INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Informe de Posicionamiento Terapéutico de edotreotida (SomaKit TOC^®) en la localización de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos bien diferenciados

IPT, 23/2018. V1

Fecha de publicación: 21 de junio de 2018^†

Los tumores neuroendocrinos (TNE) son un grupo muy heterogéneo de tumores de amplia distribución anatómica que comparten origen en las células neuroendocrinas (1). Aunque pueden originarse en cualquier órgano de la anatomía, la mayoría son de origen gastrointestinal o pancreático (~65%) (2), en cuyo caso se denominan gastro-entero-pancreáticos (TNE-GEP). Los TNE con origen primario desconocido son mayoritariamente TNE-GEP.

Los TNE-GEP son poco frecuentes pero su incidencia va en aumento (2). Su prevalencia es relativamente alta debido a su larga supervivencia, siendo los segundos tumores de mayor prevalencia derivados del tracto digestivo tras el carcinoma colorrectal (2).

La nomenclatura de los TNE-GEP es compleja y confusa. La clasificación ha evolucionado en las dos últimas décadas para dividirlos en dos categorías principales según la OMS (3): tumores neuroendocrinos bien diferenciados y carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados.

Una característica exclusiva de los TNE-GEP bien diferenciados es la sobreexpresión de los receptores de somatostatina (SSTR), que constituye la base para el tratamiento con análogos de la somatostatina o con péptidos marcados con radionúclidos que se unen a esos receptores y para las pruebas de imagen de SSTR. De los cinco subtipos de SSTR identificados, los más frecuentes en los TNE-GEP son los SSTR2, seguidos por SSTR1 y SSTR5 en igual frecuencia, y en menor cuantía por SSTR3 y muy pocos SSTR4 (4, 5). Los carcinomas neuroendocrinos pobremente diferenciados apenas expresan SSTR.

El diagnóstico de TNE-GEP se basa en las manifestacionesclínicas, los niveles séricos o urinarios de varios péptidos y aminasproducidos por el tumor, la localización del tumor primario y/o de susmetástasis por pruebas de imagen, y la confirmación histopatológicade una muestra de biopsia o cirugía que se considera el patrón de orodiagnóstico y debería obtenerse siempre que sea posible (6).

En las pruebas de imagen de localización de TNE-GEP sonvariables clínicas relevantes la sensibilidad (esto es, el porcentaje depacientes con TNE-GEP detectado por la prueba de imagen del totalde pacientes con TNE-GEP confirmado), especificidad (esto es, elporcentaje de pacientes sin TNE-GEP detectado por la prueba deimagen del total de pacientes sin TNE-GEP) y la tasa de detección(porcentaje de lesiones TNE-GEP detectadas por la prueba de imagenrespecto al total de lesiones TNE-GEP). Habida cuenta de que losTNE-GEP se consideran enfermedad rara, otra variable útil puede serel número total de lesiones detectadas por la prueba de imagen.

Se utilizan muchas técnicas diferentes para localizar los TNE-GEP primarios y/o metastásicos, tanto de imagen anatómica (ecografía, tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM)), como de imagen con radiofármacos.

Existen varios radiofármacos para gammagrafía o tomografía por emisión de fotón único (SPECT) autorizados en Europa para el manejo diagnóstico de TNE-GEP: indio (¹¹¹In) pentetreotida (Octreoscan^®) (7), HYNIC-[D-Phe¹,Tyr³]-octreotida (Tektrotyd^®) (8) y el iobenguano (¹²³I) (9, 10). Los dos primeros se unen a determinados receptores de somatostatina y están autorizados para localizar los TNE-GEP primarios o sus metástasis. En las guías de consenso europeas se considera que la gammagrafía de receptores de somatostatina utilizando Octreoscan es una parte importante del manejo diagnóstico de los pacientes con TNE-GEP (11-13).

