1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

---

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Azitromicina Krka 250 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene 250 mg de azitromicina (como azitromicina dihidrato).
Azitromicina Krka 500 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de azitromicina (como azitromicina dihidrato).

Excipiente con efecto conocido:

Azitromicina Krka 250 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene hasta 0,50 mg de sodio.
Azitromicina Krka 500 mg comprimidos recubiertos con película
Cada comprimido recubierto con película contiene hasta 1 mg de sodio. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película
250 mg: Comprimidos recubiertos con película blancos o casi blancos, con forma de cápsula (largo: 13,8–
14,2 mm, ancho: 6,3–6,7 mm, alto: 4,4–5,3 mm), grabados con "S19" en una cara y la otra cara vacía.
500 mg: Comprimidos recubiertos con película blancos o casi blancos, con forma de cápsula (largo: 16,7–
17,3 mm, ancho: 8,2–8,8 mm, alto: 6,0–6,8 mm), grabados con "S5" en una cara y ranurados en la otra cara. El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Azitromicina Krka está indicada en el tratamiento de las siguientes infecciones bacterianas causadas por
microorganismos sensibles a azitromicina (ver secciones 4.4 y 5.1):
? sinusitis bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente)
? otitis media bacteriana aguda (diagnosticada adecuadamente)
? faringitis, amigdalitis
? exacerbación aguda de la bronquitis crónica (diagnosticada adecuadamente)
? neumonía adquirida en la comunidad de leve a moderadamente grave
? infecciones de la piel y tejidos blandos de gravedad leve a moderada p.ej. foliculitis, celulitis, erisipelas
? uretritis y cervicitis no complicadas por Chlamydia trachomatis.
Se deben considerar las recomendaciones oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

  4.2 - Posología y administración de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

 

  4.3 - Contraindicaciones de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad a azitromicina, eritromicina, cualquier antibiótico macrólido o ketólido o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad

Al igual que con eritromicina y otros macrólidos, raramente se han comunicado reacciones alérgicas graves, incluyendo edema angioneurótico y anafilaxia (excepcionalmente mortales), reacciones
dermatológicas que incluyen pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), síndrome de Stevens
Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET) (rara vez mortal) y reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Algunas de estas reacciones con azitromicina han causado síntomas
recurrentes que han requerido un período de observación y tratamiento prolongado.
Si se produce una reacción alérgica, se debe suspender el medicamento y se debe instituir el tratamiento adecuado. Los médicos deben saber que la reaparición de los síntomas alérgicos puede ocurrir cuando se suspende el tratamiento sintomático.

Hepatotoxicidad

2 de 16

Dado que el hígado es la principal vía de eliminación de azitromicina, el uso de este medicamento debe realizarse con precaución en pacientes que padezcan una enfermedad hepática significativa. Se han notificado casos de hepatitis fulminante que potencialmente pueden provocar un fallo hepático con amenaza para la vida (ver sección 4.8.). Algunos pacientes pueden haber tenido enfermedades hepáticas preexistentes o pueden haber tomado otros medicamentos hepatotóxicos.
Se han notificado función hepática anómala, ictericia colestática, necrosis hepática y fallo hepático, algunos de los cuales han resultado mortales.
Debe realizarse un seguimiento inmediato de las pruebas de función hepática en aquellos casos en los que aparezcan signos y síntomas de disfunción hepática, tales como desarrollo rápido de astenia asociada a ictericia, orina oscura, tendencia al sangrado o encefalopatía hepática. Se debe suspender la administración
de azitromicina si ha surgido disfunción hepática.

Estenosis pilórica hipertrófica infantil (EPHI)

Se ha notificado estenosis pilórica hipertrófica infantil tras el uso de azitromicina en neonatos (tratamiento hasta 42 días de vida). Se debe informar a los padres y cuidadores para que contacten con su médico si
aparece vómito o irritabilidad con la alimentación.

Derivados ergotamínicos

En pacientes que reciban derivados ergotamínicos, han aparecido casos de ergotismo por la administración conjunta con algunos antibióticos macrólidos. No hay datos relativos a la posible interacción entre
ergotamina y azitromicina. Sin embargo, a causa de la posibilidad teórica de ergotismo, no se deben administrar concomitantemente ambos medicamentos.

Sobreinfección

Como ocurre con otros antibióticos, se recomienda observar la posible aparición de sobreinfecciones por microorganismos no sensibles, incluyendo los hongos.

