TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION EFG   

MARC Medicamento Alto Riesgo
MARC Medicamento Alto Riesgo en Pacientes Crónicos
ATC: Treprostinilo
PA: Treprostinilo
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 20 ml
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • RECETADispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  728245
  • EAN13:  8470007282457
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 2,5 mg de treprostinilo en forma de treprostinilo sódico.

 

Cada vial de 20 ml de solución contiene 50 mg de treprostinilo en forma de treprostinilo sódico (sal de sodio formada in situ durante la fabricación del producto terminado).

 

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial de 20 ml de solución contiene 74,9 mg de sodio.

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

 

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión (vía subcutánea o intravenosa).

Aspecto: Solución transparente de incolora a ligeramente amarilla.

Valor de pH: Entre 6,0 y 7,2.

Osmolalidad: Entre 255 y 305 mOsm/kg

 

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) idiopática o hereditaria para mejorar la tolerancia al ejercicio y los síntomas de la enfermedad en pacientes con la clase funcional III de la New York Heart Association (NYHA).

Menu  4.2 - Posología y administración de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Hipertensión arterial pulmonar asociada a una enfermedad venooclusiva.
  • Insuficiencia cardiaca congestiva debida a disfunción grave del ventrículo izquierdo.
  • Insuficiencia hepática grave (estadio C de Child-Pugh).
  • Úlcera  gastrointestinal  en  evolución,  hemorragia  intracraneal,  traumatismo  reciente  u  otro  estado clínico que pueda conllevar sangrado.
  • Anomalías  valvulares  congénitas  o  adquiridas  con  repercusión  cardiaca,  no  relacionada  con  la hipertensión arterial pulmonar en sí.
  • Cardiopatía isquémica grave o angina inestable; infarto de miocardio sufrido en los seis últimos meses; insuficiencia cardiaca descompensada si no se encuentra bajo estrecha supervisión médica; arritmias graves; lesiones cerebrovasculares (como accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular) sufridas en los tres últimos meses.

 

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Al decidir iniciar el tratamiento con treprostinilo debe tenerse en cuenta la alta probabilidad de tener que mantener una perfusión continua durante un periodo prolongado. Por lo tanto, conviene evaluar con atención la capacidad del paciente para aceptar y responsabilizarse de un catéter permanente y una bomba de perfusión.

 

El treprostinilo es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. En pacientes con una presión arterial sistémica baja, el tratamiento con treprostinilo puede aumentar el riesgo de hipotensión sistémica. No se recomienda el tratamiento en pacientes con presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg.

 

En cada modificación de la dosis, se recomienda vigilar la tensión arterial sistémica y el ritmo cardiaco, con instrucciones de detener la perfusión en caso de que se desarrolle hipotensión sistémica sintomática o de presión arterial sistólica igual o inferior a 85 mmHg.

 

La interrupción brusca o una reducción importante y repentina de la dosis de treprostinilo puede provocar la reaparición de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2).

En caso de producirse edema pulmonar durante el tratamiento con treprostinilo, deberá considerarse la posibilidad de sufrir una enfermedad pulmonar venooclusiva asociada, en cuyo caso deberá interrumpirse el tratamiento.

 

Los pacientes obesos (IMC superior a 30 kg/m2) presentan un aclaramiento de treprostinilo más lento.

 

No se ha determinado el efecto beneficioso del tratamiento subcutáneo con treprostinilo en pacientes en estadios más graves de hipertensión arterial pulmonar (clase IV de la clasificación funcional de la NYHA).

 

No se ha estudiado la relación entre la eficacia y la seguridad de treprostinilo en casos de hipertensión arterial pulmonar asociada a comunicación izquierda-derecha, hipertensión portal o infección por el VIH.

La dosis debe adaptarse con precaución en pacientes que presenten insuficiencia hepática o renal (ver sección 4.2).

 

Se recomienda precaución en las situaciones en las que treprostinil puede aumentar el riesgo de de hemorragia al inhibir la agregación plaquetaria.

 

La administración simultánea de un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 2C8 (p. ej., gemfibrozilo) puede aumentar la exposición sistémica (Cmáx y AUC) a treprostinilo, lo que puede incrementar el riesgo de sufrir reacciones adversas asociadas a la administración de treprostinilo. En este caso, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de treprostinilo (ver sección 4.5).

