Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson ha anunciado nuevos datos del estudio fase 1 CHRYSALIS, que evaluó amivantamab en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico o no resecable que presentaba inserciones en el exón 20 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y cuya enfermedad hubiera progresado durante o después de quimioterapia basada en platino.¹ Estos datos se dieron a conocer en una presentación oral en el Congreso Mundial de Cáncer de Pulmón de 2020 (WCLC, por sus siglas en inglés) de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC, por sus siglas en inglés). Los resultados clave mostraron actividad robusta y respuestas duraderas con un perfil de seguridad tolerable y manejable (Abstract N.º 3031) en pacientes con CPNM e inserciones en el exón 20 del EGFR, una mutación para la que actualmente no existen tratamientos dirigidos aprobados.^1,2,3

Amivantamab es un anticuerpo biespecífico completamente humano, dirigido contra EGFR y MET, que presenta actividad de direccionamiento de las células del sistema inmune y frente a los tumores con mutaciones y amplificaciones de activación y resistencia de EGFR y MET.^4,5,6,7 Janssen ha presentado solicitudes de registro en Europa y en EE.UU. que buscan la autorización de amivantamab para el tratamiento de pacientes con CPNM e inserciones en el exón 20 del EGFR, y cuya enfermedad haya progresado durante o después de quimioterapia basada en platino.^8,9 Estas solicitudes representan las primeras solicitudes de registro para un tratamiento para pacientes con CPNM e inserciones en el exón 20 del EGFR.¹⁰

“Hay una necesidad importante de nuevas opciones de tratamiento para pacientes con CPNM e inserciones en el exón 20 del EGFR, cuya enfermedad generalmente no responde bien a quimioterapia y a los inhibidores de tirosina quinasa utilizados para tratar otras mutaciones del EGFR”, ha señalado el Dr. Joshua K. Sabari, del Centro Oncológico Langone’s Perlmutter de la Universidad de Nueva York e investigador que presentó los datos. “Los resultados del estudio CHRYSALIS presentados demuestran el potencial de amivantamab para abordar esta necesidad esencial no cubierta y ofrecer un importante beneficio clínico a los pacientes”.

En este análisis del estudio fase 1 CHRYSALIS, los investigadores evaluaron la eficacia y seguridad de amivantamab en pacientes con CPNM e inserciones en el exón 20 del EGFR, que habían progresado tras haber sido tratados con quimioterapia previa basada en platino, y que fueron tratados a la dosis recomendada para la fase 2 (dosis recomendada para la fase 2 de 1050 mg [1400 mg para un paciente de ≥80 kg de peso] de amivantamab).¹ El objetivo primario fue la respuesta a la enfermedad utilizando la tasa de respuesta global (TRG), según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1* (RECIST v1.1).¹ Otros objetivos incluyeron la duración de la respuesta (DDR), la tasa de beneficio clínico (TBC), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).^1,11 En la cohorte  que evaluó la eficacia de amivantamab después de platino (n=81), la TRG evaluada mediante una revisión centralizada independiente enmascarada, fue del 40% (n=32; IC del 95%, 29 – 51), con tres pacientes (4%) que alcanzaron respuestas completas y 29 pacientes (36%) que alcanzaron respuestas parciales (RP).¹ Las respuestas fueron duraderas con una mediana de duración de la respuesta de 11,1 meses (IC del 95%, 6,9 – no alcanzada), con un 63% (n=20/32) que alcanzó respuestas de al menos seis meses o más de duración.¹ La mediana de la SLP fue de 8,3 meses (IC del 95%, 6,5 – 10,9) y la mediana de supervivencia global fue de 22,8 meses (IC del 95%, 14,6 – no alcanzada).¹ La tasa de beneficio clínico (≥RP o enfermedad estable ≥11 semanas) fue del 74% (IC del 95%, 63 – 83).¹

