Enhertu^® (trastuzumab deruxtecán), de la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca, ha recibido la recomendación de aprobación en la Unión Europea (UE) en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico con receptores hormonales (RH) positivos, HER2- low (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) o HER2- ultralow (IHC 0 con tinción de membrana) que hayan recibido, al menos, una terapia endocrina en el entorno metastásico y que no sean aptos para terapia endocrina en la siguiente línea de tratamiento.¹

Este anticuerpo conjugado (ADC, por sus siglas en inglés) dirigido específicamente a HER2 fue descubierto por Daiichi Sankyo y está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por Daiichi Sankyo y AstraZeneca.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) basa su opinión positiva¹ en los resultados del ensayo de fase 3 DESTINY-Breast06, presentados en la Reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2024 y publicados en The New England Journal of Medicine . La recomendación será ahora revisada por la Comisión Europea, que tiene la autoridad para conceder las autorizaciones de comercialización de medicamentos en la UE.

En el ensayo DESTINY-Breast06, el anticuerpo conjugado mostró una reducción del 38% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con la quimioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico RH positivo, HER2- low , que no han sido tratados previamente con quimioterapia (n = 713; hazard ratio [HR] 0,62; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,52-0,75; p < 0,0001) según un comité ciego de revisión central independiente (BICR, por sus siglas en inglés). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 13,2 meses (IC del 95%: 11,4-15,2) en los pacientes asignados a este anticuerpo conjugado en comparación con 8,1 meses (IC del 95 %: 7,0-9,0) en los asignados a quimioterapia.

En la población total del estudio, compuesta por pacientes con cáncer de mama metastásico HR positivo, HER2-low o HER2-ultralow sin tratamiento previo con quimioterapia (n=866), ENHERTU logró una reducción similar del 36% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con la quimioterapia (HR 0,64; IC del 95%: 0,54-0,76; p<0,0001). Se observó una mediana de SLP de 13,2 meses (IC del 95%: 12,0-15,2) en los pacientes tratados con ENHERTU, frente a 8,1 meses (IC del 95%: 7,0-9,0) en los pacientes tratados con quimioterapia.

«Es un anticuerpo conjugado dirigido a HER2 que muestra una supervivencia libre de progresión de más de un año en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-low o HER2-ultralow que ya han recibido terapia endocrina» , afirma Ken Takeshita, MD, director global de I+D de Daiichi Sankyo. «La recomendación del CHMP es alentadora y respalda nuestro objetivo de seguir desarrollando y avanzando en la forma en que se clasifica y trata el cáncer de mama».

Susan Galbraith, Vicepresidenta Ejecutiva, Investigación y Desarrollo de Hematología Oncológica, AstraZeneca, dijo: «La terapia endocrina se usa típicamente en el tratamiento inicial del cáncer de mama metastásico con HR positivo, pero a medida que la enfermedad avanza, el beneficio de las terapias actuales es limitado. Este anticuerpo conjugado tiene el potencial de ser el un tratamiento dirigido a HER2 para pacientes en la UE con cáncer de mama metastásico con HR positivo, HER2 low o HER2 ultralow directamente después de la terapia endocrina, lo que marcaría un cambio en la forma en que se trata a los pacientes en este entorno».

En DESTINY-Breast06, el perfil de seguridad de este ADC fue consistente con los ensayos clínicos previos en cáncer de mama, sin que se identificaran nuevos problemas de seguridad. Los acontecimientos adversos aparecidos durante el tratamiento (AADT) de grado 3 o superior más frecuentes, que se produjeron en el 5% o más de los pacientes tratados con este ADC fueron neutropenia (20,7%), leucopenia (6,9%) y anemia (5,8%). La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis se produjo en el 11,3% de los pacientes tratados con este anticuerpo conjugado. La mayoría de los casos de EPI o neumonitis fueron de grado 1 (n=7; 1,6%) o 2 (n=36; 8,3%). Hubo tres casos de EPI de grado 3 (0,7%), cero casos de grado 4 y tres casos de grado 5 (0,7%), según lo determinado por un comité independiente.

