Novartis ha anunciado un análisis de nuevos datos que demuestran que el fluido retiniano se detectaba menos frecuentemente en los pacientes tratados con brolucizumab (RTH258) 6 mg frente a aflibercept a lo largo de cuatro visitas entre las semanas 36-48¹. El fluido retiniano es un marcador clave de la actividad de la enfermedad en degeneración macular asociada a la edad neovascular² (DMAEn). Los datos, obtenidos de los objetivos secundarios pre-especificados de los ensayos de Fase III HAWK y HARRIER, se han presentado en EURETINA 2018 como seguimiento de los datos ya presentados en noviembre de 2017. Los datos demuestran que brolucizumab 6 mg tenía una resolución superior del fluido frente a aflibercept en cuatro visitas entre las semanas 36-48. Cabe destacar el análisis de las semanas 36-48, porque aporta información sobre el efecto del tratamiento en la fase de mantenimiento, un aspecto clínico importante para una enfermedad crónica como la DMAE neovascular. Además, el análisis explica las diferencias en los intervalos de dosis entre ambos medicamentos. Debido al diseño único de los ensayos HAWK y HARRIER, a los pacientes se les administraban dosis de brolucizumab a distintos intervalos, como cada 12 semanas con algunas ajustadas a 8 semanas según la actividad de la enfermedad. Los pacientes con aflibercept recibieron dosis cada 8 semanas, conforme a la ficha técnica en el momento de iniciar el ensayo.

En los análisis secundarios pre-especificados para las semanas 36-48, los pacientes tratados con brolucizumab 6 mg en los ensayos HAWK y HARRIER tuvieron significativamente menos visitas en las que se observara fluido intrarretiniano (FIR)/fluido subretiniano (FSR). En HAWK, el 47,5% de los pacientes tratados con brolucizumab 6 mg cada 12 semanas o ajustados a 8 semanas no tuvieron visitas en las que se detectara FIR/FSR frente al 42,5% de los pacientes con aflibercept (P=0,0012, que refleja la distribución en todas las visitas durante las semanas 36-48)¹. En HARRIER, el 53% de los pacientes tratados con brolucizumab 6 mg no tuvieron visitas en las que se detectara FIR/FSR, comparado con el 45,5% de los pacientes con aflibercept (P=0,0001, que refleja la distribución en todas las visitas en las semanas 36-48)¹. Además, más de la mitad de los pacientes con brolucizumab 6 mg se mantuvieron en pauta cada 12 semanas hasta la semana 48.

"El fluido retiniano es un marcador importante de la actividad de la enfermedad y de la necesidad de tratamiento. Estos nuevos datos ofrecen a la comunidad médica aún más información sobre la solidez de los hallazgos anatómicos de 48 semanas y respaldan el impacto global que brolucizumab tiene en mediciones clave del fluido retiniano, como el FIR/FSR, el fluido del epitelio pigmentario subretiniano y el grosor del subcampo central", apuntó Dirk Sauer, director de la Unidad de Desarrollo de Novartis Oftalmología. "Estos resultados se percibieron incluso cuando más de la mitad de los pacientes de brolucizumab 6 mg recibían el tratamiento cada 12 semanas en la semana 48, reforzando así nuestra confianza en la mayor resolución del fluidos de brolucizumab y respaldando nuestro objetivo de reimaginar el tratamiento para las personas con DMAE neovascular". Como ya se ha anunciado, HAWK y HARRIER alcanzaron sus objetivos primarios de no inferioridad en el cambio medio de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) en la semana 48 con brolucizumab frente a aflibercept. El objetivo secundario clave de no inferioridad pre-especificado en el cambio medio de la MAVC entre la semana 36 y la 48 también se cumplió. La seguridad de brolucizumab fue comparable a aflibercept y la incidencia global de los acontecimientos adversos se equilibró entre todos los grupos de tratamiento en ambos estudios³. Los acontecimientos adversos oculares más frecuentes (más del 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento) fueron agudeza visual reducida, hemorragia conjuntival, miodesopsias vítreas y dolor ocular⁴. Los acontecimientos adversos no oculares más frecuentes fueron los típicos de los observados en la población con DMAE neovascular; no se observaron diferencias notables entre los grupos⁴.