En la última década se ha introducido en Europa la tomografía por emisión de positrones (PET) con diferentes radiofármacos para el manejo diagnóstico de los TNE-GEP. La fluorodopa (¹⁸F), que muestra el incremento del transporte intracelular y de la decarboxilación de la dihidroxifenilalanina, está autorizada para la estadificación y detección en caso de sospecha razonable de enfermedad recurrente o residual de TNE-GEP en adultos y niños, y para la localización de insulinomas en niños (14). Además, existen en el mercado europeo tres radiofármacospara PET compuestos por un análogo de la somatostatina marcado con galio (⁶⁸Ga), con alta afinidad por los SSTR2 y afinidad variable por otros SSTR de la superficie tumoral: galio (⁶⁸Ga) edotreotida (o galio (⁶⁸Ga) DOTATOC), galio (⁶⁸Ga) DOTATATE y galio (⁶⁸Ga) DOTANOC (4, 15, 16). No se ha realizado ningún ensayo aleatorizado formal con estos radiofármacos marcados con galio (⁶⁸Ga) (17), aunque se han publicado guías de procedimiento (18).

EDOTREOTIDA (SOMAKIT-TOC^®)

Edotreotida es un radiofármaco que se presenta como equipo de reactivos para preparación radiofarmacéutica. Cada vial contiene 40 microgramos de edotreotida como sustancia activa. Este radiofármaco debe ser marcado radiactivamente con solución de cloruro de galio(⁶⁸Ga) previamente a su administración al paciente. El galio (⁶⁸Ga) es un radionucleido que se desintegra a zinc (⁶⁸Zn) establemayoritariamente mediante emisión de positrones con una energía media de 836 keV y una radiación fotónica de aniquilación de 511 keV. Este radionucleido presenta un periodo de semidesintegración de68 minutos.

La solución de galio (⁶⁸Ga) edotreotida obtenida está indicada para la obtención de imágenes mediante PET de la sobreexpresión de SSTR en pacientes adultos con confirmación o sospecha de TNE-GEP bien diferenciados para la localización de tumores primarios y sus metástasis (19).

Debe ser administrado exclusivamente por profesionales sanitarios entrenados, con experiencia técnica y debidamente autorizados para el uso y manipulación de radionucleidos, y en centros asistenciales autorizados.

Tras el marcaje radiactivo se debe administrar mediante inyección intravenosa lenta directa. La actividad recomendada para un adulto de70 kg de peso es de 100 a 200 MBq, y se adaptará a las características del paciente, el tipo de cámara PET utilizada y el modo de adquisición.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos. No se ha determinado la eficacia y seguridad clínicas en población pediátrica, ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

La obtención de imágenes se realiza mediante una cámara PET, debe incluir desde el cráneo hasta la mitad del muslo, y se recomienda que sea entre 40 y 90 minutos después de la inyección. Debe adaptarse la duración de la adquisición de imágenes al equipo utilizado y a las características del paciente. La interpretación clínica de las imágenes debe ser visual y no semicuantitativa.

En pacientes tratados con análogos de somatostatina se recomienda realizar la prueba el día(s) previo(s) a la administración del análogo de somatostatina. En pacientes con síndrome de Cushing debe considerarse normalizar el hipecortisolismo antes de realizar un PET con galio (⁶⁸Ga) edotreotida.

Durante el embarazo, únicamente se administrará este radiofármaco si es estrictamente necesario y sólo cuando el beneficio supere el riesgo para la madre y el feto.

En madres lactantes, esta debe suspenderse durante las 8 horas siguientes a la administración del radiofármaco.

Farmacología

El galio (⁶⁸Ga) edotreotida se une a los SSTR. In vitro se une con alta afinidad principalmente al SSTR2, y en menor grado al SSTR5. In vivo no se ha analizado la correlación entre la captación del galio (⁶⁸Ga) edotreotida en los tumores y la densidad de SSTR en muestras histopatológicas (19).

Todavía se desconoce el grado de unión in vivo del galio (⁶⁸Ga)edotreotida a estructuras o receptores distintos a SSTR.

La edotreotida es un análogo de la somatostatina. La somatostatina es un neurotransmisor del sistema nervioso central, pero también una hormona que se une a células de origen neuroendocrino e inhibe la liberación de hormona del crecimiento, insulina, glucagón y gastrina. No existen datos sobre si la administración intravenosa de edotreotida produce variaciones en las concentraciones séricas de gastrina y de glucagón.

Eficacia

La eficacia de la edotreotida marcada con galio (⁶⁸Ga) se basa en los datos obtenidos de una revisión no sistemática de la bibliografía publicada desde el primer uso documentado en Europa en 2001 hasta 2016 (17).

