Los resultados actualizados del ensayo de fase III OlympiA¹ mostraron que Lynparza (olaparib)², de AstraZeneca y MSD, demostró diferencias clínicamente significativas en la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI, variable principal del estudio) y la supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED) a los seis años en pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo, HER2-negativo, y con mutación BRCA en línea germinal (gBRCAm) frente al brazo de control³.

Estos resultados se han presentado en el pasado Congreso de San Antonio 2024 (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS) (#GS1-09) y se basan en los resultados primarios positivos del ensayo de fase III OlympiA¹ publicados en The New England Journal of Medicine³.

Con un seguimiento medio de 6,1 años de las pacientes del estudio, que habían completado el tratamiento local y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante estándar, los resultados mostraron que el fármaco redujo el riesgo de muerte en un 28% (Hazard Ratio [HR] 0,72; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,56-0,93) en comparación con el placebo. Además, el 87,5% de los pacientes tratados con esta molécula seguían vivos frente al 83,2% de aquellos con placebo.³

Este fármaco también demostró mejoras sostenidas y clínicamente significativas en su objetivo primario de SLEI y en otros objetivos secundarios como el de SLED. La molécula redujo el riesgo de recurrencia de cáncer de mama invasivo, segundos cánceres o muerte en un 35% (HR 0,65; IC del 95%; 0,53-0,78) y redujo el riesgo de recurrencia de enfermedad a distancia o muerte en un 35% (HR 0,65; IC del 95%; 0,53-0,81) en comparación con el placebo. El beneficio fue consistente en todos los subgrupos clave, incluido el subgrupo de pacientes luminales de alto riesgo.³

Judy E. Garber, jefa de la División de Genética y Prevención del Cáncer en el Instituto Oncológico Dana-Farber y coinvestigadora principal del ensayo, ha afirmado: “Estos datos a largo plazo de OlympiA confirman que el tratamiento adyuvante con olaparib durante un año siguió ofreciendo un beneficio de supervivencia clínicamente significativo para las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano con mutación de línea germinal BRCA de alto riesgo y HER2-negativo incluso después de seis años, con un beneficio que persiste en todos los subgrupos y con datos de toxicidad y embarazo manejables para este grupo generalmente más joven². Estos datos refuerzan la importancia de las pruebas genéticas en el momento del diagnóstico, para que podamos identificar a todas las pacientes elegibles que podrían beneficiarse del tratamiento con olaparib lo antes posible”.

Susan Galbraith, vicepresidenta ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, ha afirmado que: “Hace dos años, olaparib se convirtió en el primer inhibidor de PARP que demostró un beneficio en la supervivencia en el cáncer de mama en etapa temprana con mutación de BRCA de línea germinal, HER2-negativo y de alto riesgo^2,4. Ver que este beneficio continúa después de seis años de seguimiento es significativo para los pacientes y refuerza la forma en que este fármaco sigue transformando el tratamiento del cáncer de mama en etapa temprana con mutación de germinal”³.

Eliav Barr, vicepresidente sénior, director de Desarrollo Clínico Global y director médico de MSD, ha afirmado: “La eficacia a largo plazo observada en el estudio OlympiA refuerza a olaparib como una opción de tratamiento para quienes viven con esta forma desafiante y agresiva de la enfermedad”.

Estudio OlympiA, importantes mejoras en las pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo, HER2-, gBRCAm

La doctora Elena Aguirre Ortega, jefa del Servicio de Oncología Médica del Hospital Quirónsalud de Zaragoza, ha destacado los resultados del estudio, explicando que “actualmente se reportan datos del tercer análisis realizado 10 años después de que la primera paciente fuera incluida y con una media de seguimiento de más de seis años. Por ello, tras este análisis el tratamiento de un año de olaparib continúa demostrando una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente importante en términos de SLEi, SLED y SG”.³

Además, la doctora ha querido remarcar la importancia del cribado y de tener testadas a las pacientes adecuadamente. Así, ha afirmado que “si desconocemos el estatus de mutación de una paciente de alto riesgo de recaída, no vamos a poder ofrecerle un tratamiento adecuado a su patología. En este sentido, se están haciendo esfuerzos para cribar de una forma más universal a mayor número de pacientes incluyendo a aquellas que tienen una intención terapéutica, es decir, que precisan de una terapia personalizada y biológica”.

