Niraparib en combinación con acetato de abiraterona (AA), más prednisona o prednisolona, mejoró significativamente la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) en comparación con el estándar de tratamiento en primera línea en pacientes con un CPRCm con mutaciones en BRCA1/2.³

Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado que la Comisión Europea (CE) ha concedido la autorización de comercialización a AKEEGA® (niraparib y acetato de abiraterona [AA]), en forma de comprimido de doble acción (DAT por sus siglas en inglés), administrado con prednisona o prednisolona, para el tratamiento de adultos con cáncer de próstata resistente a la castración metastásico (CPRCm) y mutaciones en BRCA1/2 (germinales y/o somáticas) en los que la quimioterapia no está clínicamente indicada.²

El cáncer de próstata es el más prevalente entre los hombres en Europa, exceptuando los cánceres cutáneos, y la sexta causa de muerte por cáncer en todo el mundo.^4,5  A pesar de los avances terapéuticos, el CPRCm sigue siendo una enfermedad incurable y mortal.^6,7  Se han identificado mutaciones de los genes BRCA1/2 en aproximadamente el 10-15% de los pacientes con un diagnóstico de CPRCm^8,9 y esto podría traducirse en un curso de enfermedad más agresiva, peores resultados clínicos y menor tiempo de supervivencia.^10,11,12,13

"El cáncer de próstata resistente a la castración metastásico sigue siendo una enfermedad letal, con grandes necesidades no cubiertas en cuanto a opciones de tratamiento, en particular para los pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2", ha afirmado el profesor Gerhardt Attard, oncólogo médico del University College London (UCL), Londres, Reino Unido*. "Hemos visto que, en estos pacientes, niraparib combinado con acetato de abiraterona y predniso(lo)na (AAP) redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con AAP. El comprimido de acción dual de niraparib con acetato de abiraterona es una opción de tratamiento prometedora en primera línea para varones con un CPRCm y mutaciones en BRCA1/2."

La autorización de la CE, que también supone la primera aprobación mundial de AKEEGA®, se basa en los resultados del estudio de fase 3 MAGNITUDE (NCT03748641), aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.¹⁴ En el ensayo se evaluó si la añadir niraparib a AAP en primera línea mejoraba los resultados en pacientes con un CPRCm, con o sin alteraciones en los genes asociados a la reparación de recombinaciones homólogas (HRR) (que intervienen en la reparación del ADN dañado), incluido BRCA1/2.^1,14 Se incluyó a un total de 423 pacientes con alteraciones en los genes implicados en HRR, 225 de los cuales (53,2%) tenían mutaciones en BRCA, lo que constituye una de las mayores cohortes de pacientes positivos en BRCA1/2 con un CPRCm en primera línea en cualquier estudio clínico realizado hasta la fecha.¹⁵

"El ensayo MAGNITUDE se diseñó prospectivamente como un estudio de medicina de precisión para identificar la población específica de pacientes que más se beneficiarían de niraparib con acetato de abiraterona más prednisona o prednisolona, y aumentar potencialmente la probabilidad de éxito del tratamiento", ha afirmado Martin Vogel, director del Área Terapéutica de Oncología para Europa, Oriente Medio y África de Janssen-Cilag GmbH. "Los resultados en los que se basa esta aprobación de la Comisión Europea refuerzan el beneficio de esta combinación basada en niraparib para tratar eficazmente las mutaciones en BRCA y transformar las perspectivas de los pacientes con un CPRCm."