Para la localización de TNE-GEP primario en caso de concentraciones elevadas de un marcador tumoral bioquímico relevante o en caso de metástasis confirmada de TNE, la sensibilidad y especificidad de la PET con galio (⁶⁸Ga) edotreotida fueron de un100% (4/4) y 89% (8/9), respectivamente, en el estudio prospectivo de Gabriel et al. 2007 (20). En el estudio prospectivo de Frilling et al. 2010, la tasa de detección de lesiones fue de un 75% (3/4) en el subgrupo de pacientes con TNE con origen primario desconocido (21). En el estudio retrospectivo de Schreiter et al. 2014, la comparación intraindividual en un subgrupo de 20 pacientes mostróque el galio (⁶⁸Ga) edotreotida permitió localizar el tumor primario en 9/20 (45%) pacientes, mientras que el indio (¹¹¹In) pentetreotida en 2/20 (10%) (22).

Un estudio prospectivo de comparación intraindividual demostró que el galio (⁶⁸Ga) edotreotida es capaz de detectar mejor las lesiones que el indio (¹¹¹In) pentetreotida. En el estudio de Hofmann et al.2001, en el que se reclutaron pacientes con TNE bronquial (n=2) ointestinal (n=6) confirmado histológicamente, la tasa de detección de lesiones fue de 100% (40/40) frente a 85% (34/40) (23). En el estudio de Buchmann et al. 2007 en 27 pacientes mayoritariamente con TNE- GEP (59%) o TNE con origen primario desconocido (30%), el galio (⁶⁸Ga) edotreotida identificó 279 lesiones frente a 157 lesiones observadas con indio (¹¹¹In) pentetreotida (24). En el estudio de Van Binnebeek et al. 2015 en 53 pacientes con TNE-GEP metastásico [la mayoría con TNE-GEP (n=39) o TNE de origen primario desconocido (n=6)], la tasa de detección de lesiones del galio (⁶⁸Ga) edotreotida fue de 99,9% (1098/1099) frente a 60% (660/1099) del indio (¹¹¹In) pentetreotida en base a los estudios de imagen realizados durante el seguimiento (25). En el estudio de Lee et al., 2015 en 13 pacientes con TNE-GEP se detectó un total de 35 lesiones en 10 pacientes en la PET-TC con galio (⁶⁸Ga) edotreotida o la SPECT-TC con indio (¹¹¹In) pentetreótida, y en 3 pacientes ninguno de estos métodos de imagenmostró lesiones (26). El galio (⁶⁸Ga) edotreotida detectó el total de 35 lesiones (100%) frente a 19/35 (54%) con indio (¹¹¹In) pentetreotida.

Se dispone de pocos datos relativos a la eficacia clínica del galio (⁶⁸Ga) edotreotida para la predicción y monitorización de la respuesta a la terapia metabólica con análogos peptídicos marcados con radionucleidos en TNE metastásicos con histología confirmada. En el estudio prospectivo de Gabriel et al. 2009, la PET con galio (⁶⁸Ga) edotreotida pretratamiento concordó con la TC en 32 pacientes (70%), y discrepó en los 14 restantes con enfermedad progresiva (n=9) y en remisión (n=5) (27). El estudio retrospectivo de Kroiss et al. 2013 en 249 pacientes con TNE mostró que la terapia metabólica no afecta significativamente la captación semicuantitativa de galio (⁶⁸Ga) edotreotida, excepto en las metástasis hepáticas, pero no hubo confirmación histológica (28). El tamaño muestral de los tres estudios retrospectivos restantes fue pequeño (de 20 a 28 pacientes con TNE-GEP o de origen desconocido) (29-31).

Seguridad

Los datos de seguridad de edotreotida se basan en la una población expuesta en las publicaciones de 970 pacientes (17).

No se produjeron reacciones adversas. No obstante, existe la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad. La administración de galio (⁶⁸Ga) edotreotida supone exponer al paciente a radiación ionizante. Sin embargo, dado que la dosis efectiva resultante de la administración de la máxima actividad recomendada de 200 MBq es de 4,2 mSv para un adulto de 70 kg, la probabilidad de que se induzca cáncer o se desarrollen defectos hereditarios es baja (19).

No existen datos de seguridad en población pediátrica (menor de18 años) ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

DISCUSIÓN

Edotreotida ha sido autorizada para, tras marcaje con cloruro de galio (⁶⁸Ga), la obtención de imágenes mediante PET de la sobreexpresión de SSTR en pacientes adultos con confirmación o sospecha de TNE-GEP bien diferenciados para la localización de tumores primarios y sus metástasis (19).