Acerca de brolucizumab (RTH258)

Brolucizumab (RTH258) es un fragmento de un anticuerpo de cadena sencilla humanizado (scFv) y a su vez, es el fragmento de un anticuerpo de cadena sencilla humanizado más avanzado clínicamente que ha alcanzado esta fase de desarrollo. Los fragmentos de anticuerpos de cadena sencilla son muy buscados en el desarrollo farmacéutico por su pequeño tamaño, mejor penetración en el tejido, rápida eliminación de la circulación sistémica y características de la administración del fármaco^5,6,7.

Esta estructura innovadora registrada da lugar a una pequeña molécula (26 kDa) con inhibición potente y alta afinidad con todas las isoformas de VEGF-A^5,8. En estudios preclínicos, brolucizumab inhibió la activación de receptores de VEGF mediante la prevención de las interacciones ligando-receptor^5,7,8. El aumento de la señalización a través de la vía de VEGF se asocia a angiogénesis ocular patológica y edema retiniano⁹. Se ha demostrado que la inhibición de la vía de VEGF inhibe el desarrollo de lesiones neovasculares, resuelve el edema retiniano y mejora la visión en pacientes con enfermedades vasculares coriorretinianas¹⁰.

Acerca del diseño del estudio HAWK y HARRIER

Con más de 1.800 pacientes en 400 centros de todo el mundo, HAWK (NCT02307682) y HARRIER son los primeros y únicos ensayos globales simultáneos en pacientes con DMAE neovascular que han demostrado prospectivamente su eficacia en la semana 48 usando una innovadora pauta de administración cada 12semanas/cada 8 semanas; la mayoría de los pacientes tratados cada 12 semanas inmediatamente después de la fase de carga^3,11,12. Ambos estudios son de 96 semanas prospectivos, aleatorizados, con doble enmascaramiento y multicéntricos y forman parte del desarrollo clínico de Fase III de brolucizumab^11,12.

Los estudios se diseñaron para comparar la eficacia y seguridad de inyecciones intravítreas de brolucizumab 6 mg (HAWK y HARRIER) y 3 mg (sólo en HAWK) frente a aflibercept 2 mg en pacientes con DMAE neovascular^11,12. En ambos ensayos, los pacientes fueron aleatorizados a recibir brolucizumab o aflibercept. Inmediatamente después de la fase de carga de 3 meses, los pacientes de los grupos de brolucizumab recibieron la dosis a un intervalo de 12 semanas con la opción de ajustarlo a 8 semanas en función de las valoraciones enmascaradas de actividad de la enfermedad en visitas definidas. Aflibercept se administró una vez cada dos meses conforme a las recomendaciones en su ficha técnica al inicio del estudio^3,11,12*.

Brolucizumab cumplió el objetivo primario de eficacia de no inferioridad frente a aflibercept en el cambio medio de la mejor agudeza visual corregida (MAVC) desde el valor basal hasta la semana 48 en ambos ensayos³. Además, brolucizumab demostró su superioridad en tres objetivos secundarios considerados parámetros clave de la DMAE neovascular: grosor central del subcampo de la retina fluido retiniano (fluido intrarretiniano y/o fluido subretiniano) y actividad de la enfermedad³. Estos resultados se alcanzaron con una mayoría de pacientes tratados con brolucizumab (56% en HAWK y 51% en HARRIER) que se mantuvieron en un intervalo de administración de 12 semanas, inmediatamente después de la fase de carga, hasta la semana 48³.

Acerca de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) neovascular (o DMAE húmeda)

La DMAE neovascular es la principal causa de pérdida de visión grave y ceguera legal en personas mayores de 65 años en Norteamérica, Europa, Australia y Asia, y se estima que afecta a 20-25 millones de personas en todo el mundo^13,14. La DMAE neovascular se produce cuando se forman vasos sanguíneos anormales que crecen debajo la mácula, la zona de la retina responsable de la visión aguda central. Dichos vasos sanguíneos son frágiles y liberan fluidos, perturbando la arquitectura retiniana normal y provocando daños^15,16,17.

