Enhertu^® (trastuzumab deruxtecán), de la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca, ha sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico con receptores hormonales (RH) positivos, HER2-low (IHC 1+ o IHC 2+/ISH-) o HER2-ultralow (IHC 0 con tinción de membrana), según lo determinado por una prueba validada por la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (Food & Drug Administration o FDA), cuya enfermedad ha progresado tras una o más terapias endocrinas en el contexto metastásico.

La aprobación ha sido otorgada por la FDA tras conceder la designación de terapia innovadora y revisión prioritaria, y está basada en los resultados del ensayo de fase III DESTINY-Breast06, presentados en la Reunión de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2024 y publicados en The New England Journal of Medicine.¹³

Aditya Bardia, MD, MPH, director del Programa de Oncología de Mama y director de Integración de Investigación Traslacional en el Centro Integral de Cáncer Jonsson de UCLA Health, EE. UU., e investigador del ensayo DESTINY-Breast06, afirma que “la terapia endocrina se utiliza habitualmente como tratamiento inicial para el cáncer de mama metastásico RH-positivo pero, tras la progresión, la quimioterapia posterior se asocia con resultados deficientes. Por el contrario, con una mediana de supervivencia libre de progresión que supera un año y una tasa de respuesta superior al 60%, este fármaco tiene el potencial de ser el nuevo estándar de tratamiento para pacientes con cáncer de mama metastásico RH-positivo HER2-low o HER2-ultralow después de la terapia endocrina”.

Ken Keller, director global de Oncología y presidente y CEO de Daiichi Sankyo, sostiene que “este anticuerpo conjugado sigue redefiniendo la clasificación y el tratamiento del cáncer de mama metastásico RH-positivo con nuevos datos importantes a lo largo del espectro de expresión de HER2. Esta aprobación respalda nuestro compromiso continuo de alcanzar el máximo potencial de este fármaco innovador y representa otro cambio de paradigma en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer de mama”.

Dave Fredrickson, vicepresidente ejecutivo de Oncología y Hematología de AstraZeneca, argumenta que “basándonos en las aprobaciones previas que han cambiado la práctica clínica, la nueva aprobación lleva este medicamento a un contexto de tratamiento más temprano y a una población de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 más amplia. La aprobación también resalta la importancia de realizar pruebas a los tumores de mama metastásicos para detectar tinción con una prueba estándar de IHC a fin de identificar a aquellos que pueden ser elegibles para el tratamiento tras la terapia endocrina".

Krissa Smith, vicepresidenta de Educación de la organización Susan G. Komen, declara que “estamos emocionados de contar con más opciones de tratamiento para estos pacientes, lo que permite una atención más personalizada. Es fundamental que los pacientes comprendan el estado de HER2 de su cáncer de mama metastásico para ayudarles a tomar decisiones informadas sobre su tratamiento. Las personas con tumores HER2-low o HER2-ultralow ahora tienen más opciones a considerar junto con su equipo médico".

En el ensayo, el anticuerpo conjugado mostró una reducción del 36% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con la quimioterapia (hazard ratio [HR] 0.64; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.54-0.76; p<0.0001) en la población general del ensayo de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-low o HER2-ultralow que no habían recibido quimioterapia previamente. Se observó una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 13,2 meses (IC 95%: 12.0-15.2) en los pacientes asignados aleatoriamente al fármaco, en comparación con 8,1 meses (IC 95%: 7.0-9.0)  en los asignados a quimioterapia. La tasa de respuesta objetiva confirmada (TRO) en la población general del ensayo fue del 62,6% para el anticuerpo conjugado frente al 34,4% para la quimioterapia.¹⁶

En un análisis exploratorio de pacientes con expresión HER2-ultralow, los resultados fueron consistentes entre los pacientes con expresión HER2-low y HER2-ultralow.¹⁶

La expresión de HER2 se determinó en base a la muestra evaluable más reciente de HER2 mediante IHC antes de la aleatorización del estudio. En aproximadamente el 85-90% de los pacientes con cáncer de mama metastásico RH-positivo y HER2-negativo se determinaron niveles accionables de expresión de HER2¹. Además, casi dos tercios de los pacientes previamente evaluados como IHC 0 en un laboratorio local fueron después clasificados como HER2-low o HER2-ultralow tras el análisis central de la muestra tumoral¹.

El perfil de seguridad del fármaco en DESTINY-Breast06 fue consistente con los ensayos clínicos previos en cáncer de mama, sin que se identificaran nuevos problemas de seguridad.¹⁶

Se trata de un anticuerpo conjugado (ADC) dirigido específicamente a HER2 descubierto por Daiichi Sankyo y co-desarrollado y comercializado por la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca.

El fármaco ya está aprobado en más de 75 países, incluyendo Estados Unidos¹⁴ y la UE¹⁵ para pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico con baja expresión de HER2 que han recibido quimioterapia previa en el contexto metastásico o que han desarrollado recurrencia de la enfermedad durante o dentro de los seis meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante, basándose en los resultados del ensayo DESTINY-Breast04. Las solicitudes regulatorias están en revisión en la UE, Japón y otros países a partir de los resultados del ensayo DESTINY-Breast06.

Fuente: Astrazeneca

Referencias:

1.      Salgado RF, et al. LBA21 - Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients (pts) with hormone receptor–positive (HR+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast06 (DB-06). Annals of Oncology. (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623.

2.      Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4. doi: 10.3322/caac.21834.

3.      American Cancer Society. Key Statistics for Breast Cancer. Available at: https://www.cancer.org/cancer/types/breast-cancer/about/how-common-is-breast-cancer.html. Accessed February 2025.

4.      National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Program. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed January 2025.

5.      Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;852748.

6.      Ahn S, et al. HER2 status in breast cancer: changes in guidelines and complicating factors for interpretation. J Pathol Transl Med. 2020;54(1):34-44.

7.      Sajjadi E, et al. Improving HER2 testing reproducibility in HER2-low breast cancer. Cancer Drug Resist. 2022;5(4):882-888.

8.      Manohar P, et al. Updates in endocrine therapy for metastatic breast cancer. Cancer Biol Med. 2022 Feb 15; 19(2):202–212.

9.      Cortes J, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011;377:914-923.

10.   Yuan P, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019;112:57–65.

11.   Jerusalem G, et al. Everolimus Plus Exemestane vs Everolimus or Capecitabine Monotherapy for Estrogen Receptor–Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. JAMA Oncol. 2018;4(10):1367–1374.

12.   Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022;387:9-20.

13.   Bardia A, et al. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Eng J Med. 2024; 391:2110-2122.

14.   Food and Drug Administration. Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki): highlights of prescribing information. April 2024 (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761139s028lbl.pdf). Accessed February 2025.

15.   Trastuzumab deruxtecan. European Medicines Agency. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/enhertu. Accessed February 2025.

16.   Study of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Investigator's Choice Chemotherapy in HER2-low, Hormone Receptor Positive, Metastatic Breast Cancer (DB-06). Clinical Trials. National Library of Medicine. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04494425 . Accessed February 2025.