Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado datos de eficacia y seguridad de STELARA^® (ustekinumab) en enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU),^1-4 incluidos datos del estudio SEAVUE, el primer estudio comparativo directo de dos tratamientos biológicos en pacientes con EC, presentados en la sesión plenaria de late breaking abstracts clínicos.¹ Los datos de SEAVUE mostraron que el tratamiento con ustekinumab^a demostró altas tasas de remisión clínica, remisión libre de corticoides, respuesta clínica y respuesta endoscópica durante un año en pacientes con EC activa de moderada a grave no tratados previamente con tratamiento biológico. El criterio de valoración principal de superioridad estadística frente a adalimumab no llegó a demostrarse.¹ Estos datos comparativos se incluyen en uno de los 20 abstracts que ha presentado Janssen de los productos que la compañía tiene en desarrollo y de los que ya están en fase de desarrollo en la DDW virtual de 2021, que se celebró del 21 al 23 de mayo.^1-4

“Como primer estudio comparativo con terapias biológicas en enfermedad de Crohn, SEAVUE cubre un importante vacío de conocimiento para la comunidad de patología digestiva”, han señalado el Dr. Bruce E. Sands, director de la división Dr. Henry D. Janowitz de Gastroenterología en el hospital Mount Sinai y el Dr. Burrill B. Crohn, catedrático de medicina (Gastroenterología) en el Instituto Icahn de Medicina en el Mount Sinaí, e investigador principal del estudio SEAVUE.^b “SEAVUE aporta datos que confirman a ustekinumab como una opción importante para las personas que padecen enfermedad de Crohn de moderada a grave y que no han recibido nunca un tratamiento biológico”.

Eficacia y seguridad de ustekinumab frente a adalimumab en pacientes con EC no tratados previamente con biológicos durante un año (Presentación #775d):¹ El estudio SEAVUE examinó un total de 386 pacientes con EC activa de moderada a grave.¹ Los pacientes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir tratamiento con ustekinumab aproximadamente 6 mg/kg por vía intravenosa (IV) al inicio, seguido de 90 mg por vía subcutánea (SC) cada ocho semanas, o tratamiento con adalimumab 160/80 mg por vía SC al inicio/semana dos, seguido de 40 mg por vía SC cada dos semanas, según los regímenes aprobados por la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) sin modificaciones de la dosis.¹ Los resultados no mostraron diferencias estadísticamente significativas:¹

· El 64,9% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 61% de los tratados con adalimumab alcanzaron remisión clínica (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn [CDAI] <150) a un año (semana 52),  criterio de valoración primario del estudio.¹

· Los principales criterios de valoración secundarios no fueron significativamente diferentes entre los grupos:¹

- El 60,7% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 57,4% de los tratados con adalimumab alcanzaron la remisión libre de corticoides.¹

- El 72,3% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 66,2% de los tratados con adalimumab alcanzaron una respuesta clínica.¹

- El 56,5% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 55,4% de los tratados con adalimumab alcanzaron remisión de los síntomas de los resultados referidos por los pacientes (PRO)-2.¹

- En la semana 16, el 57,1% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 60,0% de los tratados con adalimumab alcanzaron la remisión clínica.¹

- En la semana 52, en los pacientes con una puntuación endoscópica simple para la enfermedad de Crohn (SES-CD)^c ≥3 al inicio, el 28,5% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 30,7% de los tratados con adalimumab alcanzaron remisión endoscópica.¹

· Los beneficios de ambos tratamientos también se demostraron en otros criterios de valoración de la eficacia, pero no hubo diferencias estadísticamente significativas:

- En la semana 52, en pacientes con SES-CD ≥3 basalmente, el 41,9% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 36,9% de los tratados con adalimumab alcanzaron  respuesta endoscópica.¹

- La respuesta clínica alcanzada en la semana 16 se mantuvo en la semana 52 en el 88,6% de los pacientes tratados con ustekinumab y el 78% de los  tratados con adalimumab.¹

- La variación media desde el inicio hasta la semana 52 del número de deposiciones líquidas/blandas en los siete días previos fue de -19,9 para los pacientes tratados con ustekinumab y de -16,2 para los tratados con adalimumab. La variación media desde el inicio hasta la semana 52 de la suma del número de deposiciones líquidas/blandas y de las puntuaciones de dolor abdominal en los siete días previos fue de -29,6 para los pacientes tratados con ustekinumab y de -25,1 para los tratados con adalimumab.¹

· Los resultados de seguridad fueron consistentes con la experiencia previa de ambos tratamientos:

- Las tasas de interrupción antes de la semana 52 fueron numéricamente menores para los pacientes tratados con ustekinumab (15,2%) frente a los tratados con adalimumab (23,6%).

