Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson ha anunciado nuevos datos actualizados del estudio CAPTIVATE de fase 2 que evalúa el uso de IMBRUVICA^® (ibrutinib) en combinación con venetoclax (I+V) como posible tratamiento de duración fija (DF) en pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) sin tratamiento previo. Los datos actualizados de la cohorte de DF con tres años de seguimiento muestran que I+V sigue proporcionando respuestas profundas y duraderas y una supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) clínicamente significativas en el contexto del tratamiento de primera línea.¹ Se han presentado datos nuevos de la cohorte de enfermedad mínima residual (EMR), que sugieren la restauración inmunitaria con esta combinación² durante el congreso anual de 2022 de la Asociación Europea de Hematología (EHA), que se ha celebrado en Viena del 9 al 12 de junio (Resúmenes #S144 y #P669).

“Estos datos prometedores subrayan el mecanismo de acción complementario entre ibrutinib y venetoclax en un régimen de combinación de duración fija”, ha declarado la Dra. Carol Moreno, consultora de hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Universidad Autónoma de Barcelona (España) e investigadora del estudio.^* “El estudio CAPTIVATE sugiere que esta combinación puede ofrecer a los pacientes remisiones sin tratamiento, erradicar de manera eficaz las células de la LLC y ayudar a restaurar los linfocitos B normales a los niveles de un donante sano en pacientes con LLC no tratada previamente que alcanzan una EMR indetectable”.

El estudio CAPTIVATE de fase 2 (PCYC-1142) (NCT02910583), patrocinado por Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie y Janssen Biotech, Inc., contó con 323 pacientes³ con LLC no tratada previamente, menores de 70 años, incluidos pacientes con enfermedad de alto riesgo, distribuidos en dos cohortes: una cohorte de DF en la que todos los pacientes interrumpieron el tratamiento después de 12 ciclos de la combinación, independientemente del nivel de EMR; y una cohorte guiada por la EMR en la que la duración del tratamiento se estableció por la EMR de los pacientes después de 12 ciclos de la combinación I+V (los pacientes que cumplían criterios de enfermedad mínima residual indetectable (EMRi) confirmada fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 para recibir placebo o ibrutinib; los pacientes que no alcanzaron criterios de EMRi fueron asignados aleatoriamente para recibir ibrutinib o I+V).^1,2

“Aunque los resultados de los pacientes han mejorado en las últimas décadas, sigue habiendo necesidades no cubiertas en la LLC”, ha señalado el Dr. Edmond Chan, director del área terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited. “Estos datos son alentadores y respaldan nuestro compromiso por desarrollar regímenes de tratamiento innovadores y prácticos, que puedan ayudar a los profesionales sanitarios a adaptar mejor el tratamiento de primera línea a las necesidades particulares de cada paciente”.

Datos de seguimiento de tres años de la cohorte de duración fija del estudio CAPTIVATE de fase 2 (PCYC-1142) del régimen de combinación basado en ibrutinib en pacientes con LLC no tratada previamente (Resumen #P669)

Con datos de seguimiento a tres años de la cohorte de DF de CAPTIVATE, I+V sigue presentando respuestas profundas y duraderas y una SLP clínicamente significativa, incluido en pacientes con y sin mutación de (17p)/TP53 en el gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina (IGHV).¹ Los datos clínicos subrayan los modos de acción diferentes y complementarios de ibrutinib y venetoclax (un inhibidor de BCL-2)². Se ha demostrado que ibrutinib moviliza las células de la LLC fuera de los ganglios linfáticos y otros nichos linfoides⁴ hacia la sangre periférica, donde son más susceptibles de sufrir apoptosis inducida por venetoclax, eliminando las células de la LLC tanto en división como en reposo.¹

Los resultados clave de la cohorte de DF del estudio CAPTIVATE de fase 2 incluyen:

· Con una mediana de seguimiento de 38,7 meses, la tasa de SLP a 36 meses fue del 88% para todos los pacientes tratados, del 80% para los pacientes con la mutación de (17p)/TP53 y del 86% para los pacientes con la IGHV no mutada (intervalo de confianza [IC] del 95%).¹

· En tres años de seguimiento, no se produjeron acontecimientos adicionales de SG. La tasa de SG a 36 meses fue del 98%, en general (IC del 95%).