Diarrea asociada a Clostridioides difficile

Se han notificado casos de diarrea asociada a Clostridioides difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo azitromicina, cuya gravedad puede oscilar de diarrea leve a colitis
mortal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon originando el sobrecrecimiento de C. difficile.
El C. difficile produce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de la DACD. La hiperproducción de toxinas por algunas cepas de C. difficile, causa un incremento en la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y puede requerir colectomía. La DACD debe considerarse en todos los pacientes que presenten diarrea tras un tratamiento antibiótico. Es necesaria una cuidadosa historia médica dado que se han notificado casos de DACD hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Insuficiencia renal

No es necesario ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal de leve a moderada (Tasa de
Filtración Glomerular [TFG] 10–80 ml/min). En pacientes con alteración de la función renal grave (TFG
<10 ml/min) se ha observado un incremento del 33% de la exposición sistémica a la azitromicina (ver sección 5.2).

Prolongación del intervalo QT

Durante el tratamiento con otros macrólidos incluyendo la azitromicina, se ha observado una prolongación de la repolarización cardiaca y del intervalo QT, confiriendo un riesgo para desarrollar una arritmia cardiaca y torsade de pointes (ver sección 4.8). Por lo tanto, ya que las siguientes situaciones pueden conducir a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares (incluyendo torsade depointes) que puede llevar a paro cardiaco (posiblemente mortal). Deberá utilizarse con precaución la azitromicina en pacientes con condiciones proarrítmicas en curso (especialmente mujeres y pacientes de edad avanzada) tales como pacientes:
- Con prolongación de intervalo QT congénita o demostrada
3 de 16

- Que actualmente estén recibiendo tratamiento con otras sustancias activas que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos clases IA (quinidina y procainamida) y clase III (dofetilida, amiodarona y sotalol), cisaprida y terfenadina; agentes antipsicóticos como pimozida; antidepresivos como citalopram; y fluroquinolonas como moxifloxacino y levofloxacino; y cloroquina o hidroxicloroquina
- Con alteración en los electrolitos, particularmente en casos de hipopotasemia e hipomagnesemia
- Con bradicardia clínicamente relevante, arritmia cardiaca o insuficiencia cardiaca grave
- Pacientes de edad avanzada: pacientes de edad avanzada que pueden ser más susceptibles a los efectos sobre el intervalo QT asociados a medicamentos

Miastenia gravis

Se han notificado casos de exacerbación de los síntomas de miastenia gravis o de nueva aparición del síndrome de miastenia en pacientes en tratamiento con azitromicina (ver sección 4.8).

Infecciones estreptocócicas

Para el tratamiento de la faringoamigdalitis debida a Streptococcus pyogenes, incluyendo la profilaxis de la fiebre reumática, la penicilina es normalmente el fármaco de primera elección. Azitromicina es generalmente eficaz en la erradicación de estreptococos en la orofaringe; sin embargo, no se dispone aún de datos que establezcan la eficacia de azitromicina en la prevención de la fiebre reumática aguda.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia para la prevención o el tratamiento del Mycobacterium Avium Complex (MAC) en niños no se han establecido.
Azitromicina no es adecuada para el tratamiento de infecciones graves para las que es necesario alcanzar rápidamente concentraciones elevadas del antibiótico en sangre.

Antes de prescribir azitromicina se debe considerar lo siguiente:

La selección de azitromicina para el tratamiento de un paciente en particular debe tener en cuenta la conveniencia de utilizar un agente antibacteriano macrólido sobre la base de un diagnóstico adecuado para determinar la etiología bacteriana de la infección en las indicaciones aprobadas y la prevalencia de la resistencia a la azitromicina u otros macrólidos.
En las zonas con una alta incidencia de resistencia a la eritromicina A, es especialmente importante tener en cuenta la evolución de los patrones de sensibilidad a la azitromicina y otros antibióticos.
En cuanto a otros macrólidos, se han reportado altas tasas de resistencia de Streptococcus pneumoniae a
la azitromicina en algunos países europeos (ver sección 5.1). Esto debe tenerse en cuenta cuando se tratan infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae.
En la faringitis bacteriana, se recomienda el uso de azitromicina solo en los casos en que el tratamiento de primera línea con betalactámicos no es posible.

Infecciones de la piel y tejidos blandos:

El principal agente causante de infecciones de tejidos blandos, Staphylococcus aureus, es con frecuencia resistente a la azitromicina. Por lo tanto, la prueba de sensibilidad se considera una condición previa para el tratamiento de infecciones de tejidos blandos con azitromicina.

