Bristol Myers Squibb (NYSE: BMY) ha anunciado que el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado la aprobación de Inrebic^® (fedratinib) para el tratamiento de la esplenomegalia (aumento de tamaño del bazo) o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior apolicitemia vera o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial, que no han recibido inhibidores de la quinasa asociada a Janus (JAK) previamente o que han sido tratados con ruxolitinib. La recomendación del CHMP será evaluada ahora por la Comisión Europea (CE), que tiene la autoridad para aprobar los medicamentos en la Unión Europea (UE). Si se aprueba, fedratinib será el primer tratamiento oral, administrado una vez al día, en reducir significativamente el volumen del bazo y la carga de síntomas en pacientes con mielofibrosis en los que ha fracasado el tratamiento con ruxolitinib o que nunca han recibido un inhibidor de JAK.

El CHMP adoptó una opinión positiva basada en los resultados de los estudios JAKARTA y JAKARTA2. En el estudio pivotal JAKARTA se evaluó la eficacia de dosis orales una vez al día de fedratinib en comparación con placebo en 289 pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria de riesgo intermedio -2 o alto, con esplenomegalia.¹ En el estudio JAKARTA2 se evaluó la eficacia de dosis orales una vez al día de fedratinib en 97 pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria de riesgo intermedio o alto, con esplenomegalia, pretratados con ruxolitinib.²

“Durante casi una década, los pacientes con mielofibrosis que han progresado con ruxolitinib no han tenido opciones de tratamiento para este trastorno raro de la médula ósea, que se caracteriza por síntomas debilitantes y un aumento de tamaño del bazo,” dijo la doctora Diane McDowell, vicepresidenta de Asuntos Médicos Internacionales de Hematología, de Bristol Myers Squibb. “La opinión positiva del CHMP sobre fedratinib refuerza nuestro compromiso por mejorar la asistencia habitual en pacientes con enfermedades de la sangre difíciles de tratar y esperamos con entusiasmo la decisión de la Comisión Europea”.

Se espera que la CE emita su decisión final en el plazo de 67 días desde la recepción de la opinión del CHMP. La decisión será aplicable a todos los estados miembros de la UE y a Islandia, Noruega y Liechtenstein.

El fármaco está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de pacientes adultos con mielofibrosis primaria o secundaria (post-policitemia vera o post-trombocitemia esencial) de riesgo intermedio-2 o alto.¹ En Canadá, fedratinib está aprobado para el tratamiento de la esplenomegalia y/o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria, mielofibrosis post-policitemia vera y mielofibrosis post-trombocitemia esencial, de riesgo intermedio-2 o alto, incluidos pacientes que habían estado expuestos previamente a ruxolitinib.³

En el programa de desarrollo clínico de fedratinib, que incluyó a 608 pacientes, se produjeron casos graves y mortales de encefalopatía, incluida encefalopatía de Wernicke, en los pacientes tratados con fedratinib. Se notificaron casos graves en el 1,3% (8/608) de los pacientes tratados con fedratinib en ensayos clínicos y el 0,16% (1/608) de los casos fueron mortales. 

Acerca de JAKARTA y JAKARTA2

El programa de desarrollo de fedratinib consistió en múltiples estudios (incluidos JAKARTA y JAKARTA2) en 608 pacientes que recibieron más de una dosis (que iba de 30 mg a 800 mg), de los cuales 459 tenían mielofibrosis, incluidos 97 tratados previamente con ruxolitinib.³ El estudio JAKARTA fue un ensayo pivotal fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se evaluó la eficacia de dosis orales una vez al día de fedratinib en comparación con placebo en pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria (posterior a policitemia vera o posterior a trombocitemia esencial) de riesgo intermedio-2 o alto con esplenomegalia y un recuento de plaquetas ≥50 x 10⁹/l que previamente no habían recibido tratamiento con un inhibidor de la JAK. El estudio incluyó a 289 pacientes aleatorizados a recibir bien fedratinib 500 mg (n=97) o 400 mg (n=96) o placebo (n=96)¹ en 94 centros de 24 países.¹ El ensayo JAKARTA2 fue un estudio fase 2 abierto, de grupo único, de fedratinib en pacientes con diagnóstico de mielofibrosis de riesgo intermedio-1 con síntomas, mielofibrosis de riesgo intermedio-2 o alto, mielofibrosis post-policitemia vera o mielofibrosis post-trombocitemia esencial con esplenomegalia y recuento de plaquetas ≥50 x 10⁹/l. El estudio incluyó a 97 pacientes que comenzaron con fedratinib a una dosis de 400 mg una vez al día en 10 países.²