Los primeros síntomas de la DMAE neovascular son visión distorsionada o metamorfopsia y problemas para ver los objetos con claridad¹⁸. El diagnóstico e intervención temprana son esenciales. A medida que la enfermedad avanza, los daños celulares aumentan, reduciendo la calidad de la visión. Esto puede provocar una pérdida total de visión central, por lo que el paciente no puede leer, conducir o reconocer caras conocidas¹⁵. Sin tratamiento, la visión puede deteriorarse rápidamente¹⁹.

Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales.

Referencias

1. Ramin T, et al. Comparative assessment of retinal fluid in patients treated with brolucizumab and aflibercept: 36–48 Week data from HAWK and HARRIER. Paper presentation at EURETINA congress. 2018.

2. Arnold J et al. The role of sub-retinal fluid in determining treatment outcomes in patients with neovascular age-related macular degeneration--a phase IV randomised clinical trial with ranibizumab: the FLUID study. BMC Ophthalmol. 2016;143(4):679-680.

3. Dugel P, et al. HAWK & HARRIER: 48-week results of 2 multi-centered, randomized, double-masked trials of brolucizumab versus aflibercept for neovascular AMD. Presented at: The American Academy of Ophthalmology 2017 Annual Meeting on November 10, 2017, New Orleans.

4. Data on file.

5. Escher D, et al. Single-chain antibody fragments in ophthalmology. Oral presentation at EURETINA congress. 2015. Abstract. Available at:

http://www.euretina.org/nice2015/programme/free-papers-details.asp?id=4072&day=0 (link is external). Accessed November 2017.

6. Nimz EL, et al. Intraocular and systemic pharmacokinetics of brolucizumab (RTH258) in nonhuman primates. The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) annual meeting. 2016. Abstract 4996.

7. Gaudreault J, et al. Preclinical pharmacology and safety of ESBA1008, a single-chain antibody fragment, investigated as potential treatment for age related macular degeneration. ARVO Annual meeting abstract. Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53:3025. http://iovs.arvojournals.org/article.aspx?articleid=2354604 (link is external).

8. Tietz J, et al. Affinity and Potency of RTH258 (ESBA1008), a Novel Inhibitor of Vascular Endothelial Growth Factor A for the Treatment of Retinal Disorders. IOVS. 2015; 56(7): 1501.

9. Qazi Y, et al. Mediators of ocular angiogenesis. J. Genet. 2009;88(4):495-515.

10. Kim R. Introduction, mechanism of action and rationale for anti-vascular endothelial growth factor drugs in age-related macular degeneration. Indian J Ophthalmol. 2007;55(6):413-415.

11. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02307682. Available at

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02307682 (link is external). Accessed November 2017.

12. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT02434328. Available at

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02434328 (link is external). Accessed November 2017.

13. Schmidt-Erfurth U, et al. Guidelines for the management of neovascular age-related macular degeneration by the European Society of Retina Specialists (EURETINA). Br J Ophthalmol. 2014;98:1144-1167.

14. Chopdar A, et al. Age related macular degeneration. BMJ. 2003;26(7387):485-488.

15. World Health Organization. Priority eye diseases: Age-related macular degeneration. Available at http://www.who.int/blindness/causes/priority/en/index7.html (link is external). Accessed November 2017.

16. NHS Choices. Macular Degeneration. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Introduction.aspx (link is external). Accessed November 2017.

17. National Eye Institute. Facts About Age-Related Macular Degeneration. Available at

https://nei.nih.gov/health/maculardegen/armd_facts (link is external). Accessed November 2017.

18. NHS Choices. Macular degeneration - Symptoms. Available at

http://www.nhs.uk/Conditions/Macular-degeneration/Pages/Symptoms.aspx (link is external). Accessed November 2017.

19. van Lookeren Campagne M, et al. Mechanisms of age-related macular degeneration and therapeutic opportunities. J Pathol. 2014; 232(2):151-64. doi: 10.1002/path.4266.

* En agosto de 2018, se actualizó la información de prescripción de aflibercept en los EE. UU. para señalar: "Aunque no es tan eficaz como el régimen de dosificación recomendado cada 8 semanas, los pacientes también pueden recibir tratamiento con una dosis cada 12 semanas después de un año de terapia efectiva".

Fuente: Tinkle