Heridas de quemaduras infectadas:

Azitromicina no está indicada para el tratamiento de heridas de quemaduras infectadas.

Enfermedades de transmisión sexual:

En caso de enfermedades de transmisión sexual debe excluirse una infección concomitante por T. pallidum.

Enfermedades neurológicas o psiquiátricas:

4 de 16

Azitromicina debe administrarse con precaución a pacientes que padecen enfermedades neurológicas o psiquiátricas.

Sodio:

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, esencialmente " exento
de sodio".

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Antiácidos: En un estudio farmacocinético para valorar los efectos de la administración simultánea de antiácidos y azitromicina, no se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad global, aunque las concentraciones plasmáticas máximas se redujeron aproximadamente un 25%. En pacientes que reciben azitromicina por vía oral y antiácidos, dichos fármacos no deben ser tomados simultáneamente. La administración conjunta de azitromicina gránulos de liberación prolongada para suspensión oral con una dosis única de 20 ml de co-magaldrox (hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) no afectó a la tasa y grado de absorción de azitromicina. La azitromicina debe tomarse al menos 1 hora antes o 2 horas después de los antiácidos.

Cetirizina : En voluntarios sanos, la administración conjunta de un régimen de 5 días de azitromicina con

20 mg de cetirizina durante el equilibrio estacionario, no produjo ninguna interacción farmacocinética ni se observaron cambios significativos en el intervalo QT.

Didanosina (Dideoxiinosina): La administración conjunta de dosis diarias de 1.200 mg/día de azitromicina y 400 mg/día de didanosina en 6 sujetos VIH positivos, no pareció afectar la farmacocinética en el estado de equilibrio estacionario de didanosina comparada con un placebo.

Digoxina y colchicina: La administración concomitante de antibióticos macrólidos, incluyendo azitromicina, con sustratos de P-glicoproteínas como digoxina y colchicina, ha mostrado que produjo un aumento de los niveles séricos del sustrato de la P-glicoproteína. Por tanto, si la azitromicina y los sustratos P-glicoproteina como digoxina se administran concomitantemente, debe considerarse la posibilidad de concentraciones séricas elevadas de digoxina. La monitorización clínica, y posiblemente los niveles séricos de digoxina, durante el tratamiento con azitromicina y después de su interrupción son necesarios.

Zidovudina: Las dosis únicas de 1000 mg y dosis múltiples de 1.200 mg ó 600 mg de azitromicina tuvieron un ligero efecto en la farmacocinética plasmática o en la excreción urinaria de zidovudina o de su metabolito glucurónido. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en células mononucleares de sangre periférica. No está clara la significación clínica de este hallazgo, aunque puede ser beneficioso para el paciente.

Azitromicina no interacciona de forma significativa con el sistema hepático citocromo P450. No parece que haya interacciones farmacocinéticas como las observadas con eritromicina y otros macrólidos. Tanto la inactivación como la inducción del citocromo P450 hepático, vía complejo citrocromo-metabolito, no ocurren con azitromicina.

Ergotamina: Debido a la posibilidad teórica de ergotismo se debe evitar el uso concomitante de azitromicina con derivados ergotamínicos (ver sección 4.4).

Se han realizado estudios farmacocinéticos entre azitromicina y los siguientes medicamentos que se sabe experimentan de forma significativa un metabolismo mediado por el citocromo P450.

Astemizol, alfentanilo: No hay datos disponibles sobre las interacciones con astemizol y alfentanilo. Debe actuarse con precaución cuando se utilizan de forma concomitante estos agentes y azitromicina, en vistas de la potenciación de su efecto descrita durante el uso concomitante del antibiótico macrólido eritromicina.

5 de 16

Atorvastatina: La coadministración de atorvastatina (10 mg al día) y azitromicina (500 mg al día) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basado en un ensayo de inhibición de la HMGCoA reductasa). Sin embargo, se han descrito casos de rabdomiolisis postcomercialización en pacientes recibiendo azitromicina con estatinas.

Carbamazepina: En un estudio farmacocinético de interacción realizado en voluntarios sanos, no se detectaron efectos significativos sobre los niveles plasmáticos de carbamazepina ni de su metabolito activo, en pacientes que recibieron azitromicina de forma concomitante.

Cisaprida: La cisaprida es metabolizada en el hígado por la enzima CYP3A4. Debido a que los macrólidos inhiben esta enzima, la administración concomitante de cisaprida puede provocar un aumento de la prolongación del intervalo QT, arritmias ventriculares y torsade de pointes.