ENHERTU ya está aprobado en más de 75 países, incluida la UE ² , para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2- low que han recibido una terapia sistémica previa en el entorno metastásico o que han desarrollado una recurrencia de la enfermedad durante o en los seis meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante, según los resultados del ensayo DESTINY-Breast04.

Acerca de DESTINY-Breast06³

DESTINY-Breast06 es un ensayo global, aleatorizado, abierto, de fase 3 que evalúa la eficacia y seguridad del fármaco (5,4 mg/kg) frente a la quimioterapia de elección del investigador (capecitabina, paclitaxel o nab-paclitaxel) en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico RH positivo, HER2-low (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) o HER2-ultralow (definido como IHC 0 con tinción de membrana). Los pacientes del ensayo no habían sido tratadas previamente con quimioterapia en el entorno avanzado o metastásico y habían recibido al menos dos líneas de terapia endocrina previa en el contexto metastásico. Los pacientes también eran elegibles si habían recibido una línea previa de terapia endocrina combinada con un inhibidor de CDK4/6 en el entorno metastásico y experimentaron progresión de la enfermedad dentro de los seis meses posteriores al inicio del tratamiento de primera línea o recibieron terapia endocrina como tratamiento adyuvante y experimentaron recurrencia de la enfermedad dentro de los 24 meses.

La expresión de HER2 se determinó en base a la muestra evaluable más reciente de HER2 mediante IHC antes de la aleatorización del estudio. En las muestras de los pacientes seleccionados para el ensayo, casi dos tercios de los tumores previamente clasificados como IHC 0 en laboratorio fueron reclasificados como HER2- low o HER2- ultralow tras el análisis central de la muestra tumoral. También se observó que aproximadamente entre el 85% y el 90% de los pacientes con cáncer de mama metastásico RH positivo y HER2 negativo pueden tener niveles accionables de HER2.

El objetivo principal de DESTINY-Breast06 es la SLP en la población de pacientes RH positivo, HER2- low , medida por BICR. Los objetivos secundarios clave incluyen la SLP en la población general del ensayo (HER2-low y HER2-ultralow) medido por BICR, la SG en pacientes de la población de pacientes con HER2- low y la SG en la población general del ensayo. Otros criterios de valoración secundarios incluyen la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de respuesta (DR), el tiempo hasta el primer tratamiento posterior o la muerte, el tiempo hasta el segundo tratamiento posterior o la muerte y la seguridad. El análisis del subgrupo HER2- ultralow no fue suficiente para demostrar significación estadística.

En el ensayo DESTINY-Breast06 participaron 866 pacientes (n=713 con HER2- low y n=153 con HER2- ultralow ) de Asia, Europa, Norteamérica, Oceanía y Sudamérica. Para obtener más información sobre el ensayo, visita ClinicalTrials.gov .

Acerca del cáncer de mama y la expresión de HER2

El cáncer de mama es el segundo cáncer más común y una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo⁴. En 2022 se diagnosticaron más de dos millones de casos de cáncer de mama, con más de 665 000 muertes en todo el mundo⁴. En Europa, se diagnostican aproximadamente 557 000 casos de cáncer de mama al año⁵. Aunque las tasas de supervivencia son altas para las personas diagnosticadas con cáncer de mama en fase inicial, solo alrededor del 30% de los pacientes diagnosticados o que progresan a enfermedad metastásica siguen vivos cinco años después del diagnóstico⁶.