- Entre los pacientes tratados con ustekinumab y los  tratados con adalimumab, el 6,3% y el 11,3% sufrieron acontecimientos adversos (AA) que condujeron a la suspensión del fármaco del estudio, respectivamente.¹

- Se notificaron acontecimientos adversos en el 80,1% y el 77,9% de los pacientes que recibieron ustekinumab o adalimumab, respectivamente.¹

- Se notificaron acontecimientos adversos graves (AAG) en el 13,1% y el 16,4% de los pacientes, incluidas infecciones graves notificadas en el 2,1% y el 2,6% de los pacientes que recibieron ustekinumab o adalimumab, respectivamente.¹

- Hasta la semana 52, un paciente desarrolló carcinoma basocelular cutáneo  tras recibir adalimumab; no se notificó ninguna neoplasia en ningún paciente tratado con ustekinumab. No se comunicó ninguna muerte hasta la semana 52.¹

“Hasta ahora, no había ensayos comparativos para valorar la seguridad y eficacia de fármacos biológicos para tratar la enfermedad de Crohn, una patología crónica que puede provocar síntomas persistentes y debilitantes que pueden afectar profundamente a la vida cotidiana de la persona”, señaló el Dr. Andrew Greenspan, vicepresidente de Asuntos Médicos de Inmunología y Asuntos Científicos de Janssen, LLC. “Armados con estos nuevos datos del ensayo clínico, los médicos tienen en ustekinumab una opción convincente para los pacientes adecuados que padecen enfermedad de Crohn”.

Abstracts adicionales que también se presentarán:

· Presentación #129: Sandborn W, et al. Seguridad de ustekinumab en EII: Análisis conjunto de la seguridad hasta 5 años en EC y 2 años en CU²

· Presentación #Sa576: Sandborn W, et al. Mantenimiento a largo plazo (5 años) de la mejora clínicamente significativa en la calidad de vida relacionada con la salud de pacientes con enfermedad de Crohn de moderada a grave tratados con ustekinumab en el estudio de ampliación al largo plazo IM-UNITI³

· Presentación #611: Johnson A, et al. Efectividad en el mundo real de ustekinumab en el tratamiento de la enfermedad de Crohn⁴

“Nos complace seguir aprovechando y reforzando la solidez de la cartera de productos de gastroenterología de Janssen con nuestra promesa de hacer avanzar las opciones de tratamiento para pacientes que padecen enfermedad inflamatoria intestinal”, señaló el Dr. Jan Wehkamp, vicepresidente y director del área terapéutica de Gastroenterología en Investigación y Desarrollo de Janssen, LLC. “El sólido conjunto de evidencias científicas de ustekinumab es el resultado de nuestro compromiso a largo plazo para estudiar a ustekinumab comparativamente y en una variedad de ámbitos clínicos de manera que podamos ofrecer a los médicos y a sus pacientes datos que puedan ayudarles a orientar las decisiones de tratamiento”.

Notas al pie:

a. Según los regímenes de ustekinumab y adalimumab aprobados por la FDA sin modificaciones de la dosis.¹

b. El Dr. Reich es un consultor remunerado por Janssen. No ha sido compensado por ningún trabajo para los medios.

c. SES-CD evalúa la presencia o ausencia de curación endoscópica de la mucosa intestinal. El SES-CD se determina utilizando cuatro variables endoscópicas (área de la superficie afectada, presencia y tamaño de las úlceras, extensión de la superficie ulcerada y presencia de estenosis) en los cinco segmentos intestinales. El rango de la puntuación total del SES-CD es de 0 a 60, oscilando en cada sección entre 0 y 12 puntos.⁵

Acerca de la DDW

La Digestive Disease Week^® (DDW, Semana de las Enfermedades Digestivas) es el mayor encuentro internacional de médicos, investigadores y académicos en los campos de la gastroenterología, la hepatología, la endoscopia y la cirugía gastrointestinal. Patrocinada conjuntamente por la Asociación Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD, por sus siglas en inglés), el Instituto de la Asociación Gastroenterológica Americana (AGA), la Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE) y la Sociedad de Cirugía del Tracto Alimentario (SSAT), la DDW es un encuentro plenamente virtual celebrado del 21 al 23 de mayo de 2021. La reunión expone más de 2.000 abstracts y cientos de conferencias sobre los últimos avances en la investigación, medicina y tecnología gastrointestinal. Más información en http://www.ddw.org.