Para esta indicación se ha demostrado la eficacia clínica del galio (⁶⁸Ga) edotreotida frente al patrón de oro (histopatología) y/o el indio (¹¹¹In) pentetreotida como comparador aceptable, en términos de sensibilidad, especificidad y tasa de detección de lesiones (17).

El indio (¹¹¹In) pentetreotida se considera el comparador apropiado para valorar la eficacia clínica del galio (⁶⁸Ga) edotreotida. Se une a los SSTR fundamentalmente subtipo 2 y 5 (7), al igual que ha demostrado el galio (⁶⁸Ga) edotreotida in vitro (19). Las imágenes gammagráficas o de SPECT con este radiofármaco son la técnica de imagen molecular de elección para el diagnóstico y seguimiento en la mayoría de los pacientes con TNE-GEP bien diferenciado (nivel de evidencia 3, grado de recomendación A/B) (32).

Los estudios publicados de la eficacia clínica para localizar TNE- GEP primario o sus metástasis de galio (⁶⁸Ga) edotreotida, y en comparación con indio (¹¹¹In) pentetreotida, comentados anteriormente (20-26) presentan varias limitaciones. Una de ellas es su pequeño tamaño muestral, la evaluación de la eficacia se realizó muchas veces en función de lesiones y no de pacientes, y que algunos estudios eran retrospectivos (17). Hay que tener en cuenta que TNE-GEP son una enfermedad rara y, por tanto, es difícil realizar estudios frente al patrón de oro y estudios comparativos con adecuado poder estadístico para detectar posibles diferencias entre radiofármacos. En cualquier caso se observó que el galio (⁶⁸Ga) edotreotida es capaz de detectar más lesiones primarias o metastásicas de TNE-GEP que el indio (¹¹¹In) pentetreotida.

En cuanto a la eficacia técnica, la PET con galio (⁶⁸Ga) edotreotida tiene varias ventajas frente a la gammagrafía/SPECT con indio (¹¹¹In) pentreteotida: mejor resolución espacial y rastreo corporal completo en tiempo breve. El radionucleido galio (⁶⁸Ga) tiene la ventaja de ser producido en un generador, por lo que puede estar disponible en centros sin ciclotrón aunque precisa equipamiento PET. La principal ventaja para los pacientes es que el tiempo que dura la prueba es menor (1 día frente a 2 días con indio (¹¹¹In) pentetreotida) con menor exposición a la radiación ionizante.

Ambos radiofármacos reflejan la presencia de una densidadincrementada de SSTR en el tejido (8, 19). Además, la captación noes específica de TNE-GEP. A este respecto existe captación elevadatambién en determinados órganos normales, y en otras patologíasbenignas y malignas, que pueden interferir en la interpretación de lasimágenes. Y sendos radiofármacos comparten la desventaja de quelos TNE-GEP que expresan una densidad insuficiente de receptoresde somatostatina no se visualizan.

Sendos radiofármacos presentan potencial interferencia porcoadministrar un tratamiento con análogos de la somatostatina. Asílas recomendaciones son realizar el PET con galio (⁶⁸Ga) edotreotidauno o varios días antes de dicho tratamiento (19), o suspender estetratamiento temporalmente (siempre que sea posible, y en ese casodurante 3 días) si se realiza gammagrafía con indio (¹¹¹In)pentetreotida (8).

Dado que no existe evidencia robusta de la eficacia clínica delgalio (⁶⁸Ga) edotreotida para la predicción y monitorización de larespuesta a la terapia metabólica con análogos peptídicos marcadoscon radionucleidos en TNE metastásicos con histología confirmada,esta indicación no está autorizada (17). Además los estudios teníanvarias limitaciones como pequeño tamaño muestral, sin comparadoraceptable, y evaluación retrospectiva de los resultados. Por ello, laficha técnica de SomaKit-Toc informa que para esta indicación losdatos son muy limitados (19).

Por otro lado, no se han presentado datos del impacto de galio(⁶⁸Ga) edotreotida en la impresión diagnóstica. Los datos disponiblesdel impacto de galio (⁶⁸Ga) edotreotida en el manejo del paciente sonlimitados. Dado que el uso de galio (⁶⁸Ga) edotreotida en sí puedetener implicaciones terapéuticas inmediatas (esto es, proceder o no a larealización de cirugía), se esperaría que este impacto fuera relevante.

