Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado los nuevos datos de ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), una terapia celular experimental CAR-T dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA), que muestra respuestas mantenidas y duraderas en pacientes muy pretratados con mieloma múltiple en recaída o refractario (MMRR). ¹ Los resultados actualizados de las fases 1b/2 del estudio CARTITUDE-1 (n=97), con un seguimiento a un mayor largo plazo a una mediana de 18 meses (rango de 1,5 a 30,5), mostraron una tasa de respuesta global (TRG) del 98%, con un 80% de los pacientes que alcanzó una tasa creciente de respuesta completa estricta (RCe), destacando una profundización de la respuesta a lo largo del tiempo (aumentando desde el 67% de RCe presentado en ASH 2020).[1],[2] Estos datos también mostraron que un 66% de los pacientes estaba libre de progresión y seguía con vida a los 18 meses (intervalo de confianza [IC] del 95%, rango de 54,9 a 75,0).¹ Los últimos resultados, que se presentarán en el congreso anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), muestran una supervivencia global (SG) a 18 meses del 81% (IC del 95%, rango de 71,4 a 87,6)¹ y tasas de respuesta comparables (rango de 95% a 100%) en los subgrupos y líneas de tratamiento previamente especificados (Abstract N.º 8005).¹ Los datos del estudio CARTITUDE-1 han respaldado la presentación de una solicitud de autorización de comercialización ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en abril de 2021.[3]

“Los resultados de la eficacia observados en pacientes con mieloma múltiple muy pretratados que reciben cilta-cel son notables”, ha señalado el Dr. Saad Z. Usmani*, director de la división de Trastornos de Células Plasmáticas del Levine Cancer Institute e investigador principal del estudio. “Con la posibilidad de comunicar la mediana de supervivencia libre de progresión y con la profundización de las respuestas observada en el seguimiento a mayor largo plazo, tengo la esperanza de que cilta-cel forme parte del arsenal terapéutico en el futuro para los pacientes que necesiten una opción de tratamiento adicional”.

El estudio incluyó a pacientes que habían recibido una mediana de seis regímenes de tratamiento previos (rango de 3 a 18).¹ Todos los pacientes habían recibido fármacos de tres grupos farmacológicos [un fármaco inmunomodulador (IMiD), un inhibidor del proteasoma (IP) y un anticuerpo anti-CD38], mientras que el 42% de los pacientes era pentarrefractario y el 99% de los pacientes era refractario a la última línea de tratamiento recibida.¹ Además del 80% de RCe, el 14% de los pacientes alcanzó una muy buena respuesta parcial (MBRP) y el 3% alcanzó una respuesta parcial (RP). NOTEREF _Ref72921736 \h\* MERGEFORMAT ¹La mediana de tiempo hasta la primera respuesta fue de 1 mes (rango de 0,9 a 10,7 meses) y las respuestas se profundizaron con el tiempo.¹ Entre los pacientes evaluables en cuanto a enfermedad mínima residual (EMR) (n=61), el 92% alcanzó negatividad de la EMR a 10^-5 en una mediana de tiempo de un mes (rango de 0,8 a 7,7 meses) tras la perfusión.¹

Los datos demostraron un perfil de seguridad consistente para cilta-cel y no se observaron nuevas señales de seguridad con un seguimiento más prolongado.¹ Los acontecimientos adversos (AA) hematológicos observados con mayor frecuencia en el estudio CARTITUDE‑1 fueron neutropenia (96%), anemia (81%), trombocitopenia (79%), leucopenia (62%) y linfopenia (53%).¹ Se observó síndrome de liberación de citoquinas (SLC) de cualquier grado en el 95% de los pacientes, con una mediana de duración de cuatro días (rango de 1 a 97), resolviéndose en el 99% de los casos en un plazo de 14 días desde su aparición.¹ De los 92 pacientes con SLC, en el 95% los  acontecimientos fueron de grado 1/2.¹Se observó neurotoxicidad de cualquier grado en el 21% (n=20) de los pacientes, observándose neurotoxicidad de grado 3 o superior en el 10% (n=10) de los pacientes.¹

