

Si este medicamento se utiliza indebidamente en otras partes (palmas de las manos, pies, cara) o en grandes zonas del cuerpo con aumento de la sudoración, no se puede descartar un mayor riesgo de efectos secundarios o una sobredosis. Los signos de sobredosis observados especialmente con la administración oral sistémica de glicopirronio incluyen enrojecimiento de la piel con sensación de calor, sobrecalentamiento del cuerpo, insolación que pone en peligro la vida, sequedad de la piel y de las mucosas, midriasis con pérdida de acomodación, cambios en el estado mental y fiebre, taquicardia sinusal, disminución de los ruidos intestinales, íleo funcional, retención urinaria, hipertensión, temblores y contracciones mioclónicas.

En caso de síntomas graves o que pongan en peligro la vida, debe considerarse la administración de un anticolinesterásico de amonio cuaternario, como la neostigmina.

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados dermatológicos, antihidróticos. Código ATC: D11AA01.

Mecanismo de acción

Glicopirronio es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina.

Efectos farmacodinámicos

Glicopirronio inhibe los efectos parasimpáticos impulsados por la acetilcolina en las células del músculo liso y del músculo cardíaco y en varias glándulas, incluidas las sudoríparas. En las glándulas sudoríparas, esto se traduce en una reducción de la transpiración.

Eficacia y seguridad clínica

La seguridad y la eficacia de este medicamento en pacientes con hiperhidrosis axilar primaria se evaluó en un estudio de fase 3, que consistió en un período de tratamiento de 4 semanas a doble ciego y controlado con placebo (parte de fase 3a), seguido de una extensión del tratamiento en abierto hasta 72 semanas (parte de fase 3b en curso).

En total, se incluyeron 171 pacientes (de 18 a 65 años) con hiperhidrosis axilar primaria en la parte de fase 3a del estudio pivotal, de 4 semanas de duración, aleatoria, doble ciega y controlada con placebo. En todos los grupos de tratamiento, la edad media era de 36 años y el 51% eran hombres. Casi todos los pacientes eran de origen étnico blanco (placebo 96%, GPB 99%). La gravedad de la enfermedad era la hiperhidrosis axilar primaria grave (puntuación HDSS de 3 ó 4) con al menos 50 mg de producción de sudor en cada axila medidos gravimétricamente a temperatura ambiente y a una humedad consistente con el clima normal de esa zona durante un periodo de 5 minutos.

El criterio de valoración principal se definió como el cambio absoluto en la producción de sudor con la crema GPB 1% frente al placebo desde el inicio hasta el día 29, evaluado por gravimetría. Los criterios de valoración secundarios clave fueron la comparación entre la crema GPB 1% y el placebo respecto al cambio absoluto en la puntuación del Índice de Calidad de Vida de la Hiperhidrosis (HidroQoL) desde el inicio hasta el día 29 y el porcentaje de respondedores según la puntuación del HDSS en el día 29 (mejora de ≥ 2 puntos).

Después de 4 semanas de tratamiento en la parte controlada con placebo del estudio de fase 3, el grupo tratado con este medicamento mostró una reducción de la sudoración mayor, aproximadamente 2 veces, desde el inicio que el grupo de placebo. La reducción absoluta de la producción de sudor desde el inicio hasta el día 29 fue estadísticamente significativa en el grupo de este medicamento en comparación con el grupo de placebo (Tabla 2).

El análisis que evaluó los criterios de valoración secundarios clave mostró una mejora de 2 o más puntos en la puntuación del HDSS al tratamiento con este medicamento que al tratamiento con placebo (p = 0,0542). En el análisis que evaluó los cambios absolutos en la puntuación de HidroQoL, la mediana de la mejora fue significativamente mayor en el grupo tratado con Axhidrox que con el grupo de placebo (p < 0,0001).

Tabla 2. Datos de la parte de la Fase 3ª

HDSS = Escala de gravedad de la enfermedad de la hiperhidrosis, HidroQoL = Índice de calidad de vida de la hiperhidrosis, IC = intervalo de confianza, N = número de pacientes, aN=78, bN=77, cN=79, dN=84.

En la parte de fase 3b abierta a largo plazo, la producción de sudor se redujo significativamente en comparación con el valor inicial a las 4 y 12 semanas de tratamiento con Axhidrox  (N = 315 pacientes; p < 0,0001 tanto en la semana 4 como en la 12) (Tabla 3).

Tabla 3. Datos de la parte de la fase 3b

HDSS = Escala de gravedad de la enfermedad de la hiperhidrosis, HidroQoL = Índice de calidad de vida de la hiperhidrosis, IC = intervalo de confianza, N = número de pacientes, eN=310

La tasa de respuesta (mejora de ≥ 2 puntos en la HDSS) no alcanzó significación estadística (p = 0,4812) tras 4 semanas de tratamiento con este medicamento en la parte abierta y a largo plazo del estudio de fase 3 (N = 315 pacientes) con este medicamento. Sin embargo, la significación estadística se alcanzó tras 8 (p = 0,0123), 12 (p = 0,0005) y 28 (p < 0,0001) semanas de tratamiento con este medicamento. Los cambios absolutos en la puntuación total de HidroQoL desde el inicio fueron estadísticamente significativos en la semana 4, 8 y 28 (p < 0,0001 para todas) después del tratamiento con este medicamento.

En cuanto a los resultados comunicados por los pacientes, como la HDSS y la HidroQoL, se mostró una mejora adicional a lo largo del tiempo. Los síntomas de hiperhidrosis mejoraron aún más con el uso a largo plazo de hasta 1 año de tratamiento.