 

La administración simultánea de un inductor del citocromo P450 (CYP) 2C8 (p. ej., rifampicina) puede reducir la exposición sistémica a treprostinilo. Una exposición sistémica baja puede reducir la eficacia clínica. En este caso, debe considerarse la posibilidad de aumentar la  dosis  de  treprostinilo  (ver sección 4.5).

 

Reacciones adversas asociadas al sistema de administración por vía intravenosa:

 

Se han notificado casos de infecciones sanguíneas generalizadas y sepsis asociadas al catéter venoso central en pacientes tratados con treprostinilo mediante perfusión intravenosa. Este riesgo se debe al sistema de administración del medicamento. Los Centros de Control de Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control) realizaron un estudio retrospectivo en siete centros de los Estados Unidos que utilizaban treprostinilo por vía intravenosa en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Los resultados de este estudio mostraron una tasa con una bomba ambulatoria externa de  incidencia  de  infecciones  sistémicas  asociadas  al  catéter  de 1,10 acontecimientos por cada 1.000 días-catéter. Los médicos deben ser conscientes del amplio espectro de bacterias gramnegativas y grampositivas que pueden causar infección en pacientes con catéteres venosos centrales a largo plazo, y por lo tanto, se prefiere la administración de treprostinilo no diluido mediante perfusión continua por vía subcutánea.

 

El riesgo de infecciones, incluidas las infecciones del torrente sanguíneo, es significativamente menor con la bomba implantable completamente interna que con la bomba ambulatoria externa.

 

El equipo sanitario responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente reciba la formación adecuada y domine la manipulación y el funcionamiento del dispositivo de perfusión que utiliza (ver sección 4.2).

 

Treprostinilo Dr. Reddys contiene sodio

Este medicamento contiene 74,9 mg de sodio por vial, equivalente al 3,7 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Asociaciones que deben tenerse en cuenta

 

+              Diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores:

La administración concomitante de treprostinilo con diuréticos, antihipertensivos u otros vasodilatadores aumenta el riesgo de hipotensión sistémica.

 

+              Antiagregantes plaquetarios, incluyendo los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y anticoagulantes:

El treprostinilo puede inhibir la función plaquetaria. La administración concomitante de treprostinilo con antiagregantes plaquetarios, incluidos los AINE, los denominados «donantes de óxido nítrico (NO)» o los anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes en tratamiento anticoagulante deberán someterse a una estrecha vigilancia de acuerdo con las recomendaciones de la práctica médica habitual en materia de monitorización de estos tratamientos. Debe evitarse el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios complementarios en pacientes que reciban anticoagulantes. La perfusión subcutánea continua de treprostinilo no ha afectado a las propiedades farmacodinámicas o farmacocinéticas de una dosis única (25 mg) de warfarina. No se dispone de datos sobre el riesgo de hemorragia en caso de administración concomitante de treprostinilo y medicamentos conocidos como «donantes de óxido nítrico».

 

+              Furosemida

El aclaramiento plasmático de treprostinilo puede verse levemente reducido en pacientes tratados con furosemida. Esta interacción probablemente se debe a la existencia de algunas caracteríaticas metabolicas comunes entre las dos moléculas (glucuroconjugación en su grupo carboxilato).

 

+              Inductores/inhibidores del citocromo P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozilo — Los estudios farmacocinéticos realizados en seres humanos con diolamina de treprostinilo por vía oral han mostrado que la administración simultánea de gemfibrozilo, un inhibidor del citocromo P450 (CYP) 2C8, duplica la exposición sistémica (Cmáx y AUC) a treprostinilo. No se ha determinado si los inhibidores de la isoenzima CYP2C8 alteran la eficacia y la seguridad de treprostinilo por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si se añade o interrumpe el tratamiento con un inhibidor de la CYP2C8 (p. ej., gemfibrozilo, trimetoprim y deferasirox) durante el tratamiento con treprostinilo, se debe considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo.

 

Rifampicina Los estudios farmacocinéticos realizados en seres humanos con diolamina de treprostinilo por vía oral han mostrado que la administración simultánea de rifampicina, un inductor del citocromo CYP2C8, disminuye la exposición sistémica a treprostinilo (en aproximadamente el 20%). No se ha determinado el efecto de la asociación de la rifampicina en la seguridad y la eficacia del tratamiento con treprostinilo por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si se añade o interrumpe el tratamiento con rifampicina durante el tratamiento con treprostinilo, se deberá considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo.

