La combinación de olaparib (Lynparza), de la Alianza MSD-AstraZeneca, con abiraterona y prednisona o prednisolona, ha sido aprobada en la Unión Europea (UE) para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) en varones adultos para quienes la quimioterapia no está indicada a juicio del clínico¹.

Esta aprobación de la Comisión Europea se basa en los resultados del ensayo fase III PROpel² y llega tras la recomendación positiva en la UE del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) en noviembre de 2022³.

En el ensayo, la combinación redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 34% frente a abiraterona y prednisona o prednisolona (con un cociente de riesgos [HR] de 0,66; intervalo de confianza [IC] del 95% 0,54-0,81; p<0,0001). La mediana de supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) fue de 24,8 meses para olaparib más abiraterona frente a 16,6 meses para abiraterona en monoterapia. Además, un análisis planificado de la SLPr mediante una revisión central independiente enmascarada (BICR) mostró que la combinación alcanzó una mediana de SLPr de 27,6 meses frente a los 16,4 meses de abiraterona en monoterapia, lo que prolonga la mediana de la SLPr en casi un año².

Los resultados actualizados de un segundo análisis presentado en ESMO 2022 mostraron una tendencia favorable hacia la mejora de la supervivencia global con la combinación frente a abiraterona en monoterapia (con un HR de 0,83; IC del 95% 0,66-1,03; p=0,11); no obstante, la diferencia no alcanzó significación estadística en el momento de este corte de datos (análisis al 40% de madurez de los datos)⁴.

El cáncer de próstata es el más común entre los hombres en Europa. Se calcula que en 2020 se diagnosticó este cáncer a 473.000 pacientes y ocasionó 108.000 muertes^5,6. La supervivencia global en los pacientes con CPRCm es de aproximadamente tres años en los ensayos clínicos e incluso más corta en la vida real⁷. Aproximadamente, la mitad de los pacientes con CPRCm puede recibir solo una línea de tratamiento activo, obteniéndose un beneficio decreciente de los tratamientos posteriores^8-13.

Noel Clarke, urólogo y catedrático de Urología Oncológica de los hospitales Christie/Salford Royal de Manchester y de la Universidad de Manchester, uno de los investigadores principales del ensayo PROpel, ha declarado: “Los resultados del ensayo fase III PROpel de olaparib en combinación con abiraterona muestran que esta combinación terapéutica pudo ofrecer un beneficio clínico significativo a los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Los pacientes europeos con esta enfermedad tendrán ahora, por primera vez, la oportunidad de beneficiarse de esta nueva combinación terapéutica”.

Dave Fredrickson, vicepresidente ejecutivo de la Unidad de Negocio de Oncología de AstraZeneca, ha señalado: “Muchos pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración solo pueden recibir una línea de tratamiento activo, ya que la enfermedad puede progresar rápidamente. Esta combinación ha demostrado reducir el riesgo de progresión de la enfermedad en un 34% frente al tratamiento de referencia en el ensayo PROpel. Además, la combinación como tratamiento de primera línea amplía el uso de olaparib a un grupo más amplio de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que los tratados solo con olaparib en monoterapia en el contexto del ensayo PROfound. La aprobación supone un avance importante para abordar las necesidades no cubiertas de los pacientes europeos con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración”.

El Dr. Eliav Barr, vicepresidente y director de Desarrollo Clínico Global y director médico de MSD Research Laboratories, ha señalado: “Estamos comprometidos con el desarrollo de nuevas opciones terapéuticas para los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, una enfermedad compleja que necesita más tratamientos. Esta aprobación por parte de la Comisión Europea supone un paso más hacia el cumplimiento de ese compromiso y esperamos ampliar los beneficios de este fármaco a más pacientes”.

El perfil de seguridad y tolerabilidad de la combinación en PROpel² fue acorde al observado en ensayos clínicos anteriores y con los perfiles conocidos de los medicamentos por separado. No se observó un aumento en la tasa de suspensiones del tratamiento con abiraterona en los pacientes tratados con olaparib en combinación con abiraterona ni efectos perjudiciales sobre la calidad de vida relacionada con la salud en comparación con los tratados únicamente con abiraterona (cuestionario de Evaluación Funcional del Tratamiento del Cáncer de Próstata).