El objetivo primario de MAGNITUDE fue la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr), analizada mediante revisión central ciega.^1,14 Niraparib más AAP mejoró significativamente la SLPr en todos los pacientes con alteraciones en los genes implicados en HRR (hazard ratio [HR] 0,73; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,56 a 0,96; p=0,022).³ Esta mejora fue más pronunciada en los pacientes con mutaciones en los genes BRCA1/2, en los que se observó una reducción del riesgo estadísticamente significativa del 47% en la SLPr.3 Con una mediana de seguimiento adicional de 24,8 meses en el subgrupo de pacientes con alteraciones en los genes BRCA, la SLPr mediante revisión central demostró un efecto del tratamiento consistente y clínicamente significativo a favor de niraparib más AAP, con una SLPr mediana de 19,5 meses en comparación con 10,9 meses para placebo más AAP.¹ Además, se observó una tendencia hacia la mejora de la supervivencia global (SG) con niraparib más AAP, una fuerte mejora en el tiempo hasta la progresión sintomática (TPS) y una mejora clínicamente significativa en el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica (TQC).¹

El perfil de seguridad observado de la combinación de niraparib y AAP fue consistente con el perfil de seguridad conocido de cada agente.³ De los pacientes con alteraciones en los genes implicados en la reparación por recombinación homóloga, el 67% experimentó acontecimientos adversos de grado 3/4 en el brazo de la combinación frente al 46,4% en el brazo de control.¹⁶ Los acontecimientos adversos de grado 3 más frecuentes fueron anemia (28,3% frente a 7,6%) e hipertensión (14,6% frente a 12,3%) con niraparib y AAP frente a placebo y AAP, respectivamente.¹⁶ La combinación de niraparib y AAP también mantuvo la calidad de vida global en comparación con placebo y AAP.^3,16

"Este hito europeo, que también marca la primera aprobación mundial de AKEEGA®, destaca el valor de la medicina de precisión y la importancia de las pruebas genéticas en pacientes con CRPCm para garantizar que los pacientes adecuados reciban el tratamiento adecuado", ha señalado por su parte el Dr. Peter Lebowitz, responsable del Área Terapéutica Global de Oncología de Janssen Research & Development, LLC. "También demuestra nuestro compromiso continuo en Janssen para desarrollar enfoques terapéuticos innovadores para ayudar a mejorar los resultados para los pacientes que viven con cáncer de próstata."

Niraparib es un inhibidor altamente selectivo de la poli-adenosina-difosfato-ribosa–polimerasa (PARP).^14,17,18 Junto con AA más prednisona, el régimen combinado DAT se dirige a dos impulsores oncogénicos en pacientes con un CPRCm, a saber, las alteraciones en el eje del receptor androgénico y en BRCA1/2.14, ,  Se trata de la primera formulación DAT disponible en la Unión Europea para pacientes con un CPRCm con mutaciones en BRCA.²

Europa es la primera región en el mundo en aprobar AKEEGA® (niraparib y acetato de abiraterona DAT), para el tratamiento de pacientes con un CPRCm positivo en BRCA. En febrero de 2023, Janssen presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA por sus siglas en inglés) a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) para obtener la aprobación de esta combinación basada en niraparib para el tratamiento de pacientes con un CPRCm positivo en BRCA.¹⁹

Acerca de niraparib

Niraparib es un inhibidor altamente selectivo de la poli-ADP ribosa polimerasa (PARP) de administración por vía oral que Janssen está estudiando actualmente para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata.^2,19 Estudios clínicos adicionales incluyen el estudio de fase 3 AMPLITUDE (NCT04497844) que evalúa la combinación de niraparib y AAP en una población de pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CPHSm) seleccionada según la presencia de biomarcadores HRR.²⁰

En abril de 2016, Janssen Biotech, Inc. alcanzó un acuerdo a nivel mundial (excepto Japón) de colaboración y licencia con TESARO, Inc. (adquirida por GlaxoSmithKline [GSK] en 2019)²¹ para los derechos exclusivos de desarrollo y comercialización de niraparib en el cáncer de próstata.²²

En el Espacio Económico Europeo (EEE), niraparib está indicado como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultos con cáncer epitelial avanzado de ovario de alto grado, de trompa de Falopio o primario peritoneal que presentan una respuesta completa o parcial tras finalizar la quimioterapia con platino de primera línea; y como monoterapia para el tratamiento de mantenimiento de los pacientes adultos con cáncer epitelial seroso de alto grado recidivante sensible al platino de ovario, trompa de Falopio o primario peritoneal con respuesta completa o parcial a la quimioterapia con platino.¹⁷ Niraparib está comercializado actualmente por GSK como ZEJULA®.¹⁷