 

Los inductores de la CYP2C8 (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición sistémica a treprostinilo. Si se añade o interrumpe el tratamiento con un inductor de la CYP2C8 durante el tratamiento con treprostinilo, se deberá considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo.

 

+              Bosentán

En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos con bosentán (250 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre treprostinilo y bosentán.

 

+              Sildenafilo

En un estudio farmacocinético realizado en seres humanos con sildenafilo (60 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis oral de 2 mg/día), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre treprostinilo y sildenafilo.

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Embarazo

No hay datos adecuados relativos al uso de treprostinilo en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes para determinar los efectos en el embarazo (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Treprostinilo solo debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios previstos superan los riesgos potenciales para el feto.

 

Mujeres en edad fértil

Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con treprostinilo.

 

Lactancia

Se desconoce si treprostinilo se excreta en  la leche materna. Debe aconsejarse a las mujeres en periodo de lactancia tratadas con treprostinilo, que interrumpan la lactancia.

 

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

El inicio del tratamiento o las fases de ajuste de la dosis pueden ir acompañados de reacciones adversas, como hipotensión sistémica sintomática o mareos, las cuales pueden afectar a la capacidad para conducir vehículos o utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Las reacciones adversas observadas en los estudios controlados con placebo y en la experiencia adquirida después de la comercialización con treprostinilo se clasifican en función de su frecuencia del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Clasificación de órganos y sistemas

Reacción adversa

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Sangre asociada a catéter venoso central

infección de corriente, sepsis, bacteriemia**

Desconocido

Infección en el lugar de la perfusión, formación de abscesos en el lugar de la perfusión subcutánea

Desconocido

 

Celulitis

Desconocido

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia

Desconocido

 

 

 

 

 

 

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza

Muy frecuente

Mareo

Frecuente

Trastornos cardíacos

Insuficiencia cardiaca de gasto elevado

Desconocido

 

 

 

 

Trastornos vasculares

Vasodilatación, rubor

Muy frecuente

Hipotensión

Frecuente

Eventos hemorrágicos§

Frecuente

 

Tromboflebitis*

Desconocido

Trastornos gastrointestinales

Nauseas y diarrea

Muy frecuente

Vómito

Frecuente

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Sarpullido

Muy frecuente

 

Prurito

Frecuente

 

Sarpullido generalizado (de naturaleza macular o papular)

Desconocido

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor de mandíbula

Muy frecuente

Mialgia, altrálgia y dolor en extremidades

Frecuente

Dolor óseo

Desconocido

Trastornos generales y del lugar de administración

Dolor en el lugar de la perfusión, reacción en el lugar de la infusión, sangrado o hematoma

Muy frecuente

 

Edema

Frecuente

* Se han notificado casos de tromboflebitis asociada a la perfusión intravenosa periférica

** Se han notificado casos mortales y potencialmente mortales

§ Ver la sección «Descripción de reacciones adversas seleccionadas»

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Eventos hemorrágicos

Los eventos hemorrágicos fueron tan frecuentes como era de esperar teniendo en cuenta el elevado número de pacientes tratados con anticoagulantes. Debido a sus efectos en la agregación plaquetaria, treprostinilo puede aumentar el riesgo de hemorragia, como se observó en ensayos clínicos controlados en los que aumentó la incidencia de acontecimientos de tipo epistaxis y sangrados gastrointestinales (incluidas hemorragias gastrointestinales, rectales, gingivales y melena). También se ha notificado hemoptisis, hematemesis y hematuria, pero con una frecuencia inferior o igual a la observada en los grupos tratados con placebo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Los síntomas de sobredosis de treprostinilo son similares a las reacciones que pueden limitar el aumento de la dosis, tales como rubor, cefalea, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. En caso de aparecer síntomas de sobredosis, el tratamiento debe reducirse o interrumpirse inmediatamente en función de la gravedad de los síntomas observados, y hasta su desaparición. La dosificación deberá reiniciarse con precaución y bajo control médico, y los pacientes deberán vigilarse estrechamente para detectar cualquier reaparición de estos síntomas indeseados.

 

No se conoce ningún antídoto.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria, heparina excl. Código ATC: B01A C21.

 

Mecanismo de acción: El treprostinilo es un análogo de la prostaciclina.

