Novartis ha anunciado hoy que la Food and Drug Administration de EE. UU. (FDA) ha aprobado ofatumumab (anteriormente OMB157) para el tratamiento de formas recurrentes de esclerosis múltiple (EMR) en adultos, que incluye síndrome clínicamente aislado, esclerosis múltiple remitente-recurrente y esclerosis múltiple secundaria progresiva activa. Ofatumumab es una terapia dirigida a células B con una dosificación precisa que ofrece una eficacia superior con un perfil de seguridad demostrado en comparación con teriflunomida siendo una opción de tratamiento de primera elección para pacientes con EMR¹. Ofatumumab es la primera terapia dirigida a células B autoadministrable una vez al mes a través de la pluma autoinyectable Sensoready®³. 

“Esta aprobación es una gran noticia para las personas con esclerosis múltiple recurrente. En sus principales estudios clínicos, este tratamiento innovador produjo una elevada reducción en las nuevas lesiones cerebrales, reduciendo los brotes y desacelerando el empeoramiento de la enfermedad subyacente¹” comentó el profesor Stephen L. Hauser, director del Instituto de Neurociencias Weill de la University of California San Francisco (UCSF) y copresidente del comité directivo de los estudios ASCLEPIOS I y II. “A través de su perfil de seguridad favorable y su régimen de inyección mensual bien tolerado, los pacientes pueden autoadministrarse el tratamiento en casa, evitando visitas al centro de infusión¹”.

Uno de los objetivos del manejo de la EMR es preservar la función neurológica para frenar el empeoramiento de la discapacidad⁴. A pesar de la disponibilidad de varias terapias modificadoras de la enfermedad (TME) para el tratamiento de la EMR, la mayoría de las personas con EMR continúan experimentando actividad de la enfermedad⁵. La evidencia sugiere que el inicio temprano de un tratamiento de alta eficacia puede mejorar los resultados a largo plazo para pacientes con EMR⁶.

“La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad compleja, y la respuesta al tratamiento modificador de la enfermedad variará entre los pacientes”, anunció Bruce Bebo, PhD, vicepresidente ejecutivo de Investigación de la Sociedad Nacional de EM de

EEUU. “Esto hace que sea importante disponer de una gama de tratamientos con diferentes mecanismos de acción y vías de administración. Nos complace contar con una opción adicional aprobada para el tratamiento de formas recurrentes de EM”.

Tradicionalmente, los tratamientos dirigidos a células B, que se unen y eliminan las células B asociadas con la actividad de la enfermedad en la EM, han estado predominantemente disponibles en hospitales o centros de tratamiento de infusión, lo que incrementa los costes para el sistema sanitario y representa una carga en el estilo de vida para algunos pacientes^7,8. Ofatumumab proporciona a los pacientes la flexibilidad de autoadministrarse una dosis subcutánea una vez al mes que no requiere medicación previa, evitando la necesidad de acudir a un centro hospitalario. Los resultados positivos del estudio APLIOS, un estudio abierto de Fase II para determinar la bioequivalencia de la administración subcutánea de ofatumumab a través de una jeringa precargada y una pluma Sensoready^® en pacientes con EMR, así como los estudios ASCLEPIOS, muestran que ofatumumab es una terapia dirigida a células B altamente efectiva que puede autoadministrarse fácilmente ^1,3.

“En Novartis, desafiamos los paradigmas de tratamiento y nos esforzamos por ofrecer la mejor opción de tratamiento para los pacientes”, anunció Marie-France Tschudin, presidenta de Novartis Pharmaceuticals. “Para tratar a pacientes con EMR, ofatumumab es una opción de tratamiento destacable con una alta eficacia y seguridad que ofrece a los pacientes la posibilidad de disponer de una mayor libertad para manejar su enfermedad. El desarrollo de Ofatumumab es un gran ejemplo de nuestro compromiso, conocimiento y comprensión de la EM, que ha permitido identificar un tratamiento dirigido que puede mejorar significativamente los resultados y la experiencia del paciente”.