Cimetidina: En un estudio farmacocinético realizado para valorar los efectos de una dosis única de cimetidina, administrada 2 horas antes que la azitromicina, sobre la farmacocinética de azitromicina, no se observaron alteraciones de ésta última.

Anticoagulantes orales tipo cumarínicos: En un estudio farmacocinético de interacción, azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina, administrada a voluntarios sanos. Tras su comercialización se han comunicado casos de potenciación del efecto anticoagulante posteriores a la administración concomitante de azitromicina y anticoagulantes orales tipo cumarínico. Por ello, aunque no se ha establecido una relación causal de esta potenciación, se recomienda controlar estrechamente el tiempo de protrombina cuando se usa azitromicina en pacientes que reciben anticoagulantes orales de tipo cumarínicos.

Ciclosporina: En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos a los que se les administró una dosis oral de 500 mg/día de azitromicina, durante 3 días, y posteriormente, se les administró una única dosis oral de 10 mg/kg de ciclosporina, se observó una elevación significativa de la Cmax y el AUC0-5 de la ciclosporina. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se administre simultáneamente dichos fármacos. Si la administración conjunta es necesaria, deben controlarse los niveles plasmáticos de ciclosporina y ajustar la dosis con estos.

Efavirenz: La administración conjunta de una dosis única de 600 mg de azitromicina y 400 mg diarios de efavirenz durante 7 días no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol: La administración conjunta de una dosis única de 1.200 mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y la semivida de azitromicina no se alteraron por la administración conjunta de fluconazol, sin embargo, se observó un descenso clínicamente insignificante en la Cmax (18%) de la azitromicina.

Indinavir: La administración conjunta de una dosis única de 1.200 mg de azitromicina no tuvo un efecto significativo, desde el punto de vista estadístico, sobre la farmacocinética de 800 mg de indinavir administrado tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona: En un estudio farmacocinético de interacción realizado en voluntarios sanos, azitromicina no produjo efectos significativos sobre la farmacocinética de metilprednisolona.

Midazolam: En voluntarios sanos, la administración conjunta de 500 mg/día, durante 3 días, de azitromicina, no causó cambios clínicamente significativos ni en la farmacocinética ni en la farmacodinamia de una dosis única de 15 mg de midazolam.

Nelfinavir: La administración de 1.200 mg de azitromicina durante el equilibrio estacionario de nelfinavir (750 mg tres veces al día) produjo un aumento de la concentración de azitromicina. No se observó la aparición de efectos secundarios clínicamente significativos y no es necesario ajustar la dosis.

Rifabutina: La administración conjunta de azitromicina y rifabutina no afecta a las concentraciones séricas de estos medicamentos.

Se observó neutropenia en sujetos que recibieron tratamiento concomitante con azitromicina y rifabutina. Aunque la neutropenia se ha asociado con el uso de rifabutina, no se ha establecido la relación causal con su combinación con azitromicina (ver sección 4.8).
Sildenafilo: En voluntarios varones sanos normales, no hubo evidencia de un efecto de azitromicina (500 mg diarios durante 3 días) en el AUC y Cmax del sildenafilo o de su principal metabolito circulante.

Terfenadina: En estudios farmacocinéticos no se han encontrado evidencias de interacción entre azitromicina y terfenadina. Excepcionalmente se han comunicado casos en que la posibilidad de dicha interacción no puede excluirse completamente; sin embargo, no existen evidencias específicas de que dicha interacción haya ocurrido.

Teofilina: En estudios en voluntarios sanos no se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre azitromicina y teofilina cuando se administraron de forma concomitante. Como se ha informado de interacciones de otros macrólidos con teofilina, se recomienda estar alerta a los signos que indiquen un aumento de los niveles de teofilina.

Triazolam: En 14 voluntarios sanos, la administración de azitromicina 500 mg (Día 1) y 250 mg (Día 2) con 0,125 mg de triazolam (Día 2), no tuvo ningún efecto significativo en ninguna de las variables farmacocinéticas de triazolam, en comparación con triazolam y placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol: La administración conjunta de trimetoprim-sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) durante 7 días junto con 1.200 mg de azitromicina en el día 7 no produjo efectos significativos sobre las concentraciones máximas, exposición total o eliminación urinaria ni de trimetoprim ni de sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a las observadas en otros estudios.