Ejerce un efecto vasodilatador directo en la circulación arterial pulmonar y sistémica, así como un efecto inhibidor de la agregación plaquetaria.

 

En animales, los efectos vasodilatadores reducen la poscarga de los ventrículos derecho e izquierdo, a la vez que aumentan el gasto cardiaco y el volumen de eyección sistólico. En animales, el efecto de treprostinilo en el ritmo cardiaco depende de la dosis y no se ha observado ningún efecto destacable en la conducción cardiaca.

 

Datos de eficacia en adultos con hipertensión arterial pulmonar

 

Ensayos clínicos realizados con treprostinilo administrado por vía subcutánea:

 

Se han realizado dos ensayos clínicos de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con treprostinilo administrado mediante perfusión subcutánea continua en pacientes con hipertensión arterial pulmonar estable. Estos dos ensayos incluyeron a un total de 469 adultos: 270 presentaban hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria (grupo de treprostinilo = 134 pacientes; grupo placebo = 136 pacientes), 90 pacientes presentaban hipertensión arterial pulmonar asociada a un trastorno del tejido conjuntivo (principalmente esclerodermia) (grupo de treprostinilo = 41 pacientes; grupo placebo = 49 pacientes) y 109 pacientes presentaban hipertensión arterial pulmonar asociada a una cardiopatía congénita con comunicación izquierda-derecha (treprostinilo = 58 pacientes; placebo = 51 pacientes). En la inclusión, la distancia media recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos fue de 326 metros ± 5 en el grupo tratado con treprostinilo mediante perfusión subcutánea y de 327 metros ± 6 en el grupo del placebo. La dosis de los dos tratamientos comparados se aumentó progresivamente a lo largo del estudio en función de los síntomas asociados a la hipertensión arterial pulmonar y de la tolerabilidad clínica. La dosis media alcanzada al final de 12 semanas era de 9,3 nanogramos/kg/min en el grupo de treprostinilo, y correspondía a 19,1 nanogramos/kg/min en el grupo del placebo. Después de 12 semanas de tratamiento, la variación media en la prueba de la marcha de 6 minutos con respecto al valor en la inclusión, calculado en la población global de los 2 ensayos, era de – 2 ± 6,61 metros en los pacientes tratados con treprostinilo y de – 21,8 ± 6,18 metros en el grupo tratado con placebo. Estos resultados reflejan un efecto medio del tratamiento en la prueba de marcha de 6 minutos de 19,7 metros (p = 0,0064), en comparación con el placebo, en la población global de ambos ensayos. Las variaciones medias con respecto a los valores en el momento de la inclusión de los parámetros hemodinámicos (presión arterial pulmonar media [TAPm]), presión en aurícula derecha (RAP), resistencia vascular pulmonar (RVP), índice cardiaco (IC), así como la saturación venosa de oxígeno (SvO2), favorecieron a treprostinilo en comparación con placebo. La mejora de los signos y síntomas de la hipertensión arterial pulmonar (síncope, mareo, dolor torácico, fatiga y disnea) fue estadísticamente significativa (p < 0,0001). Además, las medidas realizadas en las escalas Disnea-Fatiga y Puntuación de disnea de Borg mostraron mejorías en los pacientes tratados con treprostinilo después de 12 semanas (p < 0,0001). Según un análisis realizado en la población global de estos 2 estudios utilizando un criterio combinado que asocia una mejoría en la capacidad de esfuerzo (prueba de marcha de 6 minutos) después de 12 semanas de al menos un 10% con respecto al valor inicial, una mejoría después de 12 semanas en al menos una clase en la clasificación de la NYHA con respecto al valor inicial y la ausencia de empeoramiento de la hipertensión pulmonar o muerte durante las 12 semanas de tratamiento, el número de pacientes que responden al tratamiento con treprostinilo (según este criterio combinado) fue del 15,9% (37/233) en el grupo de treprostinilo y del 3,4% (8/236) en el grupo que recibió placebo. El análisis de subgrupos de la población global mostró un efecto estadísticamente significativo del tratamiento con treprostinilo, en comparación con el placebo, en la prueba de marcha de 6 minutos en la subpoblación de pacientes que presentaban hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria (p = 0,043), pero no en la de pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada a esclerodermia o a una cardiopatía congénita.