En los pacientes tratados con amivantamab en monoterapia (n=114) a la dosis recomendada para la fase 2, los acontecimientos adversos (AA) surgidos con el tratamiento más frecuentes fueron exantema (86%), reacciones relacionadas con la infusión (RRI; 66%) y paroniquia (45%).¹ Se refirieron AAs adicionales de estomatitis (21%) y prurito (17%).¹ Se notificaron AAs de grado ≥3 en el 35% de los pacientes, de los que el 16% se consideraron relacionados con el tratamiento, siendo la erupción (4%) y las RRI (3%) los más frecuentes.¹ No se comunicó ninguna muerte relacionada con el tratamiento.¹ La incidencia de AAs relacionados con el tratamiento que llevaron a reducción de la dosis o discontinuación fue del 13% y el 4%, respectivamente.¹

“Los datos presentados demuestran aún más el potencial de amivantamab como tratamiento dirigido para una población de pacientes que presenta una mutación muy resistente y que necesita urgentemente nuevas opciones terapéuticas”, ha señalado el Dr. Joaquín Casariego, director del Área Terapéutica de Oncología para Europa, Oriente Medio y África de Janssen-Cilag, S.A. “Nos comprometemos a seguir explorando el papel que puede tener esta innovación para abordar las necesidades no cubiertas de muchos más pacientes y sus familias”.

Las mutaciones del EGFR, que producen crecimiento y división incontrolada de las células cancerosas,¹² son algunas de las mutaciones más frecuentes en el CPNM.¹³ Las inserciones en el exón 20 del EGFR son las terceras mutaciones primarias del EGFR más prevalentes y son responsables del 3,7% – 10% de todas las mutaciones del EGFR.^3,14 Estas mutaciones, sin embargo, a menudo pasan desapercibidas debido al uso limitado de los test de secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés).^2,15 Otros datos patrocinados por Janssen y presentados como póster destacado en el WCLC (Abstract N.º 3399) mostraron que se estima que las pruebas genéticas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) pasan por alto el 50% o más de los tumores con inserciones en el exón 20 del EGFR.¹⁶

Una mini presentación oral patrocinada por Janssen en el WCLC (Abstract N.º 3390) destaca la necesidad de nuevos tratamientos, ya que el cáncer que presenta inserciones en el exón 20 del EGFR es generalmente insensible a los tratamientos aprobados con inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) del EGFR y conlleva un peor pronóstico en comparación con el cáncer provocado por mutaciones más frecuentes del EGFR, incluidas las deleciones del exón 19/sustituciones L858R.¹⁷ Después de una mediana de seguimiento de 34 meses, los pacientes con inserciones en el exón 20 del EGFR experimentaron un aumento de un 75% en el riesgo de muerte. El estudio también descubrió que la tasa de supervivencia a cinco años de los pacientes con inserciones en el exón 20 es del 8% en comparación con el 19% de los pacientes con otras mutaciones del EGFR.¹⁷

Janssen presentó una solicitud de autorización de comercialización (SAC) para amivantamab a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en diciembre de 2020.¹⁵ El programa de desarrollo clínico de amivantamab en CPNM avanzado con mutación en el EGFR y no tratado previamente incluye los estudios de combinación fase 3 MARIPOSA y PAPILLON.^18,19

*RECIST (versión 1.1) hace referencia a los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, que es un modo estandarizado de medir el grado en que los tumores sólidos responden al tratamiento y está basado en si los tumores se reducen, permanecen igual, o crecen.20

Acerca del estudio fase 1 CHRYSALIS²¹

CHRYSALIS (NCT02609776) es un estudio abierto, multicéntrico, primero en seres humanos, diseñado para evaluar la seguridad, farmacocinética y eficacia preliminar de amivantamab como monoterapia y en combinaciones que incluyen lazertinib o quimioterapia, para el tratamiento del CPNM.** El estudio incluirá a 460 pacientes con CPNM avanzado. El estudio consta de dos partes. La primera parte consiste en amivantamab en monoterapia y escaladas de dosis en combinación y la segunda parte estudia amivantamab en monoterapia y en combinación con escaladas y expansiones de dosis.