Sustancias que prolongan el intervalo QT: No debe utilizarse concomitantemente azitromicina con otros principios activos que prolonguen el intervalo QT como hidroxicloroquina y cloroquina (ver sección 4.4).

  4.6 - Embarazo y Lactancia de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Embarazo

No existen datos adecuados del uso de azitromicina en mujeres embarazadas. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, se observó que la azitromicina atraviesa la placenta, pero no se observaron efectos teratogénicos (ver sección 5.3). No se ha confirmado la seguridad de la azitromicina en relación al uso de la sustancia activa durante el embarazo. Por tanto solo debe utilizarse azitromicina durante el embarazo si el beneficio supera al riesgo.

Lactancia

Se ha descrito que la azitromicina se secreta en la leche materna humana. La limitada información disponible en la literatura médica publicada indica que la azitromicina está presente en la leche humana a
una dosis diaria media máxima estimada de 0,1 a 0,7 mg/kg/día. No se observaron efectos adversos graves
de la azitromicina en lactantes. La decisión de interrumpir la lactancia o el tratamiento con azitromicina debe realizarse teniendo en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

En estudios de fertilidad realizados en ratas, se observaron reducciones de las tasas de embarazo después de la administración de azitromicina. La relevancia de este hallazgo para los humanos es desconocida.

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

No hay evidencias que sugieran que azitromicina pueda tener algún efecto sobre la capacidad del paciente para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, debido a la aparición de efectos adversos (ver sección 4.8), la capacidad de reacción puede verse alterada y la capacidad para participar activamente en la carretera y para manejar maquinaria.

  4.8 - Reacciones Adversas de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

La siguiente tabla incluye las reacciones adversas identificadas mediante la experiencia de ensayos clínicos y el seguimiento postcomercialización, clasificadas por sistema de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia postcomercialización se muestran en cursiva. La agrupación por frecuencia se define utilizando la siguiente convención:
- Muy frecuentes (>1/10)
- Frecuentes (>1/100 a < 1/10)
- Poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100)
- Raras (>1/10.000 a < 1/1.000)

- Muy raras (< 1/10.000)

- No conocidas (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.
Las reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con azitromicina se basan en la experiencia de ensayos clínicos y supervivencia postcomercialización:

	uy ecuente	Frecuent es	Poco frecuentes	Raras	No conocidas
Infecciones e infestaciones			Candidiasis, infección vaginal, neumonía, infección fúngica, infección bacteriana, faringitis, gastroenteritis, trastorno respiratorio, rinitis, candidiasis oral		Colitis pseudomembranosa (ver sección 4.4)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Leucopenia, neutropenia, eosinofilia		Trombocitopenia, anemia hemolítica
Trastornos del sistema inmune			Angioedema, hipersensibilid ad		Reacción anafiláctica (ver sección 4.4)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición			Anorexia
Trastornos psiquiátricos			Nerviosismo, insomnio	Agitación	Agresividad, ansiedad, delirio,

					alucinaciones
Trastornos del sistema nervioso		Dolor de cabeza	Mareos, somlonencia, disgeusia, parestesia		Síncope, convulsiones, hipoestesia, hiperactividad psicomotora, anosmia, ageusia, parosmia, miastenia gravis (ver sección 4.4).
Trastornos oculares			Alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto			Sordera, vértigo		Audición alterada incluyendo sordera y/o acúfenos
Trastornos cardiacos			Palpitaciones		Torsades de pointes (ver sección 4.4), arritmia (ver sección 4.4) incluyendo taquicardia ventricular, QT prolongado en el electrocardiograma (ver sección 4.4)
Trastornos vaculares			Sofocos		Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Disnea, epistaxis
Trastornos gastrointestinales	Diarr ea	Vómitos, dolor abdomina l, náuseas	Estreñimiento, flatulencia, dispepsia, gastritis, disfagia, distensión abdominal, sequedad de boca, eructos, úlceras en la boca, hipersecreción salivar		Pancreatitis, decoloración de la lengua
Trastornos hepatobiliares				Función hepática anómala, ictericia colestásica	Insuficiencia hepática (que raramente da lugar a muerte) (ver sección 4.4) hepatitis fulminante, necrosis hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo			Erupción cutánea, prurito	Reacciones de fotosensibili	Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis

			urticaria, dermatitis, piel seca, hiperhidrosis	dad, pustulosis exantemátic a generalizada aguda (PEGA), reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (ver sección 4.4)	epidérmica tóxica, eritema multiforme
Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo			Osteoartritis, mialgia, dolor de espalda, dolor de cuello		Artralgia
Trastornos renales y urinarios			Disuria, dolor renal		Insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial
Trastornos reproductivos y de la mama			Metrorragia, trastorno testicular
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración			Edema, astenia, malestar, fatiga, edema facial, dolor de pecho, pirexia, dolor, edema periférico
Exploraciones complementarias		Recuento disminuid o de linfocitos, recuento elevado de eosinófilo s, bicarbona to disminuid o en sangre, aumento de basófilos, aumento de monocito s, aumento de neutrófilo	Aumento de aspartato aminotransfera sa, aumento de alanina aminotransfera sa, aumento de bilirrubina sanguínea, aumento de urea sanguínea, aumento de creatinina sanguínea, potasio anormal en sangre, aumento de fosfatasa alcalina sanguínea, aumento de cloro, aumento

s de glucosa, aumento de plaquetas, descenso de hematocrito, aumento de bicarbonato, sodio anormal

Reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con la profilaxis y tratamiento de Mycobacterium Avium complex basadas en la experiencia en ensayos clínicos y supervivencia postcomercialización. Estas reacciones adversas difieren de las reportadas con formulaciones de liberación prolongada o de liberación inmediata, bien en tipo o en frecuencia:

	Muy Frecuentes (>1/10)	Frecuentes (>1/100 to <1/10)	Poco frecuentes (>1/1000 to < 1/100)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		Anorexia
Trastornos del sistema nervioso		Mareo, Dolor de cabeza, Parestesia, Disgeusia	Hipoestesia
Trastornos oculares		Alteración visual
Trastornos del oído y del laberinto		Sordera	Audición alterada, acúfenos
Trastornos cardiacos			Palpitaciones
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, Dolor abdominal, Náuseas, Flatulencia, Distensión abdominal, Heces sueltas
Trastornos hepatobiliares			Hepatitis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Erupciones, Prurito	Síndrome de Stevens-Johnson, Reacciones de fotosensibilidad
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración		Fatiga	Astenia, Malestar

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite
una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de
Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

  4.9 - Sobredosificación de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Síntomas

Los acontecimientos adversos ocurridos con dosis superiores a la recomendada fueron similares a los acontecidos a las dosis habituales. Los síntomas típicos de una sobredosis con antibióticos macrólidos
incluyen pérdida de audición reversible, náuseas graves, vómitos y diarrea.

Tratamiento

En caso de sobredosis, están indicadas medidas de apoyo y sintomáticas generales según sea necesario.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, Macrólidos. Código ATC: J01FA10

Mecanismo de acción

Azitromicina es un antibiótico macrólido del grupo de los azálidos. La molécula se construye añadiendo un átomo de nitrógeno al anillo de lactona de la eritromicina A. El mecanismo de acción de azitromicina se
basa en la supresión de la síntesis proteica bacteriana por unión a la subunidad 50s del ribosoma e inhibiendo la translocación de los péptidos.

Relación farmacocinética/farmacodinamia:

Para la azitromicina el AUC/CMI es el principal parámetro de PK/PD que mejor se correlaciona con la eficacia de azitromicina.

Mecanismo de resistencia:

La resistencia de los organismos gram-positivos a los macrólidos normalmente implica una alteración del sitio de unión del antimicrobiano. El tipo de resistencia mlSB (ver más abajo), que puede ser constitutiva
en estafilococos o inducida en estafilococos y estreptococos por la exposición a ciertos macrólidos, está mediada por una variedad de genes adquiridos (familia erm) que codifican metilasas específicas al centro
peptidil transferasa del 23S de ARN ribosómico.
La metilación impide la unión de los antibacterianos al ribosoma y da lugar a una resistencia cruzada a los macrólidos (todos los macrólidos cuando es constitutiva), lincosamidas y estreptograminas tipo B, pero no a estreptograminas tipo A. Los mecanismos menos frecuentes de resistencia incluyen degradación del antimicrobiano mediante la inactivación de enzimas como esterasas y expulsión activa del antimicrobiano desde las bacterias.
Los organismos gram-negativos pueden ser intrínsecamente resistentes a los macrólidos debido a la incapacidad del macrólido para penetrar eficazmente a través de la membrana celular externa. Los macrólidos que tienen una mejor penetración pueden tener actividad frente a algunos organismos gram- negativos.
Los organismos gram-negativos también pueden producir metilasa ribosomal o enzimas inactivadoras de macrólidos.