 

El efecto observado en la variable principal (modificación de la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos después de 12 semanas de tratamiento) era inferior al notificado mediante los datos históricos en pacientes tratados con bosentán, iloprost y epoprostenol.

 

No se han realizado estudios clínicos comparativos entre la perfusión de treprostinilo y la perfusión de epoprostenol por vía intravenosa.

 

No se ha realizado ningún estudio específico en niños con hipertensión arterial pulmonar.

 

No hay datos de ensayos clínicos de treprostinilo en los que se haya utilizado un tratamiento comparativo activo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

En los seres humanos, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan generalmente entre 15 y 18 horas después del inicio de la perfusión subcutánea o intravenosa de treprostinilo. Las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de treprostinilo son proporcionales a la dosis a velocidades de perfusión de 2,5 a 125 nanogramos/kg/min.

 

Las administraciones subcutáneas e intravenosas de treprostinilo han demostrado su bioequivalencia en estado estacionario con una dosis de 10 nanogramos/kg/min.

 

Después de la administración por vía subcutánea, la semivida media de eliminación aparente es de 1,32 a 1,42 horas después de una perfusión de 6 horas; de 4,61 horas después de una perfusión de 72 horas y de 2,93 horas después de una perfusión de al menos tres semanas. El volumen de distribución medio de treprostinilo se sitúa entre 1,11 y 1,22 /kg y el aclaramiento plasmático, entre 586,2 y 646,9 ml/kg/h. El aclaramiento es menor en pacientes obesos (IMC superior a 30 kg/m2).

 

En un estudio realizado en voluntarios sanos con treprostinilo radiomarcado con [14C] inyectado por vía subcutánea, se recuperó el 78,6% de la dosis administrada en la orina y el 13,4% en las heces en un período de 224 horas. No se observó ningún metabolito predominante. Se detectaron cinco metabolitos en la orina, con un porcentaje del 10,2% al 15,5% de la dosis administrada, que representan un porcentaje global del 64,4%. Tres de ellos son productos de la oxidación de la cadena lateral 3-hidroxiloctilo, uno es un derivado glucuroconjugado (treprostinilo glucurónido) y el último no se ha identificado. En la orina, solo se detectó el 3,7% de la dosis en forma inalterada.

 

En un estudio farmacocinético con perfusión subcutánea continua durante 7 días en 14 voluntarios sanos, con dosis de treprostinilo de entre 2,5 y 15 nanogramos/kg/min, las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en el estado estacionario alcanzaron dos valores máximos (a la 1 de la madrugada y a las 10 de la mañana) y dos valores mínimos (a las 7 de la mañana y a las 4 de la tarde). Las concentraciones en los valores máximos fueron de aproximadamente un 20 a un 30% más altas que en los valores mínimos.

 

Un estudio in vitro mostró ausencia de capacidad inhibidora de treprostinilo sobre los microsomas hepáticos humanos, es decir, las enzimas del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4).

 

Además, la administración de treprostinilo no tuvo un efecto inductor en las proteínas microsomales hepáticas, el contenido total de citocromo (CYP) P450 o la actividad de las isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A4.

 

Se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con paracetamol (4 g/día) y warfarina (25 mg/día) en voluntarios sanos. Estos estudios no mostraron indicios de un efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de treprostinilo. Un estudio realizado con warfarina no mostró interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre treprostinilo y warfarina.

 

El treprostinilo es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP2C8.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática

En pacientes con hipertensión portopulmonar e insuficiencia hepática leve (n = 4) o moderada (n = 5), el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas medidas entre 0 y 24 horas (AUC0-24h) había aumentado respectivamente un 260% y un 510% con respecto a los valores observados en sujetos sanos, después de la perfusión subcutánea de 10 nanogramos/kg/min durante 150 min. El aclaramiento en los pacientes que presentan insuficiencia hepática se había reducido en hasta el 80% en comparación con el observado en sujetos adultos sanos (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal:

En los pacientes con insuficiencia renal grave que requirieron diálisis (n = 8), la administración de una dosis única de 1 mg de treprostinil administrado por vía oral antes y después de la diálisis dio como resultado un AUC0-inf que no se alteró significativamente en comparación con los sujetos sanos.