Y ha puesto el foco también en la importancia del proceso del estudio OlympiA, remarcando que “la consistencia de los datos presentados a lo largo de todos los análisis pre especificados avalan su eficacia clínica¹. Es un reto clínico y una necesidad de todos los profesionales implicados en el manejo de esta patología tratar de garantizar que todas aquellas pacientes de alto riesgo puedan acceder al estudio genético en línea germinal”.

En esta línea, según ha indicado Laura Colón, directora de Oncología de AstraZeneca España, “ver que este beneficio continúa después de seis años de seguimiento refuerza la transformación del tratamiento de pacientes con cáncer de mama temprano de alto riesgo de recaída, HER2- gBRCm”³.

Por su parte, Rute Álvarez, directora Médica de Oncología de MSD en España, ha señalado que “nuestra satisfacción es notoria después de conocerse los resultados obtenidos de OlympiA, y confirmar los beneficios de supervivencia que aporta el tratamiento en las pacientes que padecen esta patología”.

El perfil de seguridad y tolerabilidad del fármaco en este ensayo fue consistente con el observado en ensayos clínicos previos, y no se identificaron nuevas señales de seguridad con el seguimiento a largo plazo. No se observó evidencia de un aumento en el riesgo de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda en comparación con los que recibieron placebo¹.

El ensayo OlympiA está coordinado por el Breast International Group (BIG) en asociación con NRG Oncology, el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI), la Frontier Science & Technology Research Foundation (FSTRF), AstraZeneca y MSD.1 Este fármaco está aprobado en EE. UU5., la UE6, Japón y muchos otros países como tratamiento adyuvante para pacientes adultos con cáncer de mama temprano de alto riesgo gBRCAm, HER2-negativo ‘y que hayan recibido previamente tratamiento con quimioterapia neoadyuvante o adyuvante’ al menos en la indicación aprobada localmente.

Notas

Cáncer de mama temprano

El cáncer de mama en estadio temprano se define como el cáncer limitado a la mama, con o sin afectación de los ganglios linfáticos regionales, y la ausencia de enfermedad metastásica a distancia⁸. En los EEUU, la tasa de supervivencia a cinco años es del 99,6% para el cáncer de mama localizado (solo presente en el área de la mama) y del 86,7% para el cáncer de mama regional (cáncer que se ha extendido fuera de la mama a estructuras cercanas o ganglios linfáticos)9. A pesar de los avances en el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano, hasta un 30% de los pacientes con características clínicas y/o patológicas de alto riesgo experimentan recurrencia en los primeros años, y los pacientes con mutaciones gBRCA tienen más probabilidades de ser diagnosticados a una edad más joven que aquellos sin estas mutaciones.^10,11

El cáncer de mama es uno de los tipos de tumores más diversos biológicamente, con varios factores que impulsan su desarrollo y progresión.¹² El descubrimiento de biomarcadores en el desarrollo del cáncer de mama ha tenido un gran impacto en la comprensión científica de la enfermedad.¹³

OlympiA1

OlympiA es un ensayo fase III, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, que evalúa la eficacia y seguridad de olaparib frente a placebo como tratamiento adyuvante durante 12 meses para pacientes adultos con cáncer de mama temprano de alto riesgo, HER2-negativo y mutación germinal en BRCA (gBRCAm), que han completado quimioterapia neoadyuvante o adyuvante. El objetivo primario del estudio es la supervivencia libre de enfermedad invasiva, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la fecha de la primera recurrencia loco-regional o distante, nuevo cáncer o muerte por cualquier causa. Los objetivos secundarios clave incluyen la supervivencia libre de enfermedad a distancia y la supervivencia global, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la evidencia documentada de la primera recurrencia distante del cáncer de mama o muerte sin recurrencia distante.