La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con este medicamento en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en condiciones, según la decisión del plan de investigación pediátrica (PIP), para la indicación concedida (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

Tabla 2. Datos del estudio de fase 3a

Absorción

La farmacocinética de este medicamento se investigó en un estudio farmacocinético en 30 pacientes con hiperhidrosis axilar primaria, con 3 dosis diferentes, 0,5%, 1% y 2% (estudio de fase 1b). Con la aplicación continua de este medicamento una vez al día, el estado farmacocinético estable del glicopirronio se alcanzó entre el día 7 y el 14 del tratamiento. La farmacocinética en el día 14 tras la administración de la concentración del 1% mostró un Tmax medio de unas 4 horas, un AUC0-8h medio (SD) de 128,61 (94,63) h*pg/mL y una concentración máxima de 24,39 (15,23) pg/mL.La exposición total y máxima al glicopirronio aumentó en general con la dosis de 4,3 mg a 17,3 mg de glicopirronio (correspondientes a las concentraciones del 0,5%, 1% y 2%, respectivamente), siendo los valores muy variables, debido a la naturaleza del fármaco de acción local aplicado localmente.

Distribución

El volumen de distribución se investigó en dos estudios tras la administración i.v., en adultos y niños, y corresponde al del agua corporal total. Fue de 0,64 L/kg en adultos y de 1,4 L/kg en niños.

Biotransformación

No se han realizado estudios clínicos para evaluar la biotransformación del glicopirronio en humanos. Por lo tanto, no se conocen ni los metabolitos ni la vía metabólica.

Eliminación

Tras una única aplicación local de este medicamento se detectaron niveles plasmáticos cuantificables de glicopirronio durante al menos 24 horas.

Tras la administración intravenosa de glicopirronio marcado radiactivamente a adultos, el glicopirronio se excretó principalmente por vía renal (85%) y en menor medida (< 5%) por vía biliar. Esto se produjo principalmente en forma inalterada. La eliminación del glicopirronio en pacientes con disfunción renal grave se retrasa considerablemente.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los efectos relevantes para la seguridad en los estudios preclínicos se observaron sólo a niveles de exposición sistémica por encima de la exposición humana máxima, lo que indica poca relevancia para el uso clínico.

La exposición sistémica en pacientes del estudio clínico de fase 1b fue 4 o 7 veces menor (según la Cmax o el AUC, respectivamente) en comparación con los datos de exposición en minicerdos tras la aplicación diaria de crema GPB al 2% durante 7 días. No se observó ningún acontecimiento adverso al tratar minicerdos con crema de GPB al 2%.

Glicopirronio resultó negativo en una batería de estudios de toxicología genética y no fue cancerígeno cuando se aplicó tópicamente a ratas diariamente durante un período de hasta 24 meses.

Dado que la exposición sistémica del glicopirronio tras la aplicación dérmica en pacientes es baja, con una media (SD) en el AUC0-8h de 128,61 (94,63) h*pg/mL y una concentración máxima de 24,39 (15,23) pg/mL), no se espera ningún riesgo en relación con la reproducción y el desarrollo.

En ratas macho, tras la administración subcutánea de glicopirronio no mostró ningún efecto sobre la fertilidad, mientras que en las hembras se observó una reducción tanto de la tasa de concepción como de la tasa de supervivencia de las crías durante la fase de destete. Basándose en la baja exposición sistémica tras la aplicación tópica de este medicamento, estos resultados no se consideran relevantes para el uso dérmico en humanos.

No se observó transferencia a través de la  placenta, o ésta fue limitada, en ratones, conejos, perros y humanos preñados. Glicopirronio y sus metabolitos se distribuyeron en la leche de ratas lactantes y, en general, alcanzaron concentraciones más altas en la leche en comparación con las observadas en el plasma (hasta 11,3 veces). Sin embargo, la exposición sistémica del glicopirronio tras la aplicación dérmica en pacientes es baja y, en consecuencia, las concentraciones enriquecidas en la leche seguirían siendo bajas, sin que haya preocupación farmacológica o toxicológica.

Los estudios in vitro realizados con este medicamento no muestran ningún potencial de irritación ocular. Basado en el muy bajo potencial de sensibilización en ratones, no se puede descartar completamente un efecto sensibilizador en humanos en casos muy raros.

No se espera ninguna fototoxicidad por la aplicación de este medicamento.

Alcohol bencílico (E1519)

Propilenglicol (E1520)

Alcohol cetoestearílico

Ácido cítrico (E330)

Monoestearato de glicerol 40-55

Monoestearato de glicerol Macrogol 20

Citrato de sodio (E331)

Octildodecanol

Agua purificada

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

3 años

Tras la primera pulsación de la bomba, el medicamento puede utilizarse durante un máximo de 12 meses.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Envase multidosis compuesto por un envase (bolsa laminada de LDPE, PET y aluminio encerrada en un frasco de polipropileno rígido blanco) y una bomba y su tapón (ambas de polipropileno blanco).

Tamaño del envase: Un envase que contiene 50 g de crema y que corresponde a 124 actuaciones o 31 tratamientos para ambas axilas. 

Para no sobrepasar el número de tratamientos por envase, se recomienda al paciente marcar el número de tratamiento en la tabla del estuche.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Industrial Farmacéutica Cantabria, S.A.

Ctra. Cazoña-Adarzo, s/n

39011 Santander

España

Septiembre 2022

Julio 2022

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)