Ofatumumab fue aprobado por primera vez por la FDA en 2009 para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) como infusión intravenosa prolongada con una dosis alta, y administrada en un centro hospitalario. Ofatumumab fue investigado en un programa de desarrollo completamente nuevo en EMR, ya que se sabe que las células B desempeñan un papel importante en el desarrollo de enfermedades autoinmunes, como la EM⁷. El programa de desarrollo clínico para ofatumumab en EMR duró 10 años e involucró a más de 2.300 pacientes en todo el mundo como parte de un estudio riguroso que reflejaba la amplia y compleja población de pacientes con EMR. Se ha demostrado que ofatumumab actúa a través de un modo de acción distinto con un régimen de dosificación y vía de administración, diseñados específicamente para la EMR, que juegan un papel determinante en el resultado⁹. Se trata de un régimen de dosificación y una vía de administración diferentes a los aprobados previamente para la indicación de LLC.

La aprobación de ofatumumab se basa en los resultados de los estudios ASCLEPIOS I y II de Fase III, en los que Ofatumumab demostró superioridad frente a teriflunomida en la reducción significativa de la tasa anualizada de brotes (TAB, objetivo primario), en el empeoramiento confirmado de la discapacidad a los 3 y 6 meses (ECD) y en el número de lesiones T1 realzadas con gadolinio (Gd+) y lesiones T2 nuevas o aumentadas¹. [Los resultados de estos dos estudios se publicaron recientemente, el 6 de agosto en la revista The New England Journal of Medicine].

Se espera que ofatumumab esté disponible en los Estados Unidos [este mes]. Actualmente se están gestionando solicitudes regulatorias adicionales en todo el mundo, y se espera la aprobación regulatoria para Ofatumumab en Europa para el segundo trimestre de 2021.  

Acerca de los estudios ASCLEPIOS I y II

Los estudios ASCLEPIOS I y II son dos estudios idénticos de Fase III, de igual diseño, duración flexible (hasta 30 meses), doble ciego, aleatorizados y multicéntricos para evaluar la seguridad y la eficacia de Ofatumumab 20mg administrado mensualmente mediante inyecciones subcutáneas frente a teriflunomida 14 mg, comprimidos orales administrados una vez al día en adultos con EMR. Los estudios ASCLEPIOS I y II reclutaron a 1.882 pacientes con EM, con edades comprendidas entre 18 y 55 años, con una puntuación de la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS por sus siglas en inglés) entre 0 y 5,5¹. Los estudios se realizaron en más de 350 centros en 37 países¹⁰. Ofatumumab demostró una reducción de la TAB en un 51% (0,11 vs. 0,22) y 59% (0,10 vs. 0,25), en comparación con teriflunomida en ASCLEPIOS I y II, respectivamente (p <0,001 en ambos estudios) (objetivo primario). Además, Ofatumumab mostró una reducción del 34,4% (p = 0,002) en el riesgo relativo de empeoramiento confirmado de la discapacidad (ECD) a tres comparado con teriflunomida en análisis agrupados preespecificados, tal y como se define en ASCLEPIOS¹. 

Ofatumumab mostró una reducción significativa tanto de las lesiones T1 Gd+ como de las lesiones T2 nuevas o aumentadas. Redujo significativamente el número medio de lesiones T1 Gd+ (reducción relativa del 98% y 94% en ASCLEPIOS I y II, respectivamente p<0,001) como en lesiones T2 nuevas o aumentadas (reducción relativa de 82% y 85% en ASCLEPIOS I y II, respectivamente, p<0,001 en ambos) frente a teriflunomida¹. 

Ofatumumab presentó un perfil de seguridad similar al de teriflunomida, y la frecuencia de infecciones graves y neoplasias también fueron similares en ambos grupos de tratamiento¹. Las reacciones relacionadas con la inyección junto con las reacciones en la zona de inyección y la infección del tracto respiratorio superior fueron los acontecimientos adversos más comúnmente observados en ambos grupos de tratamiento, produciéndose en ≥10% de los pacientes¹. 