BIG

El Grupo Internacional de Mama (Breast International Group, BIG) es una organización internacional sin ánimo de lucro que reúne a grupos académicos de investigación sobre el cáncer de mama de todo el mundo, con sede en Bruselas (Bélgica).

Fundada por destacados líderes de opinión europeos en 1999, la organización tiene como objetivo hacer frente a la fragmentación de la investigación sobre el cáncer de mama y en la actualidad representa a una red de más de 50 grupos de investigación con ideas afines, vinculados a hospitales especializados, centros de investigación y expertos de primera línea en aproximadamente 70 países de seis continentes.

La investigación del BIG se sustenta en parte en su unidad filantrópica, conocida como BIG contra el cáncer de mama, que se utiliza para interactuar con el público en general y los benefactores, y para recaudar fondos para los ensayos y programas de investigación en el cáncer de mama netamente académicos del BIG.

BRCA

BRCA1 y BRCA2 son genes humanos que producen proteínas responsables de reparar el ADN dañado y juegan un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad genética de las células.¹³ Cuando alguno de estos genes está mutado o alterado de manera que su proteína no se produce o no funciona correctamente, el daño en el ADN puede no repararse adecuadamente, lo que provoca inestabilidad celular. Como resultado, las células son más propensas a desarrollar alteraciones genéticas adicionales que pueden conducir al desarrollo de un cáncer con sensibilidad a los inhibidores de PARP, como olaparib.^14-17

Olaparib2

Es un inhibidor de PARP de primera clase dirigido a bloquear la respuesta al daño en el ADN (DDR) en células/tumores que presentan una deficiencia en la reparación por recombinación homóloga (HRR), como es el caso de aquellos con mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2, o aquellos en los que la deficiencia se encuentra inducida por otros agentes (como los nuevos agentes hormonales, los NHA, por sus siglas en inglés).

La inhibición de PARP con este fármaco genera la captura del PARP unido a las roturas de la cadena simple del ADN, el estancamiento de las horquillas de replicación, su colapso y, con ello la generación de roturas de la doble cadena del ADN y la muerte de las células cancerosas. Este fármaco también puede ayudar a mejorar la inmunogenicidad y aumentar el impacto de las respuestas inmunitarias antitumorales.

Está aprobado actualmente en varios países para múltiples tipos de tumores (cánceres de ovario, mama, páncreas y próstata), incluido el tratamiento de mantenimiento del cáncer de ovario recidivante sensible al platino y como monoterapia y en combinación con bevacizumab para el tratamiento de mantenimiento de primera línea del cáncer de ovario avanzado con mutación BRCA (BRCAm) y con reparación deficiente de recombinación homóloga (HRD), respectivamente; para el cáncer de páncreas metastásico gBRCAm; en combinación con abiraterona para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) cuando la quimioterapia no está clínicamente indicada (solo UE6) y para mCRPC BRCAm (EE. UU.18 y Japón); como monoterapia para mCRPC con mutación del gen HRR en pacientes que han progresado con un tratamiento previo con NHA (solo BRCAm en la UE6 y Japón); y en combinación con durvalumab después de durvalumab más quimioterapia como tratamiento de primera línea para el cáncer de endometrio avanzado o recurrente que es competente en la reparación de desajustes (UE6 y Japón). En China, Lynparza está aprobado para el tratamiento del cáncer de ovario resistente a la castración metastásico con mutación BRCA, así como para el tratamiento de mantenimiento de primera línea con bevacizumab para el cáncer de ovario avanzado con HRD positivo.

Está siendo desarrollado y comercializado conjuntamente por AstraZeneca y MSD, se ha utilizado para tratar a más de 140.000 pacientes en todo el mundo y cuenta con un amplio programa de desarrollo de ensayos clínicos. AstraZeneca y MSD están trabajando juntos para comprender cómo puede afectar a múltiples tumores dependientes de PARP como monoterapia y en combinación en múltiples tipos de cáncer.