Acerca del estudio SEAVUE (NCT03464136; EudraCT 2017-004209-41)^6,7

SEAVUE es un estudio fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego,, controlado por principio activo para comparar la eficacia y seguridad de ustekinumab y adalimumab en el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave no tratados anteriormente con biológicos. El estudio consta de una fase de cribado (entre las semanas 1 a 5 antes de la semana 0), una fase de tratamiento (semanas 0 a la 52) y una fase de seguimiento (hasta la semana 76). Las evaluaciones del estudio incluyen el Índice de actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI), la videoileocolonoscopia; la utilización de recursos sanitarios en relación con la enfermedad de Crohn; los resultados referidos por los pacientes (PRO); evaluaciones analíticas; biomarcadores; revisión de medicamentos concomitantes y acontecimientos adversos (AA); y evaluación de las concentraciones séricas del fármaco del estudio así como del desarrollo de anticuerpos frente al mismo. A todos los participantes se les asignó aleatoriamente para recibir ustekinumab o adalimumab. No se trató a ningún participante solo con placebo.

Acerca del estudio IM-UNITI (NCT01369355; EudraCT 2010-022760-12)^8,9

IM-UNITI es un estudio fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, que evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento de mantenimiento con ustekinumab en pacientes adultos con enfermedad de Crohn de moderada a grave. Los pacientes que habían respondido a una dosis intravenosa única de ustekinumab en los estudios de inducción UNITI-1 o UNITI-2 fueron aleatorizados por igual a recibir ustekinumab SC de mantenimiento 90 mg c8s o c12s, o un placebo. En el estudio de mantenimiento se reclutaron 1.281 pacientes.¹ En los pacientes aleatorizados que cumplieron los criterios de falta de respuesta entre las semanas 8-32, hubo un ajuste único de la dosis a 90 mg c8s. Todos los pacientes que completaron la semana 44 fueron elegibles para entrar en el programa de extensión a largo plazo, continuando con su régimen actual hasta la semana 252.

Acerca de la enfermedad de Crohn

La EC es una de las dos formas principales de la enfermedad inflamatoria intestinal, que afecta a hasta 2 millones de personas en toda Europa.⁵ La EC es una enfermedad inflamatoria crónica del tracto gastrointestinal sin causa conocida, aunque la enfermedad está asociada a anomalías del sistema inmunitario que podrían ser desencadenadas por una predisposición genética, la dieta o por otros factores ambientales.⁶ Los síntomas de la EC pueden variar, aunque frecuentemente incluyen dolor y tensión abdominal, diarrea frecuente, hemorragia rectal, pérdida de peso y fiebre.^6,7 Actualmente no existe cura para la EC.¹³

Acerca de la colitis ulcerosa

La CU afecta a 2,6 millones de personas en Europa.¹⁰ Es una enfermedad crónica del intestino grueso, también conocido como el colon, en la que el revestimiento se inflama y presenta diminutas llagas abiertas, o úlceras, que producen pus y mucosidad.¹⁴ La CU es el resultado de una respuesta anormal del sistema inmunitario del organismo.¹⁴ Los síntomas varían, pero pueden incluir la presencia de heces sueltas y una necesidad de defecar mayor de la normal, diarrea persistente, dolor abdominal, heces sanguinolentas, pérdida de apetito, pérdida de peso y cansancio.^14,15

Acerca de STELARA^® (ustekinumab)¹⁶

Ustekinumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano y es el primer tratamiento biológico que inhibe de forma selectiva las vías de la interleucina (IL)-12 y de la IL-23.¹⁶ En la UE, ustekinumab está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con EC de moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada o han perdido la respuesta, o fueron intolerantes a o bien el tratamiento convencional o bien un antagonista de TNF-α, o presentan contraindicaciones médicas para utilizar estos tratamientos.¹⁶ Ustekinumab también está aprobado para el tratamiento de adultos con CU de actividad moderada a grave que han tenido una respuesta inadecuada, han perdido la respuesta o fueron intolerantes al tratamiento convencional o a un biológico, o presentan contraindicaciones médicas para recibir estos tratamientos.¹⁶ Además de en EC y CU, ustekinumab ha sido aprobado en la UE para el tratamiento de otras dos enfermedades mediadas por el sistema inmunitario: la psoriasis y la artritis psoriásica.¹⁶

The Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson tiene los derechos exclusivos de comercialización a nivel mundial de STELARA^®.