AKEEGA® es un comprimido de doble acción (DAT) que combina niraparib y acetato de abiraterona (AA). Está disponible en dos dosis: dosis normal (100 mg de niraparib/500 mg de AA) y dosis reducida (50 mg de niraparib/500 mg de AA). La dosis recomendada de AKEEGA® es de 200 mg de niraparib y 1.000 mg de AA al día.²

Acerca del acetato de abiraterona

Acetato de abiraterona es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos administrado por vía oral. En el EEE, el acetato de abiraterona está indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento del CPHSm recién diagnosticado de alto riesgo en hombres adultos en combinación con terapia de privación androgénica (TDA); también para el tratamiento del CPRCm en hombres adultos que son asintomáticos o levemente sintomáticos después del fracaso de la TDA para quienes la quimioterapia aún no está indicada clínicamente; y para el tratamiento del CPRCm en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con un régimen de quimioterapia con docetaxel.¹⁸

Janssen-Cilag International NV comercializa AA actualmente como ZYTIGA®.¹⁸

Acerca de MAGNITUDE

MAGNITUDE (NCT03748641) es un estudio clínico multicéntrico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo que evalúa la seguridad y eficacia de la combinación de niraparib y AA y prednisona o prednisolona (AAP) en pacientes con un CPRCm (n=765), con o sin alteraciones en los genes implicados en HRR, y que no han recibido tratamiento anteriormente para el CPRCm excepto el estándar de tratamiento, los inhibidores del receptor de andrógenos de nueva generación y hasta 4 meses de AAP.^14,15 El estudio incluye a pacientes con (biomarcadores HRR [BM] positivo; ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2) y sin alteraciones especificadas en los genes (HRR BM negativo), aleatorizados en proporción 1:1 a recibir niraparib 200 mg una vez al día más AAP o placebo más AAP.^15,16 Se incluyeron un total de 423 pacientes con alteraciones en los genes implicados en HRR, 225 de los cuales (53,2%) tenían mutaciones en el gen BRCA.^15,16 Además, en una cohorte abierta de pacientes positivos para HRR, todos los pacientes recibieron la formulación DAT de niraparib y acetato de abiraterona más prednisona.¹⁶ El objetivo principal del estudio MAGNITUDE es la SLPr, determinada por una revisión central independiente y ciega.^15,16 Los objetivos secundarios incluyen el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica (TQC), el tiempo hasta la progresión sintomática (TPS) y la supervivencia global (SG).^15,16

Fuente: Cícero Comunicación

Referencias:

[1] Efstathiou E, et al. Niraparib With Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Homologous Recombination Repair Gene Alterations: Second Interim Analysis of MAGNITUDE. Oral presentation, 2023 ASCO GU Annual Meeting. February 16, 2023.

2 AKEEGA Summary of Product Characteristics. April 2023. Último acceso: abril de 2023.

3 Chi et al. Phase 3 MAGNITUDE study: First results of niraparib (NIRA) with abiraterone acetate and prednisone (AAP) as first-line therapy in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with and without homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Oral presentation, 2022 ASCO GU Annual Meeting.

4 Merseburger AS, et al. Perspectives on treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. Oncologist. 2013;18(5):558-567.

5 Beer TM, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med. 2014;371:424–433.

6 Sumanasuriya S & De Bono J. Treatment of Advanced Prostate Cancer—A Review of Current Therapies and Future Promise. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018;8(6):a030635.

7 Scott RJ, et al. Genetic testing for homologous recombination repair (HRR) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): challenges and solutions. Oncotarget. 2021;12(16):1600-1614.

8 Abida W, et al. Prospective Genomic Profiling of Prostate Cancer Across Disease States Reveals Germline and Somatic Alterations That May Affect Clinical Decision Making. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00029.