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Estudios de 13 y 26 semanas realizados en ratas y perros mostraron reacciones locales en el lugar de inyección después de la perfusión subcutánea continua de treprostinilo sódico, de tipo edema/eritema, induraciones/hinchazones, dolor/sensibilidad al tacto. Se observaron efectos clínicos graves (hipoactividad, vómitos, diarrea y edema en el lugar de perfusión), así como muertes (asociadas a invaginaciones intestinales y a  prolapso rectal) en perros a los que se administró una dosis de ≥ 300 nanogramos/kg/min. Se midieron concentraciones plasmáticas medias de treprostinilo de 7,85 nanogramos/ml en el estado estacionario en estos animales. Pueden obtenerse concentraciones plasmáticas de este orden en seres humanos tratados con perfusiones de treprostinilo > 50 nanogramos/kg/min.

 

Al no haberse probado una exposición continua suficiente a treprostinilo con las dosis analizadas en los estudios sobre la función reproductora realizados en ratas, estos estudios parecen insuficientes para determinar los posibles efectos sobre la fertilidad y el desarrollo prenatal y posnatal.

 

No se ha realizado ningún estudio a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de treprostinilo.

 

No se ha observado un efecto mutágeno ni clastógeno de treprostinilo en estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo.

 

En resumen, los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Citrato de sodio dihidratado (E331)

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH) (E507)

Metacresol

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH) (E524)

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con agua estéril para preparaciones inyectables o la solución de cloruro sódico al 0,9% (p/v) para perfusión (ver sección 6.6).

Menu  6.3 - Período de validez de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

2  años

Periodo de validez después de la primera apertura: 30 días.

 

Periodo de validez durante el uso mediante administración subcutánea

Se ha demostrado la estabilidad físico-química durante el uso de un depósito (jeringa) de Treprostinilo Dr. Reddys no diluido administrado por vía subcutánea durante un periodo máximo de 72 horas a 37 ºC. Otros periodos de validez y condiciones de conservación durante el uso serán responsabilidad exclusiva del usuario.

 

Periodo de validez durante el uso mediante administración intravenosa continua continua con una bomba externa ambulatoria

 

Se ha demostrado la estabilidad físico-química y microbiológica durante el uso de un depósito (jeringa) de solución de Treprostinilo Dr. Reddys diluido administrado por vía intravenosa durante un periodo máximo de 48 horas a 40 ºC con concentraciones tan bajas como 0,004 mg/ml en cloruro de polivinilo, polipropileno y vidrio. Sin embargo,  para minimizar el riesgo de infección en el torrente sanguíneo, la duración máxima de uso de Treprostinilo Dr. Reddys diluido no debe superar las 24 horas. Otros periodos de validez y condiciones de conservación durante el uso serán responsabilidad exclusiva del usuario.

 

Periodo de validez durante el uso con administración intravenosa con bomba implantable con el uso previsto de administración intravenosa de treprostinil

 

Se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica en uso de la solución  de Treprostinilo Dr. Reddys administrada por infusión intravenosa durante hasta 39 días a 40°C en concentraciones tan bajas como 0,5 mg/ml, y como tal 10 mg/ml en una bomba implantable con reservorio de medicamento de titanio. Otros tiempos y condiciones de almacenamiento en uso son responsabilidad del usuario.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación (ver sección 6.3 para periodos y condiciones de conservación en uso).

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

20 ml en vial de vidrio incoloro de tipo I con un tapón de goma laminado de Teflón y cubierto con una cápsula de color azul.

 

Cada caja contiene un vial.

 

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de TREPROSTINILO DR REDDYS 2,5 mg/ml Sol. para perfus.

Treprostinilo Dr. Reddys no debe diluirse para administración por perfusión subcutánea continua (ver sección 4.2).

 

La solución de Treprostinilo Dr. Reddys debe diluirse en agua estéril para preparaciones inyectables o en una solución de cloruro sódico al 0,9% (p/v) para perfusión, si se administra mediante perfusión intravenosa continua (ver sección 4.2).

 

La solución de Treprostinilo Dr. Reddys debe diluirse con una inyección de cloruro de sodio al 0,9% (p/v), si se administra mediante perfusión intravenosa continua a través de una bomba implantable colocada quirúrgicamente (ver sección 4.2).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

 

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Reddy Pharma Iberia, S.A.

Avda. Josep Tarradellas nº 38

08029 Barcelona (España)

Teléfono: 93.355.49.16

Fax: 93.355.49.61

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

84985

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2020

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2023

18/11/2023