Primeros resultados del estudio CARTITUDE-2

Se presentarán en ASCO, por primera vez, resultados de la cohorte A (n=20) del estudio fase 2 CARTITUDE-2 (NCT04133636)[4], que evalúa la seguridad de cilta-cel en pacientes con mieloma múltiple cuya enfermedad progresó después de una a tres líneas previas de tratamiento, y que eran refractarios a lenalidomida (Abstract N.º 8013), y estos datos se incluirán en una presentación oral en el Congreso de la Asociación Europea de Hematología (EHA) (Abstract N.º S190). Los resultados de esta cohorte mostraron respuestas tempranas y profundas a una mediana de 5,8 meses de seguimiento, una TRG del 95% con un 45% de pacientes que alcanzó RCe, un 30% de pacientes que alcanzó RC, un 10% que alcanzó MBRP y un 10% que alcanzó RP.[5] El perfil de seguridad general, incluida la incidencia de SLC y los AA hematológicos más frecuentes, fue consistente con las observaciones del programa de desarrollo clínico CARTITUDE. 5

Otros resultados que se incluirán en un póster aparte ( Abstract N.º 8028 ) detallarán la incidencia, mitigación y manejo de los AA neurológicos en los pacientes de la cohorte A del estudio CARTITUDE-2. [6] Se dieron neurotoxicidades en el 20% (n=4) de los pacientes; sin embargo, no hubo AA relacionados con el movimiento o neurocognitivos debidos al tratamiento ni se observaron episodios de neurotoxicidad de grado 3 en los pacientes de la cohorte A. 6

“Nuestro objetivo es desarrollar tratamientos que mejoren los resultados de los pacientes, y de manera especial en los pacientes con mieloma múltiple que han recibido diversos tratamientos previos y no tienen otras opciones”, ha señalado el Dr. Sen Zhuang, vicepresidente de Investigación y Desarrollo Clínico de Janssen Research & Development, LLC. “Estos resultados del programa de desarrollo clínico CARTITUDE siguen mostrando la promesa de cilta-cel y respaldan nuestros esfuerzos por hacer llegar este importante tratamiento a los pacientes que lo necesiten en el futuro próximo”.

“Después de la presentación el mes pasado de una solicitud de autorización de comercialización ante la EMA para cilta-cel, nos complace poder compartir estos importantes resultados con la comunidad oncológica en general”, indicó Edmond Chan, director del área terapéutica de Hematología para EMEA de Janssen-Cilag Limited. “En Janssen, a través de nuestra innovación, nos esforzamos por redefinir lo que significa recibir un diagnóstico de cáncer y espero que algún día, con cilta-cel, podamos ofrecer una nueva opción de tratamiento a las personas que la necesitan urgentemente”.

Acerca de CARTITUDE-1

CARTITUDE-1 (NCT03548207)[7] es un estudio en curso fase 1b/2, abierto, multicéntrico, que evalúa la seguridad y eficacia de cilta-cel en adultos con mieloma múltiple en recaída o refractario, el 99% de los cuales era refractario a la última línea de tratamiento y el 88% de los cuales era refractario a tres grupos farmacológicos, lo que significa que su cáncer no respondía, o ya no respondía a un fármaco inmunomodulador (IMiD), un inhibidor del proteasoma (IP) y a un anticuerpo anti-CD38. 7

El objetivo principal de la porción de fase 1b del estudio es caracterizar la seguridad y confirmar la dosis de cilta-cel, con la orientación del primer estudio en humanos con células CAR-T LCAR-B38M (LEGEND-2). 7 Según el perfil de seguridad observado en esta porción del estudio CARTITUDE-1, la porción fase 2 evaluó la eficacia de cilta-cel con la dosis recomendada para la fase 2, siendo la respuesta global el criterio de valoración principal.¹

Acerca de CARTITUDE-2

CARTITUDE-2 (NCT04133636) es un estudio fase 2 en curso, con múltiples cohortes, que evalúa la seguridad y eficacia de cilta-cel en pacientes con mieloma múltiple. La cohorte A de CARTITUDE-2 evalúa a pacientes que tenían mieloma múltiple en progresión después de 1 a 3 líneas previas de tratamiento, incluidos un IP y un IMiD, eran refractarios a lenalidomida, y no habían sido expuestos a fármacos dirigidos frente a BCMA. El criterio de valoración principal es la tasa de negatividad a 10^-5 de la enfermedad mínima residual. 5,6