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene «declaraciones de futuro» según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas a los esfuerzos de desarrollo en curso y previstos que implican el uso de ustekinumab como tratamiento para pacientes adultos con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Research & Development, LLC, cualquier otra de las empresas que forman parte del grupo farmacéutico Janssen y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio fiscal concluido el 29 de diciembre de 2019, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Sands B, et al. Ustekinumab Versus Adalimumab for Induction and Maintenance Therapy in Moderate-to-Severe Crohn’s Disease: Estudio SEAVUE. Presentado en la Semana Virtual de las Enfermedades Digestivas (Digestive Disease Week Virtual, DDW), 21-23 mayo 2021.

[2] Sandborn W, et al. Safety of Ustekinumab in IBD: Pooled Safety Analysis Through 5 Years in CD and 2 Years in UC. Presentado en la Semana Virtual de las Enfermedades Digestivas (Digestive Disease Week Virtual, DDW), 21-23 mayo 2021.

[3]Sandborn W, et al. Long-term (5-Year) Maintenance of Clinically Meaningful Improvement in Health-Related Quality of Life in Patients with Moderate to Severe Crohn’s disease Treated with Ustekinumab in the IM-UNITI Long-term Extension Study. Presentado en la Semana Virtual de las Enfermedades Digestivas (Digestive Disease Week Virtual, DDW), 21-23 mayo 2021.

[4] Johnson A, et al. The Real-World Effectiveness of Ustekinumab in the Treatment of Crohn’s Disease. Presentado en la Semana Virtual de las Enfermedades Digestivas (Digestive Disease Week Virtual, DDW), 21-23 mayo 2021.

[5] Klenske E, et al. “Targeting mucosal healing in Crohn’s disease: what the clinician needs to know." Therapeutic advances in gastroenterology 12 (2019): 1756284819856865.

[6] Clinicaltrials.gov. Safety and Efficacy of Adalimumab Versus Ustekinumab for One Year (SEAVUE). Identificador: NCT03464136. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03464136. Último acceso mayo 2021.

[7] Clinicaltrialsregister.eu. A Phase 3b, Multicenter, Randomized, Blinded, Active-Controlled Study to Compare the Efficacy and Safety of Ustekinumab to that of Adalimumab in the Treatment of Biologic Naïve Subjects with Moderately-to-Severely Active Crohn’s Disease. Identificador: 2017-004209-41. Disponible en: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-004209-41/ES. Último acceso mayo 2021.

[8] Clinicaltrials.gov. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ustekinumab Maintenance Therapy in Patients With Moderately to Severely Active Crohn's Disease (IM-UNITI). Identificador: NCT01369355. Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01369355. Último acceso mayo 2021.

[9] Clinicaltrialsregister.eu. A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Multicenter Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Ustekinumab Maintenance Therapy in Subjects with Moderately to Severely Active Crohn’s Disease. Identificador: 2010-022760-12. Disponible en: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2010-022760-12/DE. Último acceso mayo 2021.

[10] Ng SC, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. The Lancet 2017;390:2769-78. Último acceso mayo 2021.

[11] Fundación Crohn y Colitis. Causas de la enfermedad de Crohn. Disponible en: https://www.crohnscolitisfoundation.org/what-is-crohns-disease/causes. Último acceso mayo 2021.

[12] Fundación Crohn y Colitis. Enfermedad de Crohn. Disponible en: https://www.crohnscolitisfoundation.org/what-is-crohns-disease/overview. Último acceso mayo 2021.

[13] Clínica Mayo. Enfermedad de Crohn. Disponible en: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/crohns-disease/symptoms-causes/syc-20353304. Último acceso mayo 2021.

[14] Crohn y Colitis UK. ¿Qué es la Colitis Ulcerosa? Disponible en: https://www.crohnsandcolitis.org.uk/about-inflammatory-bowel-disease/ulcerative-colitis. Último acceso mayo 2021.

[15] Fundación Crohn y Colitis. ‘Vivir con Colitis Ulcerosa’. Disponible en: https://www.crohnscolitisfoundation.org/sites/default/files/legacy/assets/pdfs/living-with-ulcerative.pdf. Último acceso mayo 2021.

[16] Agencia Europea del Medicamento. Ficha de product. STELARA. Disponible en: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/stelara-epar-product-information_en.pdf. Último acceso mayo 2021.

Fuente: Berbés Asociados