El objetivo principal de los estudios JAKARTA y JAKARTA2 fue la tasa de respuesta en el bazo, definida como la proporción de pacientes que alcanzaron una reducción mayor o igual al 35% del volumen del bazo respecto al momento basal al final del ciclo 6, medida mediante resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) con un estudio de imagen de seguimiento 4 semanas más tarde. Los objetivos secundarios de los estudios incluyeron una tasa de respuesta en los síntomas, definida como la proporción de pacientes con una reducción del 50% o mayor de la puntuación total de síntomas evaluada al final del ciclo 6 respecto al momento basal según el formulario de evaluación de los síntomas de la mielofibrosis modificado (MFSAF) v2.0 diary2 (sudoraciones nocturnas, picor, molestias abdominales, saciedad precoz, dolor subcostal izquierdo, dolor óseo o muscular).^1,2

Acerca de la mielofibrosis

La mielofibrosis es un trastorno grave y raro de la médula ósea que altera la producción normal de células de la sangre por parte del cuerpo. La médula ósea se ve sustituida gradualmente por tejido cicatricial fibroso, lo que limita la capacidad de la médula ósea para producir células sanguíneas. El trastorno puede causar anemia, debilidad, cansancio y aumento de tamaño del bazo y el hígado, entre otros síntomas.⁴ La mielofibrosis se clasifica como una neoplasia mieloproliferativa, un grupo de cánceres raros de la sangre que proceden de células madre formadoras de sangre.⁵ En la UE, se diagnostican de mielofibrosis aproximadamente 1 de cada 100.000 personas cada año.⁶ Afecta tanto a varones como a mujeres y, aunque la enfermedad puede afectar a personas de todas las edades, la mediana de edad al diagnóstico va de 60 a 67 años.^7,8

Acerca de Inrebic

Inrebic^® (fedratinib) es un inhibidor oral de las quinasas, con actividad frente a la quinasa asociada a Janus 2 (JAK2) y la tirosina quinasa-3 parecida a FMS (FLT3) tanto naturales como activadas mutacionalmente. Este fármaco es un inhibidor selectivo de JAK2 con mayor potencia respecto a JAK2 en comparación con los miembros de la familia JAK1, JAK3 y TYK2. La activación anormal de JAK2 se asocia a neoplasias mieloproliferativas, incluida la mielofibrosis y la policitemia vera. En modelos celulares que expresan JAK2 o FLT3 mutacionalmente activas, el tratamiento redujo la fosforilación de las proteínas transductoras de la señal y activadoras de la transcripción (STAT3/5), inhibió la proliferación celular e indujo la muerte celular apoptótica. En modelos de ratón de enfermedad mieloproliferativa impulsada por JAK2V617F, Inrebic bloqueó la fosforilación de STAT3/5, aumentó la supervivencia y mejoró los síntomas asociados a la enfermedad, incluida una reducción de los leucocitos, el hematócrito, la esplenomegalia y la fibrosis.¹

Referencias:

1.       INREBIC U.S. Prescribing Information. Accessed November 2020.

2.       Clinical Trials.gov. Phase II, Open Label, Single Arm Study of SAR302503 In Myelofibrosis Patients Previously Treated With Ruxolitinib (JAKARTA2). Available at https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01523171. Accessed November 2020.

3.       INREBIC Canada Product Monograph. Accessed November 2020.

4.       Mayo Clinic. Myelofibrosis. Available at: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/myelofibrosis/symptomscauses/syc-20355057. Accessed November 2020.

5.       Leukemia & Lymphoma Society. Myelofibrosis. Available at: https://www.lls.org/myeloproliferativeneoplasms/myelofibrosis. Accessed November 2020.

6.       Moulard O, et al. Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. European Journal of Haematology. 2013;92:289/297.

7.       Mesa RA, Silverstein MN, Jacobsen SJ, et al. Population-based incidence and survival figures in essential thrombocythemia and agnogenic myeloid metaplasia: an Olmsted County Study, 1976-1995. Am J Hematol. 1999;61(1):10-15.

8.       Abdel-Wahab O and Levine R. Primary myelofibrosis: Updates on Definition, Pathogenesis and Treatment. Annual Review of Medicine. 2009;60:233-245.

9.       Mesa R, Niblack J, Wadleigh M, et al. The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs). Cancer. 2007;109:68-76.

Fuente: BERBÉS