Acerca de Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel)

Cilta-cel es una terapia experimental de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) que se está estudiando en un amplio programa de desarrollo clínico para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario y en líneas más tempranas de tratamiento. 2 Su diseño consiste en un CAR-T estructuralmente diferenciado con dos anticuerpos de dominio único frente a BCMA.¹ En diciembre de 2017, Janssen Biotech, Inc. (Janssen) alcanzó un acuerdo exclusivo de licencia mundial y colaboración con Legend Biotech para desarrollar y comercializar cilta-cel.[8]

En abril de 2021, Janssen anunció la presentación de una solicitud de autorización de comercialización ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) con el fin de obtener la aprobación de cilta-cel para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario.³ En diciembre de 2020, Janssen anunció el inicio del proceso de presentación de su solicitud de licencia para productos biológicos (BLA, por sus siglas en inglés) a la FDA estadounidense para cilta-cel, que se completó en el primer trimestre de 2021.[9] Además de la designación de terapia innovadora en Estados Unidos concedida en diciembre de 2019, cilta-cel recibió la designación de medicamento prioritario (PRiME) de la Comisión Europea en abril de 2019, y la designación de terapia innovadora en China en agosto de 2020. [10], [11] Janssen también recibió la designación de fármaco huérfano para cilta-cel de la Comisión Europea en febrero de 2020. [12]

Acerca del mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es un cáncer incurable de la sangre que comienza en la médula ósea y se caracteriza por una proliferación excesiva de células plasmáticas.¹⁴ En Europa en 2020, se diagnosticó de MM a 50.918 personas, y más de 32.400 pacientes murieron.¹⁵ En torno al 50% de los pacientes recién diagnosticados no alcanza la supervivencia a cinco años,¹⁶ y aproximadamente el 10% de los pacientes con mieloma múltiple morirá en el plazo de un año desde el diagnóstico.¹⁷

Aunque el tratamiento puede conseguir la remisión de la enfermedad, desafortunadamente los pacientes recaerán con suma probabilidad, puesto que actualmente no existe cura.¹⁸ El MM se considera refractario cuando la enfermedad progresa en un plazo de 60 días desde el último tratamiento recibido por el paciente.¹⁹ Se considera que existe una recaída del cáncer cuando la enfermedad ha reaparecido después de un período de remisión inicial, parcial o completa.²⁰ Aunque algunos pacientes con MM no tienen síntomas en absoluto, otros son diagnosticados por los síntomas que presentan, que pueden incluir problemas de huesos, recuentos bajos de células sanguíneas, elevación del calcio, problemas de riñón o infecciones.²¹ Los pacientes que recaen después del tratamiento con las terapias actualmente disponibles, incluidos los inhibidores del proteosoma y los medicamentos inmunomoduladores, tienen mal pronóstico y precisan tratamientos nuevos para el control continuado de la enfermedad.²²

*Saad Z. Usmani, M.D. ha trabajado como consultor para Janssen; no ha sido pagado por ningún trabajo mediático.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Esta nota de prensa contiene "declaraciones de futuro" según se define en la Private Securities Litigation Reform Act de 1995 en relación con Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel). Se advierte al lector de que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y las previsiones de las empresas que forman parte de Janssen Pharmaceutical NV, del grupo empresarial Janssen, y/o de Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: incertidumbres sobre la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; problemas en la obtención de patentes; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; dificultades y retrasos en la fabricación; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 3 de enero de 2021, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral de la empresa más reciente en el formulario 10-K y la documentación adicional remitida a la Comisión de Bolsa y Valores. Puede consultar copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o solicitarlas a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias

[1] Usmani, S. Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen (BCMA)-directed chimeric antigen receptor T-cell
(CAR-T) therapy, in relapsed/refractory multiple myeloma (R/R MM): Updated results from CARTITUDE-1. Abstract #8005 [Oral]. To be presented at the 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.

