Alexion Pharma Spain, el grupo de enfermedades raras de AstraZeneca, ha anunciado que el Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social ha incluido en el SNS ravulizumab, un inhibidor de C5 de acción prolongada para el tratamiento de adultos y niños con Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) que presentan hemólisis con síntomas clínicos indicativos de alta actividad de la enfermedad, y también para adultos clínicamente estables tras haber sido tratados con eculizumab durante al menos los últimos seis meses¹. Ravulizumab también está disponible para el tratamiento de adultos y niños con 10 kg o más con Síndrome Hemolítico Urémico atípico (SHUa) que no hayan recibido tratamiento con inhibidores del complemento o que hayan recibido eculizumab durante al menos tres meses y tengan evidencia de respuesta a eculizumab.¹ Ravulizumab se administra cada ocho semanas para pacientes con peso ≥ 20 kg, o cada cuatro semanas para niños de entre 10 kg y < 20 kg.

Ravulizumab actúa inhibiendo la proteína C5 de la cascada terminal del complemento, una parte del sistema inmune del organismo. Cuando la cascada del complemento se activa de forma incontrolada ataca a sus propias células sanas, siendo la causa principal de estas dos enfermedades raras, la HPN y el SHUa.

La HPN es un trastorno sanguíneo crónico, progresivo y potencialmente mortal. Se caracteriza por la destrucción de los glóbulos rojos (hemólisis intravascular) y la activación de los glóbulos blancos y las plaquetas, lo que puede dar lugar a coágulos sanguíneos (trombosis). Convivir con HPN puede ser debilitante, y los síntomas pueden incluir fatiga, dificultad para tragar (disfagia), dificultad para respirar (disnea), dolor abdominal, disfunción eréctil, orina de color oscuro (hemoglobinuria).^2,3,4

La Dra. Mónica Ballesteros, especialista en Hematología y Hematoterapia, médico adjunto Hospital Gregorio Marañón, Madrid y responsable de pacientes HPN, manifestó: “ravulizumab proporcionó una inhibición completa del complemento desde la primera infusión tanto en adultos como en niños. Reducir a un máximo de 7 infusiones de mantenimiento al año para pacientes con un peso corporal ≥ 20 kg permite minimizar el impacto de la patología en la vida de los pacientes. En este sentido, según un estudio realizado, el 93% de los pacientes prefirieron ravulizumab al actual inhibidor del complemento”.

De izquierda a derecha: Dr. Manuel Praga, Nefrólogo, Hospital Universitario 12 de Octubre; Catedrático de Medicina, Universidad Complutense; Carlos Macedo, director Médico de Alexion para España y Portugal; y Dra. Mónica Ballesteros, especialista en Hematología y Hematoterapia, médico adjunto Hospital Gregorio Marañón, Madrid y responsable de pacientes HPN.

El SHUa es una enfermedad rara que puede deteriorar progresivamente órganos vitales como los riñones, debido al daño en las paredes de los vasos sanguíneos y a la formación de trombos. El SHUa puede afectar a adultos y niños. Se presenta en estado crítico en muchos pacientes y, a menudo, requieren cuidados de apoyo, incluyendo la diálisis, en una unidad de cuidados intensivos. El 56% de los adultos y el 29% de los niños acaban desarrollando una enfermedad renal terminal o fallecen en el plazo de un año tras el diagnóstico, recibiendo únicamente cuidados paliativos.⁶ Un diagnóstico correcto y precoz, además del inicio temprano del tratamiento son fundamentales para mejorar el pronóstico de los pacientes.

El Dr. Manuel Praga, Nefrólogo, Hospital Universitario 12 de Octubre; Catedrático de Medicina, Universidad Complutense, manifestó: "Los resultados de los ensayos clínicos de fase III demuestran que ravulizumab produce una respuesta completa de la microangiopatía trombótica (MAT), una mejora de la función renal y la suspensión de la diálisis en la mayoría de los pacientes tratados, tanto en adultos como en niños”.

Carlos Macedo, director Médico de Alexion para España y Portugal, manifestó: "Estamos encantados de anunciar la disponibilidad de ravulizumab en España. En Alexion, nuestro objetivo es seguir mejorando la vida de las personas y familias afectadas por el SHUa y la HPN. Este tratamiento ofrece la comodidad de una dosificación menos frecuente sin comprometer la eficacia ni la seguridad. Esto les proporciona una mayor flexibilidad para sus vidas, al mismo tiempo que reduce la carga del sistema sanitario".  

Las aprobaciones de la Comisión Europea se basan en los datos de cuatro ensayos clínicos: dos ensayos fase III para HPN, que representan el mayor programa de ensayos clínicos en esta patología^1,7,8; y dos estudios globales, abiertos, de un solo brazo, de ravulizumab; uno en adultos y otro en niños con SHUa.^8,9,10,11

HPN

La HPN es un trastorno sanguíneo crónico, progresivo y potencialmente mortal. Se caracteriza por la destrucción de glóbulos rojos (hemólisis intravascular) y la activación de los glóbulos blancos y las plaquetas, lo que puede dar lugar a coágulos de sangre (trombosis).