**En 2018, Janssen firmó un acuerdo de licencia y colaboración con Yuhan Corporation para el desarrollo de lazertinib.

Acerca de amivantamab

Amivantamab es un anticuerpo biespecífico completamente humano, dirigido contra EGFR y MET, que presenta actividad de direccionamiento de las células del sistema inmune y frente a los tumores con mutaciones y amplificaciones de activación y resistencia de EGFR.4^,5,6,7 Amivantamab se está estudiando como monoterapia en pacientes con inserciones en el exón 20 del EGFR. También se está estudiando en combinación con lazertinib, un ITK de tercera generación,²² en pacientes adultos con CPNM avanzado y mutaciones clásicas del EGFR.²¹ La producción y desarrollo del anticuerpo se produjo tras el acuerdo de licencia entre Janssen Biotech, Inc. y Genmab para el uso de su plataforma tecnológica DuoBody^®.

Acerca del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

En Europa, se estima que en 2018 se diagnosticó cáncer de pulmón a más de 470.000 pacientes, siendo en torno al 85% diagnosticados con CPNM.^23,24 El cáncer de pulmón es el cáncer que más muertes provoca en Europa, más que el cáncer de mama y de próstata combinados.²⁵ Los principales subtipos de CPNM son adenocarcinoma, carcinoma de células escamosas y carcinoma de células grandes.²⁶ Entre las mutaciones conductoras más frecuentes en CPNM están las alteraciones en el EGFR, que es un receptor tirosina quinasa que promueve el crecimiento y división celulares.¹² Las mutaciones en el EGFR están presentes en entre el 10% y el 15% de los pacientes con CPNM de tipo adenocarcinoma y se dan en entre el 40% y el 50% de los pacientes asiáticos.²⁷ La tasa de supervivencia a cinco años para todos los pacientes con CPNM metastásico y mutaciones en el EGFR tratados con ITK del EGFR es inferior al 20%.^28,29 La mediana estimada de supervivencia global para pacientes con CPNM e inserciones en el exón 20 del EGFR es menor que la de los pacientes con deleciones en el exón 19 o sustituciones L858R.²⁸

Precauciones en relación con las declaraciones de futuro

Este comunicado de prensa contiene “declaraciones de futuro” según la definición de la Private Securities Litigation Reform Act de 1995, relativas al desarrollo del producto y los posibles beneficios e impacto del tratamiento con amivantamab. Se advierte al lector que no debe dar por seguras estas declaraciones de futuro. Estas declaraciones se basan en las expectativas actuales de acontecimientos futuros. Si las suposiciones subyacentes resultaran inexactas o si se materializaran riesgos o incertidumbres conocidos o desconocidos, los resultados reales podrían variar sustancialmente con respecto a las expectativas y proyecciones de Janssen Research & Development, LLC o de las empresas que forman parte del grupo farmacéutico Janssen y/o Johnson & Johnson. Los riesgos e incertidumbres son, entre otros: retos e incertidumbres consustanciales a la investigación y desarrollo de productos, incluidas las incertidumbres sobre el éxito clínico y la obtención de las aprobaciones reglamentarias; incertidumbre sobre el éxito comercial; dificultades y retrasos en la fabricación; la competencia, incluidos los avances tecnológicos, los nuevos productos y las patentes conseguidas por los competidores; problemas en la obtención de patentes; preocupaciones por la eficacia y la seguridad de los productos que ocasionen retiradas de productos o medidas reglamentarias; cambios de actitud y de los modelos de gastos de los compradores de productos y servicios sanitarios; modificaciones de la normativa legal vigente, como las reformas mundiales del sector sanitario; y las tendencias a la contención de los costes en asistencia sanitaria. Hay una lista más exhaustiva de estos riesgos, incertidumbres y otros factores, con sus descripciones, en el informe anual de Johnson & Johnson, en el formulario 10-K correspondiente al ejercicio concluido el 29 de diciembre de 2019, incluido en las secciones mencionadas “Nota de advertencia sobre las declaraciones de futuro” y el “apartado 1A. Factores de riesgo” y en el informe trimestral más reciente presentado por la compañía en el formulario 10-Q, y en la documentación posterior remitida por la compañía a la Comisión de Bolsa y Valores. Pueden obtenerse copias de esta documentación en Internet en www.sec.gov, www.jnj.com o previa solicitud a Johnson & Johnson. Ni el grupo farmacéutico Janssen de Johnson & Johnson ni Johnson & Johnson se comprometen a actualizar declaración de futuro alguna como resultado de información nueva o de futuros acontecimientos o descubrimientos.