- Las tasas de SG a 36 meses fueron similares en pacientes con mutación de (17p)/TP53 (96%) o con la IGHV no mutada (97%).¹

· El criterio de valoración principal de la tasa de respuesta completa (RC) fue del 57% (n=159; IC del 95%, 50-65) y constante entre todos los subgrupos de alto riesgo.¹

· La mediana de duración de la RC no se ha alcanzado (n=91); la estimación de referencia a los 24 meses para la duración de la RC fue del 94%. La mediana de duración de la respuesta no se ha alcanzado para los pacientes respondedores (n=153).¹

· El 79% de los pacientes (n=125) alcanzó EMRi en algún momento en sangre periférica y/o médula ósea.¹

· De los pacientes con EMRi en sangre periférica a los 3 meses tras el tratamiento, el 78% (66/85) de los pacientes evaluables mantuvo la EMRi durante los 12 meses posteriores al tratamiento.¹

· Todos los pacientes están actualmente sin tratamiento. Los efectos adversos debidos al tratamiento que se dieron con mayor frecuencia (periodo desde la primera dosis hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio) fueron principalmente de grado 1/2 en cuanto a su gravedad, con la excepción de la neutropenia¹. La mediana del tiempo hasta la aparición de la mayoría de los efectos adversos debidos al tratamiento ocurrió en un plazo de cuatro meses (87-100%)¹. La mediana del tiempo hasta la resolución o mejora osciló de 16,5 días (diarrea) a 42,5 días (artralgia)¹. No se han notificado efectos adversos graves ni neoplasias secundarias desde el análisis principal.¹

· Doce pacientes que progresaron después del tratamiento de DF con I+V han vuelto a ser tratados con ibrutinib en monoterapia; 11 de los 12 pacientes fueron evaluables en cuanto a la respuesta, siendo 10 los que respondieron.¹

Nuevos datos de la cohorte guiada por la EMR del estudio CAPTIVATE de fase 2 (PCYC-1142) del régimen de combinación basado en ibrutinib que evalúa la restauración inmunitaria en pacientes con LLC no tratada previamente (Resumen #S144)²

Los datos sobre los cambios a lo largo del tiempo en el perfil de las células inmunitarias de los pacientes con LLC tratados con la combinación de I+V y los donantes sanos de la misma edad se dieron a conocer en una comunicación oral en el congreso EHA 2022. La combinación de I+V en el grupo de placebo con EMRi confirmada erradicó con eficacia las células de la LLC hasta niveles de los donantes sanos y permitió la regeneración mantenida de los recuentos de linfocitos B normales.²

La restauración inmunitaria se evaluó en 79 pacientes con LLC no tratada previamente en la cohorte guiada por EMR, mediante la monitorización de los cambios a lo largo del tiempo en el perfil de células inmunitarias de los pacientes tratados con el régimen de combinación de I+V y en comparación con 20 donantes sanos de la misma edad.²

Las conclusiones clave de este análisis son:

· Los pacientes con EMRi confirmada (n=40) presentaron una reducción significativamente más pronunciada del recuento de células de LLC circulantes que los pacientes con EMRi no confirmada (n=39).²

- En los ciclos 7 y 16, el valor de p fue <0,0001 con el tratamiento de combinación de I+V.²

· Del ciclo 16 al 29, los pacientes con EMRi confirmada (n=40) tuvieron recuentos celulares similares a los de los donantes sanos (≤0,8 células/μL).²

· En esta población se observó la normalización de las células inmunitarias críticas, incluidos los subconjuntos de linfocitos T, los monocitos clásicos y los recuentos de células dendríticas.²

“Estos nuevos resultados clínicos e inmunitarios del estudio CAPTIVATE añaden más evidencias sobre el potencial de ibrutinib en un régimen de duración fija para pacientes con LLC no tratada previamente”, ha señalado el Dr. Craig Tendler, vicepresidente de Desarrollo Avanzado y Asuntos Médicos Globales de Janssen Research & Development, LLC. “Ibrutinib se ha convertido en un tratamiento clave para la LLC, y seguimos explorando nuevas combinaciones, como I+V, que pueden ofrecer la oportunidad de disfrutar de intervalos sin tratamiento y sin enfermedad a los pacientes con neoplasias de linfocitos B”.