Un análisis post hoc independiente demostró que Ofatumumab puede frenar la actividad de la enfermedad en pacientes con EMR. Mostró que las probabilidades de lograr la no evidencia de actividad de la enfermedad (NEDA-3 por sus siglas en inglés; combinando la ausencia de brotes, lesiones por resonancia magnética y empeoramiento de la discapacidad) con ofatumumab frente a teriflunomida fueron >3 veces mayores en los meses 0-12 (47,0% vs 24,5% de pacientes; P <0,001) y >8 veces mayores en los meses 12-24 (87,8% vs 48,2% de pacientes; P <0,001)².

En general, ofatumumab, un anticuerpo totalmente humano dirigido a las células B CD20 positivas, proporcionó eficacia superior y demostró un perfil de seguridad y tolerabilidad con tasas de infección similares a la teriflunomida¹. 

Acerca del estudio APLIOS

El estudio APLIOS es un estudio de bioequivalencia de Fase II abierto y de 12 semanas de duración para determinar el inicio de depleción de células B y la bioequivalencia de la administración subcutánea mensual de ofatumumab mediante una jeringa precargada (como se utiliza en ASCLEPIOS I y II) y la pluma autoinyectable Sensoready^® en pacientes con EMR.  Los pacientes fueron aleatorizados según el dispositivo y la zona de inyección, incluido el abdomen y el muslo. La eliminación de células B se evaluó 9 veces durante 12 semanas y las lesiones T1 Gd+ se evaluaron en el momento basal y en las semanas 4, 8 y 12. Independientemente del dispositivo o zona de inyección, las inyecciones mensuales subcutáneas de Ofatumumab 20 mg dieron como resultado una depleción rápida de células B, prácticamente completa y sostenida durante las 12 semanas, demostrando la bioequivalencia entre los dos dispositivos. La proporción de pacientes con concentraciones de células B de <10 células/μl fue de >65% después de la primera inyección en el día 7, 94% en la semana 4, y se mantuvo en >95% en todas las inyecciones siguientes. El tratamiento con Ofatumumab redujo el número medio de lesiones T1 Gd+ desde el momento basal (1,5) a 0,8, 0,3 y 0,1 en las semanas 4, 8 y 12, respectivamente; el porcentaje de pacientes libres de lesiones T1 Gd+ en los puntos temporales correspondientes fue del 66,5%, 86,7% y 94,1%, respectivamente³. 

Acerca de ofatumumab (anteriormente OMB157)

Ofatumumab es un tratamiento dirigido a células B, dosificado y administrado con precisión que proporciona la flexibilidad de la autoadministración para [pacientes con EMR]. Es un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-CD20 totalmente humano autoadministrado mediante una inyección subcutánea una vez al mes^1,3. Las dosis iniciales de ofatumumab se administran en las semanas 0, 1 y 2, con la primera inyección realizada bajo las indicaciones de un profesional sanitario. Como se muestra en estudios preclínicos, ofatumumab funciona uniéndose a un epítopo distinto en la molécula CD20 al que se unen otros anticuerpos anti-CD20 induciendo una potente lisis y depleción de células B⁹. El mecanismo de acción selectivo y la administración subcutánea de ofatumumab permiten dirigir de manera precisa el fármaco a los ganglios linfáticos (donde más se necesita la depleción de células B en la EM) al tiempo que permiten conservar las células B del bazo que ayudan a mantener la inmunidad protectora, como muestran los estudios preclínicos¹¹. La pauta posológica mensual de ofatumumab también permite una depleción rápida de las células B, y ofrece flexibilidad¹². Ofatumumab fue desarrollado originalmente por Genmab y con licencia de GlaxoSmithKline. Novartis obtuvo los derechos para ofatumumab de GlaxoSmithKline en todas las indicaciones, incluida la EMR, en diciembre de 2015¹³. 