El perfil de seguridad de galio (⁶⁸Ga) edotreotida pareceaceptable. Su administración supone, como en el caso de todos losradiofármacos diagnósticos, la exposición a radiación ionizante y laconsiguiente probabilidad de que se induzca cáncer o se desarrollendefectos hereditarios. Sin embargo, la exposición es baja, y es algomenor que con Octreoscan.

No existen datos de eficacia y seguridad clínicas en poblaciónpediátrica para edotreotida y, por tanto, su uso no está autorizado.Tampoco el indio (¹¹¹In) pentetreotida debe utilizarse en estapoblación, salvo que el valor de la información clínica esperadasupere el posible daño por radiación (8,9).

Otro radiofármaco para gammagrafía o SPECT de SSTRautorizado en la localización de TNE-GEP primarios y susmetástasis es el HYNIC-[D-Phe¹,Tyr³]-octreotida (8). Se une congran afinidad a los SSTR2 y SSTR5, y menor afinidad a los SSTR3.Desafortunadamente, no existen datos comparativos directos deeficacia clínica entre este radiofármaco y el galio (⁶⁸Ga) edotreotida,o frente al indio (¹¹¹In) pentetreotida en los mismos pacientes ycircunstancias clínicas (8). Sin embargo, Y aunque el HYNIC-[DPhe¹,Tyr³]-octreotidatiene la ventaja, como el galio (⁶⁸Ga)edotreotida y a diferencia del indio (¹¹¹In) pentetreótida, de permitirla realización completa de la prueba en el mismo día y exponer alpaciente a un nivel bajo de radiación ionizante, puede asumirse quela PET con galio (⁶⁸Ga) edotreotida tiene mejor eficacia técnica (mejor resolución espacial y el valor añadido de la imagen de fusión cuando se utiliza un escáner híbrido PET-TC), sin que pueda ser posible establecer diferencias en cuanto a la rentabilidad diagnóstica o a la seguridad.

CONCLUSIÓN

Si bien los estudios frente al patrón de oro y estudioscomparativos de eficacia clínica de galio (⁶⁸Ga) edotreotida paralocalizar TNE-GEP primario o sus metástasis tienen escaso tamañomuestral, puede justificarse por ser una enfermedad de bajaincidencia. Los estudios publicados demuestran que esteradiofármaco es capaz de detectar mayor número de lesiones enpacientes con TNE-GEP primario o metastásico que el indio (¹¹¹In)pentetreotida, considerado el comparador adecuado. Esta variable esrelevante habida cuenta de que se trata de una enfermedad rara.Además, la PET con galio (⁶⁸Ga) edotreotida tiene mejor eficaciatécnica que la gammagrafía/SPECT con indio (¹¹¹In) pentetreotida.

No existe evidencia robusta de la eficacia clínica del galio (⁶⁸Ga)edotreotida para la predicción y monitorización de la respuesta a laterapia metabólica con análogos peptídicos marcados conradionucleidos en TNE metastásicos con histología confirmada.

La incidencia de efectos adversos relacionados con galio (⁶⁸Ga)edotreotida es nula, y la exposición a la radiación ionizante y lasdosis de radiación absorbidas están dentro de los límites aceptables eincluso menores que las de indio (¹¹¹In) pentetreotida.

Por todo ello, galio (⁶⁸Ga) edotreotida se considera una opciónpreferente frente a indio (¹¹¹In) pentetreotida.

No se dispone de datos comparativos frente a HYNIC-[DPhe¹,Tyr³]-octreotida.Sin embargo, las ventajas prácticas y la mejoreficacia técnica observadas con galio (⁶⁸Ga) edotreotida (asumiendoque podría haber mayor incertidumbre en relación a la posible mejorrentabilidad diagnóstica y que no es posible establecer diferenciasrelativas a la seguridad), también posicionarían a este fármaco comouna opción a considerar antes que HYNIC-[D-Phe¹,Tyr³]-octreotida.

CONSIDERACIONES FINALES DELGCPT

Tras la valoración de los datos económicos, el GCPT no considera necesario modificar el posicionamiento terapéutico de edoteotrida. La elección entre las alternativas se basará en criterios de eficiencia.

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^† Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 17 de octubre de 2017.