Referencias:

[1] Sabari, J. et al. Amivantamab in Post-platinum EGFR Exon 20 Insertion Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. WCLC Oral Presentation #3031. January 2021.

[2] Riess JW, Gandar DR, Frampton GM, et al. Diverse EGFR Exon 20 insertions and co-occurring molecular alterations identified by comprehensive genomic profiling of NSCLC. J Thorac Oncolo. 2018;13(10):1560-1568. 10.1016/j.jtho.2018.06.019.

[3] Vyse, S., Huang, P.H. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer. Sig Transduct Target Ther 4, 5 (2019).

[4] Grugan et al. Fc-mediated activity of EGFR x c-Met bispecific antibody JNJ-61186372 enhanced killing of lung cancer cells MAbs. 2017;9(1):114-126.

[5] Moores et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016;76(13)(suppl 27216193):3942-3953.

[6] Yun et al. Antitumor Activity of Amivantamab (JNJ-61186372), an EGFR–MET Bispecific Antibody, in Diverse Models of EGFR Exon 20 Insertion–Driven NSCLC. Cancer Discov. 2020;10(8):1194-1209.

[7] Vijayaraghavan et al. Amivantamab (JNJ-61186372), an Fc Enhanced EGFR/cMet Bispecific Antibody, Induces Receptor Downmodulation and Antitumor Activity by Monocyte/Macrophage Trogocytosis. Mol Cancer Ther. 2020;19(10):2044-2056.

[8] Janssen Submits Application to U.S. FDA Seeking Approval of Amivantamab for the Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. https://www.jnj.com/janssen-submits-application-to-u-s-fda-seeking-approval-of-amivantamab-for-the-treatment-of-patients-with-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-with-egfr-exon-20-insertion-mutations. Accessed January 2021. 

[9] Janssen Submits European Marketing Authorisation Application for Amivantamab for the Treatment of Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations. https://www.janssen.com/janssen-submits-european-marketing-authorisation-application-amivantamab-treatment-patients. Accessed January 2021.

[10] Remon, J et al. EGFR exon 20 insertions in advanced non-small cell lung cancer: A new history begins. Cancer Treatment Reviews. 90 (2020).

[11] Park, K. et al. Amivantamab, an Anti-EGFR-MET Bispecific Antibody, in Patients with EGFR Exon 20 Insertion-Mutated NSCLC. https://meetinglibrary.asco.org/record/184802/abstract. Accessed January 2021.

[12] Wee,P, Wang, Z. Epidermal Growth Factor Receptor Cell Proliferation Signaling Pathways. Cancers (Basel). 2017 May; 9(5): 52.  

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[14] Crossland V et al. HSR19-082: Epidemiological Findings and Outcomes in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with Exon 20 Insertion Mutations: A Meta-Analysis. JNCCN 2019; 17(3.5): HSR19-08.

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[16] Baumi, JM, et al. Underdiagnosis of EGFR Exon 20 Insertion Mutation Variants: Estimates from NGS-based Real World Datasets. WCLC Poster #3399. January 2021.

[17] Girard N. et al. Comparative Clinical Outcomes for Patients with NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion Mutations and Common EGFR Mutations. WCLC Mini-Oral Presentation #3390. January 2021.

[18] ClinicalTrials.gov. A Study of Amivantamab and Lazertinib Combination Therapy Versus Osimertinib in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (MARIPOSA). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04487080. Accessed January 2021.

[19] ClinicalTrials.gov. A Study of Combination Amivantamab and Carboplatin-Pemetrexed Therapy, Compared With Carboplatin-Pemetrexed, in Participants With Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Characterized by Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Exon 20 Insertions (PAPILLON). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04538664?term=PAPILLON&cond=NSCLC&draw=2&rank=1. Accessed January 2021.

[20] Eisenhauer E.A. et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European Journal of Cancer. 2009. 45: 228 – 247

[21] ClinicalTrials.gov. Study of JNJ-61186372, a Human Bispecific EGFR and cMet Antibody, in Participants With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02609776. Accessed January 2021.

Fuentes: Cícero Comunicación