[2] Madduri, D et al. Cartitude-1: Phase 1b/2 Study of Ciltacabtagene Autoleucel, a B-Cell Maturation Antigen–Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy, in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma. Oral Presentation. Presented at 2020 American Society of Hematology Annual Meeting.

[3] Janssen Pharmaceutica NV. Janssen Submits Marketing Authorisation Application to the European Medicines Agency Seeking Approval of BCMA CAR-T Therapy Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) for the Treatment of Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://www.janssen.com. Last accessed May 2021.

[4] ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Multiple Myeloma (CARTITUDE-2). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04133636. Last accessed May 2021.

[5] Agha, M. Efficacy and Safety of the BCMA-Directed CAR-T Cell Therapy, Ciltacabtagene Autoleucel, in Patients With Progressive Multiple Myeloma After 1–3 Prior Lines of Therapy: Initial Results From CARTITUDE-2. Abstract #8013 [poster]. To be presented at the 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.

[6] Einsele H. Incidence, mitigation, and management of neurologic adverse events in patients with multiple myeloma (MM) treated with ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) in CARTITUDE-2. Abstract #8028 [poster]. To be presented at the 2021 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting.

[7] ClinicalTrials.gov. A Study of JNJ-68284528, a Chimeric Antigen Receptor T Cell (CAR-T) Therapy Directed Against B-Cell Maturation Antigen (BCMA) in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (CARTITUDE-1). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03548207. Last accessed May 2021.

[8] JnJ.com Janssen Enters Worldwide Collaboration and License Agreement with Chinese Company Legend Biotech to Develop Investigational CAR-T Anti-Cancer Therapy. Available at: https://www.jnj.com. Last accessed May 2021.

[9] JnJ.com. Janssen Initiates Rolling Submission of a Biologics License Application to U.S. FDA for BCMA CAR-T Therapy Ciltacabtagene Autoleucel (cilta-cel) for the Treatment of Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://www.janssen.com/janssen-initiates-rolling-submission-biologics-license-application-us-fda-bcma-car-t-therapy. Last accessed May 2021.

[10] JnJ.com. Janssen Announces BCMA CAR-T Therapy JNJ-4528 Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation for the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Available at: https://www.janssen.com/janssen-announces-bcma-car-t-therapy-jnj-4528-granted-us-fda-breakthrough-therapy-designation. Last accessed May 2021.

[11] JnJ.com. Janssen Announces Investigational CAR-T Therapy JNJ-68284528 Granted PRIME Designation by the European Medicines Agency. Available at: https://www.jnj.com/janssen-announces-investigational-car-t-therapy-jnj-68284528-granted-prime-designation-by-the-european-medicines-agency Last accessed May 2021

[12] European Medicines Agency (EMA). Public summary of opinion on orphan designation Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-designation/eu/3/20/2252-public-summary-positive-opinion-orphan-designation-autologous-human-t-cells-genetically_en.pdf. Last accessed May 2021.

¹³ American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: introduction. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/introduction Last accessed: May 2021.

¹⁴ GLOBOCAN 2020. Cancer Today Population Factsheets: Europe Region. Available at: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/908-europe-fact-sheets.pdf. Last accessed: May 2021.

¹⁵ Cancer.Net. Multiple Myeloma: Statistics. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/statistics. Last accessed: May 2021.

¹⁶ Jung SH et al., Risk factors associated with early mortality in patients with multiple myeloma who were treated upfront with a novel agents containing regimen. BMC Cancer. 2016;16:613.

¹⁷ Abdi J, Chen G, Chang H, et al. Drug resistance in multiple myeloma: latest findings and new concepts on molecular mechanisms. Oncotarget. 2013;4:2186–2207.

¹⁸ Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

¹⁹ National Cancer Institute. NCI dictionary of cancer terms: relapsed. Available at: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms?CdrID=45866. Last accessed: May 2021.

²⁰ American Cancer Society. Multiple myeloma: early detection, diagnosis and staging. Available at: https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8740.00.pdf. Last accessed: May 2021.

²¹ Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al., Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.