En agosto de 2022, se aceptó la solicitud complementaria de nuevo fármaco (sNDA, por sus siglas en inglés) para esta combinación y se le concedió la revisión prioritaria en EE.UU. para el tratamiento de pacientes adultos con CPRCm.

Olaparib está aprobado en la Unión Europea para pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 en los que el tratamiento médico o quirúrgico para alcanzar niveles inferiores de testosterona (castración) no fue eficaz y cuyo cáncer ha empeorado después del tratamiento con otros medicamentos contra el cáncer de próstata, incluido un nuevo agente hormonal.²

Aspectos económicos

Tras esta aprobación de olaparib en la UE, AstraZeneca recibirá de MSD un pago de 105 millones de dólares por haber alcanzado este hito, que se prevé que la compañía contabilice como ingresos de colaboración durante el cuarto trimestre de 2022.

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

El cáncer de próstata metastásico se asocia con una tasa de mortalidad significativa.¹⁴ El desarrollo del cáncer de próstata suele estar favorecido por la acción de hormonas sexuales masculinas denominadas andrógenos, incluida la testosterona.¹⁵

En los pacientes con CPRCm, este cáncer crece y se extiende a otras partes del cuerpo a pesar del uso del tratamiento de supresión androgénica para bloquear la acción de las hormonas sexuales masculinas.¹⁵ Aproximadamente el 10-20% de los hombres con cáncer de próstata avanzado desarrollará cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) en un plazo de cinco años, y al menos el 84% de estos hombres tendrá metástasis en el momento del diagnóstico del CPRC.¹⁵ De los pacientes sin metástasis en el momento del diagnóstico del CPRC, es probable que el 33% desarrolle metástasis en un plazo de dos años.¹⁶

A pesar de los avances en el tratamiento del CPRCm en la última década con taxanos y nuevos agentes hormonales, hay una gran necesidad no cubierta en esta población.^15,17,18,19

PROpel

PROpel² es un ensayo fase III aleatorizado, con doble enmascaramiento y multicéntrico, que evalúa la eficacia, seguridad y tolerabilidad de olaparib frente a placebo cuando se administra junto con abiraterona, así como prednisona o prednisolona, en hombres con CPRCm que no hayan recibido anteriormente quimioterapia ni nuevos agentes hormonales en el contexto del CPRCm.

El criterio de valoración principal es la SLPr y los criterios secundarios incluyen la supervivencia global, el tiempo hasta la progresión secundaria o la muerte, y el tiempo hasta el primer tratamiento posterior.

En el ensayo fase III PROpel², olaparib se combina con abiraterona, un fármaco hormonal dirigido a la vía del receptor de andrógenos (RA). La señalización del RA pone en marcha un programa transcripcional que es esencial para el crecimiento y supervivencia de las células tumorales en el cáncer de próstata.^20,21 Los modelos preclínicos han identificado interacciones entre la señalización PARP y la vía del RA que respaldan la observación de un efecto antitumoral combinado de olaparib y los agentes hormonales, como abiraterona, en el cáncer de próstata con HRR tanto deficiente como competente.^22-24

Se ha descrito que la proteína PARP1 es necesaria para la actividad transcripcional de los receptores androgénicos; por tanto, inhibir PARP con olaparib puede afectar a la expresión de los genes diana del receptor androgénico y potenciar la actividad de los agentes hormonales.^20,23,25 Además, se piensa que abiraterona puede alterar/inhibir la transcripción de algunos genes HRR, lo que puede inducir un fenotipo de deficiencia de HRR, con el consiguiente posible aumento de la sensibilidad a la inhibición de PARP.^22,24,26,27

Si desea obtener más información sobre el ensayo, visite ClinicalTrials.gov.