El estudio CAPTIVATE es parte de un amplio programa de desarrollo que analiza el potencial del tratamiento de duración fija basado en ibrutinib. Janssen sigue evaluando el régimen de combinación de I+V y su potencial para ofrecer una opción de tratamiento de duración fija a las personas que padecen LLC. Recientemente, la revista New England Journal of Medicine Evidence publicó el análisis principal del estudio GLOW de fase 3, que evaluó el perfil de seguridad y eficacia de la combinación de I+V en pacientes con LLC de edad avanzada o con mal estado general y mostró que la combinación logró una SLP superior y respuestas mantenidas más profundas de la combinación en comparación con la inmunoquimioterapia en LLC en primera línea.⁵

En noviembre de 2021, Janssen envió a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) una solicitud de variación de tipo II que pretende obtener la aprobación de una nueva indicación para ibrutinib como combinación de duración fija con venetoclax (I+V) para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratados previamente.⁶ Esta solicitud está respaldada por el estudio GLOW de fase 3 y el estudio CAPTIVATE de fase 2.

Acerca de ibrutinib   

Ibrutinib es un medicamento oral que se administra en un único comprimido una vez al día desarrollado y comercializado conjuntamente por Janssen Biotech, Inc. y Pharmacyclics LLC, una compañía de AbbVie.⁷ Ibrutinib inhibe la proteína tirosina quinasa de Bruton (BTK), necesaria para que los linfocitos B normales y anómalos, incluidos determinados linfocitos neoplásicos, se multipliquen y propaguen.⁸ Al bloquear la BTK, ibrutinib permite alejar a los linfocitos B anómalos de sus entornos nutritivos e inhibir su proliferación.⁹

Ibrutinib está aprobado en más de 100 países y se ha utilizado para tratar a más de 250.000 pacientes en todo el mundo.¹⁰ Hay más de 50 ensayos clínicos patrocinados por la compañía, incluidos 18 estudios de fase 3, a lo largo de 11 años, que evalúan la eficacia y seguridad de ibrutinib.^7,11 En octubre de 2021, se incorporó ibrutinib a la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales (LME) de la Organización Mundial de la Salud, que incluye a los medicamentos que abordan prioridades sanitarias mundiales y que deben estar disponibles y ser asequibles para todos.¹²

Ibrutinib fue aprobado por primera vez por la Comisión Europea (CE) en 2014, y las indicaciones aprobadas hasta la fecha son:⁷

· Leucemia linfocítica crónica (LLC): en monoterapia o en combinación con rituximab u obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con LLC sin tratamiento previo, y en monoterapia o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

· Linfoma de células del manto (LCM): en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con LCM en recaída o refractario.

· Macroglobulinemia de Waldenström (MW): en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos que han recibido al menos un tratamiento previo o en tratamiento de primera línea en pacientes en los que la inmunoquimioterapia no se considera apropiada, o en combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes adultos con MW.

Para conocer el listado completo de efectos secundarios y la información posológica y de administración, contraindicaciones y otras precauciones en el uso de ibrutinib, consulte la ficha técnica⁷.