Puntos de corte:

Puntos de corte de la sensibilidad a azitromicina para patógenos bacterianos típicos: EUCAST (Comité Europeo de Ensayos de Sensibilidad Antimicrobiana)

	Punto de corte CMI (mg/L)
Patógenos	Sensible (mg/L)	Resistente (mg/L)
Staphylococcus spp.	≤ 1	> 2
Streptococcus spp. (Grupo A, B, C, G)	≤ 0,25	> 0,5
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,25	> 0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12	> 4
Moraxella catarrhalis	≤ 0,25	> 0,5
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,25	> 0,5

Sensibilidad

La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies seleccionadas y es recomendable información local sobre la resistencia, sobre todo cuando se traten infecciones graves. Según sea necesario, se debe buscar asesoramiento de expertos cuando la prevalencia de la resistencia local sea tal que la utilidad del agente en al menos algunos tipos de infecciones sea cuestionable.

Tabla de sensibilidades

Especies normalmente sensibles

Aerobios Gram-positivos Mycobacterium avium ° Streptococcus pyogenes 1

Aerobios Gram-negativos Haemophilus influenzae $ Moraxella catarrhalis ° Neisseria gonorrhoeae Otros microorganismos

Chlamydophila pneumoniae ° Chlamydia trachomatis ° Legionella spp. °

Mycoplasma pneumoniae °

Especies para las que la resistencia adquirida sea un problema.

Aerobios Gram-positivos

Staphylococcus aureus (susceptible a meticilina) Staphylococcus aureus (resistente a meticilina)+ Streptococcus pneumoniae

Streptococcus agalactiae

Organismos inherentemente resistentes

Aerobios Gram-negativos

Escherichia coli. Klebsiella spp. Pseudomonas aeruginosa

° En el momento de la publicación no existen datos actuales. En la bibliografía primaria, los trabajos

estándar y las directrices de tratamiento se da por supuesta la sensibilidad.

1 Tasas de resistencia en algunos e studios =10%.

$ Especies que muestran sensibilidad intermedia natural (en ausencia de mecanismo adquirido de resistencia)

+ Tasa de resistencia más del 50% en al menos una región del UE.

Población pediátrica

Tras la evaluación de los estudios realizados en niños, no se recomienda el uso de azitromicina para el tratamiento de la malaria, ni en monoterapia ni en combinación con cloroquina o con medicamentos basados en la artemisinina, ya que no se ha establecido la no inferioridad frente a los medicamentos antipalúdicos recomendados en el tratamiento de la malaria no complicada.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Absorción

La biodisponibilidad tras la administración oral es aproximadamente del 37%. Las concentraciones máximas en plasma se obtienen 2-3 horas después de tomar el medicamento. La concentración máxima media observada (Cmax) después de una dosis única de 500 mg es aproximadamente 0,4 µg/ml.

Distribución

Tras la administración oral, azitromicina se distribuye ampliamente por todo el organismo. Estudios farmacocinéticos han demostrado concentraciones tisulares considerablemente superiores de azitromicina (hasta 50 veces) a la concentración plasmática, lo que indica que el fármaco se une fuertemente a los tejidos. Las concentraciones en tejidos diana como pulmón, amígdala y próstata excedieron la CMI 90 para los probables patógenos después de una dosis única de 500 mg.
En estudios en animales, se han encontrado concentraciones elevadas de azitromicina en fagocitos. También se ha establecido que durante la fagocitosis se liberan concentraciones más elevadas de azitromicina que las liberadas de fagocitos inactivos. Consecuentemente, en ensayos en animales las concentraciones de azitromicina medidas en los focos de inflamación fueron elevadas.
La unión a proteínas séricas varía según la concentración y oscila desde un 12% a 0,5 microgramos/ml hasta un 52% a 0,05 microgramos/ml. El volumen medio de distribución en estado estacionario (VVss) se
ha calculado que es 31,1 l/kg.