Declaraciones de futuro

Esta nota de prensa de MSD (marca de Merck & Co., Inc., con sede central en Rahway, Nueva Jersey, Estados Unidos), contiene "declaraciones de futuro", término que se define en la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de Estados Unidos (1995). Estas declaraciones se basan en las creencias y expectativas actuales de la gerencia de MSD y están sujetas a riesgos e incertidumbres significativas. Con respecto a los productos en desarrollo, no puede haber ninguna garantía de que dichos productos recibirán las aprobaciones regulatorias necesarias o llegarán a tener éxito comercial. Si los supuestos básicos resultan no ser acertados, o surgen riesgos o factores inciertos, los resultados reales pueden diferir de los expuestos en las declaraciones de futuro.

Los riesgos e incertidumbres pueden incluir, pero no se limitan a: las condiciones generales del sector y la competencia; factores económicos generales, incluidas las fluctuaciones en los tipos de interés y valores de cambio de moneda; el impacto del brote mundial de la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19), el impacto de la regulación de la industria farmacéutica y la legislación sobre el sector sanitario en Estados Unidos e internacionalmente; las tendencias mundiales en materia de contención de gastos sanitarios; los avances tecnológicos, nuevos productos y patentes obtenidos por la competencia; los retos inherentes del proceso de desarrollo de un nuevo producto, incluida la obtención de aprobación por parte de las autoridades regulatorias; la capacidad de MSD para predecir con exactitud las condiciones futuras del mercado; dificultades o retrasos en los procesos de fabricación; inestabilidades financieras de economías internacionales y riesgo soberano; la dependencia en la efectividad de las patentes y otras protecciones de los productos innovadores de MSD; y la exposición a litigios, incluidos los litigios sobre patentes y/o las acciones normativas.

MSD no asume ninguna obligación de actualizar públicamente ninguna proyección a futuro, ya sea como resultado de nueva información, eventos futuros o de cualquier otra manera. Otros factores adicionales que podrían hacer que los resultados difieran materialmente de los que se describen en las proyecciones de futuro pueden encontrarse en la Memoria anual de MSD para el año finalizado a día 31 de diciembre de 2021 en el Formulario 10-K, y en otros documentos de la Compañía presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos (SEC) que pueden consultarse en el sitio de internet de la SEC (www.sec.gov).

Referencias:

1. ClinicalTrials.gov. Olaparib as Adjuvant Treatment in Patients with Germline BRCA Mutated High Risk HER2 Negative Primary Breast Cancer (OlympiA). Disponible en:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02032823. Último acceso diciembre 2024.

2. Ficha técnica Lynparza.
https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2014 Último acceso diciembre 2024.

3. Andrew N.J. Tutt, et al. Adjuvant Olaparib for Patients with BRCA1- or BRCA2-Mutated Breast Cancer. N Engl J Med. 2021; 2021;384:2394-2405 DOI: 10.1056/NEJMoa2105215. Disponible en:
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2105215 Último acceso: diciembre de 2024.

4. Ficha técnica Talazoparib. Disponible en:
https://cima.aemps.es/cima/dochtml/ft/1191377001/FT_1191377001.html. Último acceso: diciembre de 2024.

5. FDA approves olaparib for adjuvant treatment of high-risk early breast cancer. Disponible en:
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved Último acceso: diciembre 2024

6. Lynparza (olaparib). European Medicines Agency Disponible en
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza#:~:text=. Último acceso: diciembre 2024

7. FDA approves olaparib for germline BRCA-mutated metastatic breast cancer. Disponible en:
https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs Último acceso: diciembre 2024

8. National Cancer Institute. Early-stage breast cancer. Disponible en:
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/early-stage-breast-cancer. Último acceso diciembre 2024.

9. National Cancer Institute: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. Disponible en:
https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Último acceso diciembre 2024.

10. O'Shaughnessy J, et al. Prevalence of germline BRCA mutations in HER2-negative metastatic breast cancer: global results from the real-world, observational BREAKOUT study. Breast Cancer Research. 2020;22(114).

11. Colleoni M, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol. 2016 Mar 20; 34(9):927–935.

Fuente: Berbés