Colaboración estratégica en oncología de AstraZeneca y MSD

En julio de 2017, AstraZeneca y Merck & Co., Inc. (Rahway, NJ, EE. UU.), conocida como MSD fuera de EE. UU. y Canadá, anunciaron una colaboración estratégica mundial en oncología para desarrollar y comercializar conjuntamente olaparib, un inhibidor del PARP.

Declaraciones de futuro  

Esta nota de prensa de MSD (marca de Merck & Co., Inc., con sede central en Rahway, Nueva Jersey, Estados Unidos), contiene "declaraciones de futuro", término que se define en la Ley de Reforma de Litigios de Valores Privados de Estados Unidos (1995). Estas declaraciones se basan en las creencias y expectativas actuales de la gerencia de MSD y están sujetas a riesgos e incertidumbres significativas. Con respecto a los productos en desarrollo, no puede haber ninguna garantía de que dichos productos recibirán las aprobaciones regulatorias necesarias o llegarán a tener éxito comercial. Si los supuestos básicos resultan no ser acertados, o surgen riesgos o factores inciertos, los resultados reales pueden diferir de los expuestos en las declaraciones de futuro.

Los riesgos e incertidumbres pueden incluir, pero no se limitan a: las condiciones generales del sector y la competencia; factores económicos generales, incluidas las fluctuaciones en los tipos de interés y valores de cambio de moneda; el impacto del brote mundial de la nueva enfermedad por coronavirus (COVID-19), el impacto de la regulación de la industria farmacéutica y la legislación sobre el sector sanitario en Estados Unidos e internacionalmente; las tendencias mundiales en materia de contención de gastos sanitarios; los avances tecnológicos, nuevos productos y patentes obtenidos por la competencia; los retos inherentes del proceso de desarrollo de un nuevo producto, incluida la obtención de aprobación por parte de las autoridades regulatorias; la capacidad de MSD para predecir con exactitud las condiciones futuras del mercado; dificultades o retrasos en los procesos de fabricación; inestabilidades financieras de economías internacionales y riesgo soberano; la dependencia en la efectividad de las patentes y otras protecciones de los productos innovadores de MSD; y la exposición a litigios, incluidos los litigios sobre patentes y/o las acciones normativas.

MSD no asume ninguna obligación de actualizar públicamente ninguna proyección a futuro, ya sea como resultado de nueva información, eventos futuros o de cualquier otra manera. Otros factores adicionales que podrían hacer que los resultados difieran materialmente de los que se describen en las proyecciones de futuro pueden encontrarse en la Memoria anual de MSD para el año finalizado a día 31 de diciembre de 2021 en el Formulario 10-K, y en otros documentos de la Compañía presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores de los Estados Unidos (SEC) que pueden consultarse en el sitio de internet de la SEC (www.sec.gov).

Referencias:

1.    Comisión Europea: Union Register of medicinal products for human use. Lynparza. Disponible en: https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h959.htm (Último acceso: enero 2023)

2.    Clarke, Noel W. et al: Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Disponible en: https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200043 (Último acceso: enero 2023)

3.    Opinión positiva CHMP. Disponible en https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/lynparza-2 - Último acceso enero 2023

4.    Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO): Biomarker analysis and updated results from the Phase III PROpel trial of abiraterone (abi) and olaparib (ola) vs abi and placebo (pbo) as first-line (1L) therapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Disponible en: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/biomarker-analysis-and-updated-results-from-the-phase-iii-propel-trial-of-abiraterone-abi-and-olaparib-ola-vs-abi-and-placebo-pbo-as-first-li (Último acceso: enero de 2023)

5.      Rawla, P. The Epidemiology of Prostate Cancer. World J Oncol. 2019;10(2):63-89.

6.      IARC GloboCan. Prostate Cancer Factsheet. 2020. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/27-Prostate-fact-sheet.pdf. (Último acceso: diciembre 2022)

7.      Ng K, et al. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First-Line Setting. Oncol Ther. 2020;8:209–230.

8.      George DJ, et al. Treatment Patterns and Outcomes in Patients with Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer in a Real-World Clinical Practice Setting in the United States. Clin Genitourin Cancer. 2020;18:284-294.

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Fuente: BERBES