Biotransformación y eliminación

La semivida de eliminación terminal plasmática refleja la semivida de eliminación tisular de 2 a 4 días. Aproximadamente el 12% de una dosis de azitromicina administrada por vía intravenosa se excreta en
orina como fármaco sin modificar durante un período de 3 días. Se han encontrado concentraciones
particularmente elevadas de azitromicina inalterada en bilis humana. También se detectaron en bilis diez metabolitos , formados por N- y O-desmetilación, por hidroxilación de la desoxamina y del anillo aglucona, y por h idrólisis del conjugado cladinosa. La comparación de los resultados de los análisis microbiológicos y de cromatografía líquida ha mostrado que los metabolitos de azitromicina no son microbiológicamente activos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Insuficiencia renal

Después de una dosis oral única de azitromicina de 1 g, la Cmax media y el AUC0-120 aumentaron un 5,1% y un 4,2% respectivamente en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular de 10-80 ml/min) comparada con la función renal normal (GFR> 80 ml/min). En sujetos con insuficiencia renal grave, la Cmax media y el AUC0-120 aumentaron en un 61% y un 35% respectivamente en comparación con los valores normales.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada, no hay evidencias de un cambio marcado en la farmacocinética sérica de azitromicina en comparación con la función hepática normal. En estos pacientes parece que el aclaramiento urinario de azitromicina aumenta, probablemente para compensar la reducción del aclaramiento hepático.

Pacientes de edad avanzada

La farmacocinética de azitromicina en varones de edad avanzada fue similar a la de adultos jóvenes. Aunque en mujeres de edad avanzada se observaron picos de concentración mayores (incremento de un 30-
50%), no se produjo acumulación significativa.
Después de 5 días de administración, siempre se observaron valores mayores de la AUC (29%) en voluntarios de edad avanzada (> 65 años) que en voluntarios más jóvenes (<40 años). Sin embargo, estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes, por lo que no se recomienda un ajuste de la dosis.

Población pediátrica

La farmacocinética se ha estudiado en pacientes pediátricos de 4 meses a 15 años que tomaron cápsulas, gránulos o suspensión. La C max alcanzada en un tratamiento con 10 mg/kg el día 1 seguido de 5 mg/kg en los días 2 a 5, fue ligeramente inferior a la de los adultos con 224 µg/l en bebés, niños pequeños y niños de
14 de 16

0,6 a 5 años después de 3 días y de 383 µg/ml en niños y adolescentes de edades entre 6 y 15 años. La t1/2 a las 36 h en los niños mayores y adolescentes estuvo dentro del rango esperado en adultos.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

En estudios animales usando exposiciones 40 veces superiores a las que se alcanzan con dosis terapéuticas, se observó que azitromicina causó fosfolipidosis reversible, sin que ello tuviese consecuencias toxicológicas asociadas por regla general.
Investigaciones electrofisiológicas han demostrado que azitromicina prolonga el intervalo QT.

Potencial Carcinogénico:

No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico porque el fármaco está indicado sólo para el tratamiento a corto plazo. No se han observado signos indicativos de
actividad carcinogénica en otros estudios.

Potencial Mutagénico:

No hay evidencia de un potencial para mutaciones genéticas y cromosómicas en modelos in vivo e in vitro.

Toxicidad Reproductiva:

No se han observado efectos teratogénicos en estudios de embriotoxicidad en ratones y ratas tras la
administración de azitromicina. En ratas, dosis de azitromicina de 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día produjeron retrasos leves en la osificación fetal y en la ganancia de peso de la madre. En estudios peri y postnatales en ratas, se han observado retrasos leves después de un tratamiento con 50 mg/kg/día o más de azitromicina.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460)
Almidón pregelatinizado (almidón de patata) Lauril sulfato sódico
Hipromelosa (E464)
Croscarmelosa sódica (E468) Sílice coloidal anhidra (E551) Estearato magnésico (E470b)

Recubrimiento de 250 mg comprimidos

Hipromelosa 5cP (E464) Dióxido de titanio (E171) Macrogol 400

Recubrimiento de 500 mg comprimidos

Copolímero de injerto de Macrogol poli(alcohol vinílico) Dióxido de titanio (E171)
Talco
Monocaprilocaprato de glicerol
Poli(alcohol vinílico)
15 de 16

  6.2 - Incompatibilidades de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

No procede.

  6.3 - Período de validez de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

5 años

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

Comprimidos de 250 mg

Blister (blíster blanco opaco de lámina de PVC/ PVdC - lámina de aluminio): 4 y 6 comprimidos recubiertos con película, en un estuche.

Comprimidos de 500 mg

Blister (blíster blanco opaco de lámina de PVC/ PVdC - lámina de aluminio): 2, 3 y 30 comprimidos recubiertos con película, en un estuche.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de AZITROMICINA KRKA 250 mg Comp. recub. con película

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 16/julio/2014
Fecha de la última renovación: 07/mayo/2019

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

08/2022
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es.
16 de 16