La HPN está causada por una mutación genética adquirida (no heredada) que puede producirse después del nacimiento y da lugar a la producción de células sanguíneas anormales sin proteínas protectoras de la superficie. La ausencia de estas proteínas protectoras permite que el sistema del complemento, que forma parte del sistema inmune, esencial para la defensa del organismo contra las infecciones, "ataque" y destruya o active estas células sanguíneas anormales.^2,12,13 

Puede presentarse en niños y adultos de cualquier edad, siendo los 30 años la edad media de diagnóstico. La enfermedad afecta tanto a hombres como a mujeres y a personas de todos los grupos raciales y étnicos.¹⁴ Convivir con HPN puede ser debilitante y los síntomas pueden incluir fatiga, dificultad para tragar (disfagia), dificultad para respirar (disnea), dolor abdominal, disfunción eréctil, orina de color oscuro (hemoglobinuria y anemia).^2,3,4

SHUa

El SHUa es un trastorno potencialmente mortal que puede dañar progresivamente órganos vitales, como los riñones, a causa de los daños en las paredes de los vasos sanguíneos y coágulos de sangre. El SHUa se produce cuando el sistema del complemento, una parte del sistema inmune del organismo, se activa de forma incontrolada y ataca a sus propias células sanas.¹⁵ El SHUa puede provocar un fallo repentino de los órganos o una disfunción progresiva a lo largo del tiempo, lo que puede derivar en la necesidad de un trasplante renal y, en algunos casos, puede provocar la muerte. El SHUa afecta tanto a adultos como a niños. Se presenta en estado crítico en muchos pacientes y, a menudo, requieren cuidados paliativos, como diálisis y trasplante renal, en una unidad de cuidados intensivos.¹⁶ En muchos casos, el desarrollo de la patología impacta negativamente en la vida de los pacientes, por lo que un diagnóstico precoz y correcto, además del inicio temprano del tratamiento, es fundamental para mejorar los resultados de los pacientes. Las pruebas disponibles pueden ayudar a distinguir el SHUa de otras enfermedades hemolíticas con síntomas similares.¹⁵

Ravulizumab

Ravulizumab es un inhibidor de C5 de acción prolongada, que proporciona una inhibición inmediata, completa y sostenida del complemento. El medicamento actúa inhibiendo la proteína C5 de la cascada terminal del complemento, una parte del sistema inmune del organismo. Cuando se activa de forma incontrolada, la cascada del complemento responde en exceso, lo que lleva al organismo a atacar a sus propias células sanas. Ultomiris se administra por vía intravenosa cada ocho semanas en pacientes adultos, tras una dosis inicial de carga.

Está aprobado en EE.UU. para el tratamiento de determinados adultos con miastenia gravis generalizada (MGg).

También está aprobado en Estados Unidos, la UE y Japón para el tratamiento de adultos y niños con HPN.

Además, ravulizumab está aprobado en EE.UU., la UE y Japón para adultos y niños con SHUa para inhibir la microangiopatía trombótica mediada por el complemento.

Como parte de un amplio programa de desarrollo, ravulizumab está siendo evaluado para el tratamiento de otras indicaciones hematológicas y neurológicas.

Referencias:

1. Ficha técnica Ultomiris. Alexion Europe SAS. Abril de 2022.

2. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014;124(18):2804-2811.

3. Hillmen, P., et al. (2007). Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism on patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 110(12), 4123-4128.

4. Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, Langemeijer S, Wells R, Gonzalez-Fernandez FA, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood 2019;133(6):540–9.

5. Peffault de Latour R, Brodsky R, Ortiz S, Risitano A, Jang J, Hillmen P et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of ravulizumab and eculizumab on complement component 5 in adults with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: results of two phase 3 randomised, multicentre studies. British Journal of Haematology. 2020;191(3):476-485.

6. Fremeaux -Bacchi, V, et al. Genetics and outcomes of atypical HUS in Children and Adults: A Nationwide French Series Comparing Children and Adults. Clin J Am Soc Nephrol. April 2013, 8 (4) 554-562;

7. Lee JW, Jang JH, Kim JS, Yoon S-S, Lee J-H, Kim Y-K, et al. Clinical signs and symptoms associated with increased risk for thrombosis in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria from a Korean Registry. Int J Hematol. 2013;97(6):749–57.

8. Kulasekararaj A, Hill A, Rottinghaus S, Langemeijer S, Wells R, Gonzalez-Fernandez F et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor–experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood. 2019;133(6):540-549.

9. Ariceta G, Dixon B, Kim S, Kapur G, Mauch T, Ortiz S et al. The long-acting C5 inhibitor, ravulizumab, is effective and safe in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome naïve to complement inhibitor treatment. Kidney International. 2021;100(1):225-237.

10. Tanaka K, Adams B, Aris A, Fujita N, Ogawa M, Ortiz S et al. The long-acting C5 inhibitor, ravulizumab, is efficacious and safe in pediatric patients with atypical hemolytic uremic syndrome previously treated with eculizumab. Pediatric Nephrology. 2020;36(4):889-898.

11. Kulasekararaj A, Hill A, Rottinghaus S, Langemeijer S, Wells R, Gonzalez-Fernandez F et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor–experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood. 2019;133(6):540-549.

12. Holguin MH, et al. Isolation and characterization of a membrane protein from normal human erythrocytes that inhibits reactive lysis of the erythrocytes of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Clin Invest. 1989;84(1):7 17.

13. Jang, J. H., et al. (2016). Predictive Factors of Mortality in Population of Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH): Results from a Korean PNH Registry. Journal of Korean medical science, 31(2), 214–221.

14. Hillmen, P., et al. (1995). Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. The New England journal of medicine, 333(19), 1253–1258.

15. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, et al.  Haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2017 Aug 12; 390: 681-696  

16. Yan K, Desai K, Gullapalli L, et al. Epidemiology of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Systematic Literature Review. Clin Epidemiol. 2020;12:295-305. 

Fuente: Edelman