Acerca de la Esclerosis Múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central que se caracteriza por la destrucción de la mielina y el daño axonal en el cerebro, los nervios ópticos y la médula espinal¹⁴. La EM, que afecta a unos 2,3 millones de personas en todo el mundo¹⁵, a menudo se caracteriza por cuatro tipos principales: síndrome clínicamente aislado (SCA), EM Remitente-Recurrente (EMRR), EM Secundaria Progresiva (EMSP) y EM Primaria Progresiva (EMPP)¹⁶. Las diversas formas de EM se pueden distinguir en función de si un paciente experimenta brotes (ataques inflamatorios agudos claramente definidos por un empeoramiento de la función neurológica) y/o si experimentan una progresión del daño neurológico y la discapacidad desde el inicio de la enfermedad¹⁴.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales. 

Referencias:

1. [Kesimpta Prescribing Information. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; August 2020.

2. Hauser S, Bar-Or A, Cohen J, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: analysis of no evidence of disease activity (NEDA-3) from ASCLEPIOS I and II trials. Eur J Neurol. 2020;27(S1).

3. Bar-Or A, Fox E, Goodyear A, et al. Onset of B-cell depletion with subcutaneous administration of ofatumumab in relapsing multiple sclerosis: results from the APLIOS bioequivalence study. Poster presentation at: ACTRIMS; February 2020; West Palm Beach, FL.

4. Winkelmann A, Loebermann M, Reisinger EC, Hartung HP, Zettl UK. Disease-modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2016 Apr;12(4):217-33.

5. The Multiple Sclerosis Coalition. The use of disease-modifying therapies in multiple sclerosis: principles and current evidence. Accessed April 6, 2020. http://ms-coalition.org/the-use-of-disease-modifying-therapies-in-multiple-sclerosis-updated/

6. Cree BA, Mares J, Hartung HP. Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm. Curr Opin Neurol. 2019;32(3):365-377.

7. Lehmann-Horn K, Kronsbein HC, Weber MS. Targeting B cells in the treatment of multiple sclerosis: recent advances and remaining challenges. Ther Adv Neurol Disord. 2013;6(3):161-173.

8. Dieguez G, Engel T, Jacobson N. Site of service and cost dispersion of infused drugs. Accessed April 6, 2020. https://www.milliman.com/insight/2019/Site-of-Service-and-Cost-Dispersion-of-Infused-Drugs/

9. Smith P, Kakarieka A, Wallstroem E. Ofatumumab is a fully human anti-CD20 antibody achieving potent B-cell depletion through binding a distinct epitope. Poster presentation at: ECTRIMS; September 2016; London, UK=/p>

10. Kappos L, Bar-Or A, Cohen J, et al. Ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: baseline characteristics of two pivotal phase 3 trials (ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II). Poster presentation at: ECTRIMS; October 2018; Berlin, Germany.

11. Smith P, Huck C, Wegert V, et al. Low-dose, subcutaneous anti-CD20 therapy effectively depletes B-cells and ameliorates CNS autoimmunity. Poster presentation at: ECTRIMS; September 2016; London, UK.

12. Savelieva M, Kahn J, Bagger M, et al. Comparison of the B-cell recovery time following discontinuation of anti-CD20 therapies. ePoster presentation at: ECTRIMS; October 2017; Paris, FR.

13. Genmab Press Release: Genmab announces completion of agreement to transfer remaining ofatumumab rights. December 21, 2015. Accessed May 20, 2020. https://ir.genmab.com/static-files/9d491b72-bb0b-4e46-a792-dee6c29aaf7d

14. Guthrie E. Multiple sclerosis: a primer and update. Adv Studies Pharm. 2007;4(11):313-317.

15. Tullman MJ. Overview of the epidemiology, diagnosis and disease progression associated with multiple sclerosis. Am J Manag Care. 2013;19(2 Suppl):S15-S20.

16. National MS Society. Types of MS. Accessed May 26, 2020. https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Types-of-MS

Fuente: Tinkle