El subtipo de cáncer de mama más común es el positivo para receptores hormonales (RH)   y HER2 negativo, que representa aproximadamente el 70% de todos los cánceres de mama ⁶ . HER2 es una proteína promotora del crecimiento del receptor de la tirosina quinasa que se expresa en la superficie de muchos tipos de tumores, incluido el cáncer de mama ⁷ . Los pacientes con altos niveles de expresión de HER2 (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) se clasifican como HER2 positivos y se tratan con terapias dirigidas a HER2, lo que representa aproximadamente del 15% al 20% de todos los cánceres de mama ⁸ . Históricamente, los tumores que no se clasificaban como HER2 positivos se clasificaban como HER2 negativos, a pesar de que muchos de estos tumores todavía tienen cierto nivel de expresión de HER2 ⁹ .

La terapia endocrina se administra ampliamente de forma consecutiva en las primeras líneas de tratamiento para el cáncer de mama metastásico RH positivo. Sin embargo, después de la terapia inicial, la eficacia adicional con tratamiento endocrino es a menudo limitada ¹⁰ . El estándar actual de atención después de la terapia endocrina es la quimioterapia, que se asocia con tasas de respuesta y resultados deficientes ^10-13 .

Sobre este ADC

Este ADC dirigido a HER2, desarrollado con la tecnología de ADC DXd patentada por Daiichi Sankyo, es el principal ADC de su cartera oncológica y el programa más avanzado de la plataforma científica de ADC de AstraZeneca. Actualmente, está aprobado en múltiples indicaciones en oncología, incluyendo cáncer de mama HER2-positivo, HER2-low y HER2-ultralow, cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras de HER2, adenocarcinoma gástrico HER2-positivo y tumores sólidos HER2-positivos. Estas aprobaciones se basan en los resultados de diversos ensayos clínicos de referencia, como DESTINY-Breast, DESTINY-Lung, DESTINY-Gastric y DESTINY-PanTumor, entre otros.

Sobre el programa de desarrollo clínico de este ADC  

Se está llevando a cabo un amplio programa mundial de desarrollo clínico para evaluar la eficacia y la seguridad del fármaco en monoterapia en múltiples tipos de cáncer HER2. También se están realizando ensayos en combinación con otros tratamientos contra el cáncer, como la inmunoterapia.  

Acerca de la colaboración Daiichi Sankyo y AstraZeneca   

Daiichi Sankyo y AstraZeneca iniciaron una colaboración global para desarrollar y comercializar conjuntamente el ADC dirigido a HER2 en marzo de 2019 y el ADC dirigido a TROP2, en julio de 2020, excepto en Japón, donde Daiichi Sankyo mantiene los derechos exclusivos. Daiichi Sankyo es responsable de la fabricación y el suministro de ambos anticuerpos conjugados.   

Referencias:

1. European Medicines Agency. CHMP post-authorisation summary for Enhertu (II-48).
https://www.ema.europa.eu/en/documents/smop/chmp-post-authorisation-summary-positive-opinion-enhertu-ii-48_en.pdf

2. European Medicines Agency. Enhertu: EPAR - Información del producto .
https://www.ema.europa.eu/es/documents/product-information/enhertu-epar-product-information_es.pdf

3. National Library of Medicine. A Study of Trastuzumab Deruxtecan in HER2-low Breast Cancer (DESTINY-Breast06) . ClinicalTrials.gov.
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04494425

4. Bray F, et al. CA Cancer J Clin . 2024 Apr 4. doi: 10.3322/caac.21834.

5. Globocan 2022. Breast Cancer. Último acceso: febrero de 2025.

6. National Cancer Institute. SEER Cancer State Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Último acceso: febrero de 2025.

7. Iqbal N, et al. Mol Biol Int . 2014;852748.

8. Ahn S, et al. J Pathol Transl Med.  2020;54(1):34-44.

9. Sajjadi E, et al. Cancer Drug Resist.  2022;5(4):882-888.

10. Manohar P, et al. Cancer Biol Med . 2022 Feb 15; 19(2):202–212.

11. Cortes J, et al.  Lancet.  2011;377:914-923.

12. Yuan P, et al. Eur J Cancer . 2019;112:57–65.

13. Jerusalem G, et al. JAMA Oncol . 2018;4(10):1367–137 4.

Fuente: Atrevia