9 Shore N, et al. Systematic Literature Review of the Epidemiology of Advanced Prostate Cancer and Associated Homologous Recombination Repair Gene Alterations. The Journal of Urology. 2021;205(4):977–986.

10 Castro E, et al. PROREPAIR-B: A Prospective Cohort Study of the Impact of Germline DNA Repair Mutations on the Outcomes of Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(6):490-503.

11 Cavanagh H, & Rogers KM. The role of BRCA1 and BRCA2 mutations in prostate, pancreatic and stomach cancers. Hereditary cancer in clinical practice. 2015;13(1):16. https://doi.org/10.1186/s13053-015-0038-x

12 Messina C. et al. BRCA Mutations in Prostate Cancer: Prognostic and Predictive Implications. Journal of Oncology. 2020. 4986365.

13 Na R, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. European Urology. 2017;71(5):740–747.

14 Clinicaltrials.gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for Treatment of Participants With Metastatic Prostate Cancer (MAGNITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03748641. Último acceso: abril de 2023.

15 Efstathiou E, et al. Niraparib With Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer and Homologous Recombination Repair Gene Alterations: Second Interim Analysis of MAGNITUDE. Poster presentation, 2023 ASCO GU Annual Meeting. February 16, 2023.

16 Chi N, et al. Niraparib and Abiraterone Acetate for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2023. Doi: https://doi. org/10.1200/JCO.22.01649.

17 European Medicines Agency. Zejula (niraparib) Summary of Product Characteristics. February 2023. Disponible en: Zejula, INN-niraparib; (europa.eu) Último acceso: abril de 2023.

18 European Medicines Agency. Zytiga (abiraterone acetate) Summary of Product Characteristics. June 2022. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zytiga-epar-product-information_en.pdf. Último acceso: abril de 2023.

19 JnJ.com. Janssen Submits New Drug Application to the U.S. Food and Drug Administration Seeking Approval of Niraparib and Abiraterone Acetate Dual-Action Tablet, Plus Prednisone, as a First-Line Targeted Treatment for Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with BRCA Gene Mutations. Disponible en: https://www.jnj.com/janssen-submits-new-drug-application-to-the-u-s-food-and-drug-administration-seeking-approval-of-niraparib-and-abiraterone-acetate-dual-action-tablet-plus-prednisone-as-a-first-line-targeted-treatment-for-patients-with-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer-with-brca-gene-mutations Último acceso: abril de 2023.

20 Clinicaltrials.gov. A Study of Niraparib in Combination With Abiraterone Acetate and Prednisone Versus Abiraterone Acetate and Prednisone for the Treatment of Participants With Deleterious Germline or Somatic Homologous Recombination Repair (HRR) Gene-Mutated Metastatic Castration Sensitive Prostate Cancer (mCSPC) (AMPLITUDE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04497844. Último acceso: abril de 2023.

21 Gsk.com. GSK completes acquisition of TESARO, an oncology focused biopharmaceutical company. Disponible en: https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-completes-acquisition-of-tesaro-an-oncology-focused-biopharmaceutical-company/. Último acceso: abril de 2023.

22 Johnsonandjohnson.gcs-web.com. Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with TESARO, Inc., for Niraparib in Prostate Cancer. Disponible en: https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/janssen-enters-worldwide-collaboration-and-license-agreement. Último acceso: abril de 2023.

23 Urology Care Foundation. Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC): What You Should Know. Disponible en: https://www.urologyhealth.org/documents/Product-Store/English/mCRPC-What-You-Should-Know-Fact-Sheet.pdf. Último acceso: abril de 2023.

24 Gandaglia G, et al. Distribution of metastatic sites in patients with prostate cancer: A population-based analysis. Prostate. 2014;74(2):210-216.

25 Leith A et al. Real-World Treatment Patterns in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Across Europe (France, Germany, Italy, Spain, and the United Kingdom) and Japan. Advances in Therapy. 2022;39(5):2236-2255.