Acerca de la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un cáncer de la sangre habitualmente de lento crecimiento que afecta a los glóbulos blancos.¹³ La incidencia general de la LLC en Europa es de aproximadamente 4,92 casos por cada 100.000 personas al año y es aproximadamente 1,5 veces más frecuente en varones que en mujeres.¹⁴ La LLC es, predominantemente, una enfermedad que afecta a los ancianos, con una mediana de edad de 72 años en el momento del diagnóstico.¹⁵

Aunque los resultados de los pacientes han mejorado drásticamente en las últimas décadas, la enfermedad sigue caracterizándose por episodios consecutivos de progresión de la enfermedad y necesidad de tratamiento.¹⁶ A menudo se prescriben a los pacientes diversas líneas de tratamiento conforme recidivan o se hacen resistentes a los tratamientos¹⁷.

Precauciones en relación a las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo de IMBRUVICA. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Pharmaceutica NV, Janssen Research & Development, LLC y Janssen-Cilag Limited o cualquiera otra de las compañías del grupo Janssen Pharmaceutical y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 2 de enero de 2022, incluido en las secciones mencionadas «Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro» y el «apartado 1A. Factores de riesgo» y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Moreno C., et al. Fixed-Duration (FD) Ibrutinib + Venetoclax for First-Line Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL): 3-Year Follow-Up From the Phase 2 CAPTIVATE Study FD Cohort. 2022 European Hematology Association Annual Congress. June 9-12, 2022.

[1] Solman I., et al. Immune Restoration and Synergistic Activity With First-Line (1L) Ibrutinib (IBR) Plus Venetoclax (VEN): Translational Analyses of CAPTIVATE Patients with CLL. 2022 European Hematology Association Annual Congress. June 9-12, 2022.

³ ClinicalTrials.gov. Ibrutinib Plus Venetoclax in Subjects With Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL) (Captivate). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02910583. Último acceso: Junio 2022

⁴ Lu P., et al. Ibrutinib and venetoclax target distinct subpopulations of CLL cells: implication for residual disease eradication. Blood Cancer J. 2021;11:39.

⁵ Kater, A., et al. Fixed-Duration Ibrutinib-Venetoclax in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia and Comorbidities. NEJM Evidence. 2022 May; Disponible en: https://doi.org/10.1056/evidoa2200006. Último acceso: Junio 2022.

⁶ Janssen.com/emea. Janssen Seeks Approval of IMBRUVICA® (ibrutinib) in a Fixed-Duration Regimen for Patients with Untreated Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL). Disponible en: glow_filing_release_301121.pdf (janssen.com). Último acceso: Junio 2022.

⁷ Imbruvica Summary of Product Characteristics, January 2022. Disponible en: Imbruvica, INN-ibrutinib (europa.eu). Último acceso: Junio 2022.

⁸ Turetsky A, et al. Single cell imaging of Bruton's tyrosine kinase using an irreversible inhibitor. Sci Rep. 2014;  24(4): 4782.

⁹ de Rooij MF, et al. The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2012; 119(11): 2590-2594.

¹⁰ Janssen Data on File (RF-152098). Global number of cumulative patients treated with Ibrutinib since launch. October 2021.

¹¹ Pollyea DA, et al. A Phase I Dose Escalation Study of the Btk Inhibitor PCI-32765 in Relapsed and Refractory B Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Use of a Novel Fluorescent Probe Pharmacodynamic Assay. Blood. 2009; 114(22): 3713

¹² World Health Organization. WHO prioritizes access to diabetes and cancer treatments in new Essential Medicines Lists. Disponible en: https://www.who.int/news/item/01-10-2021-who-prioritizes-access-to-diabetes-and-cancer-treatments-in-new-essential-medicines-lists. Último acceso: Mayo 2022.

¹³ American Cancer Society. What is chronic lymphocytic leukemia? Disponible en:

https://www.cancer.org/cancer/chronic-lymphocytic-leukemia/about/what-is-cll.html. Último acceso: Junio 2022.

¹⁴ Sant M, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood. 2010; 116:3724–34.

¹⁵ Eichhorst B, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(1):23-33.

¹⁶ Moreno C. Standard treatment approaches for relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia after frontline chemoimmunotherapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2020;2020:33-40.

¹⁷ Molica, S. Current Treatment Options in CLL. Cancers. 2021 May;13:2468.

Fuente: Cícero Comunicación