La compañía biomédica Pfizer ha presentado tres estudios sobre el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Andrade, patología poco frecuente y neurodegenerativa y mortal que afecta a entre 5.000 y 10.000 personas en todo el mundo¹ y que es conocida científicamente como polineuropatía amiloidótica familiar por transtiretina (PAF-TTR). Los nuevos datos se han presentado en el marco del 1^er Congreso de la Academia Europea de Neurología (EAN), celebrado en Berlín del 20 al 23 de junio.

Los datos presentados del registro THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey), la mayor base de datos que existe centrada en PAF-TTR² amplían el conocimiento de la historia natural y la progresión de la enfermedad a través del seguimiento de individuos asintomáticos que dieron positivo para una de las mutaciones genéticas que causan esta patología. El estudio siguió y comparó a aquellos que desarrollaron síntomas en el período del estudio con aquellos que permanecieron asintomáticos durante el mismo período de tiempo.

El 30% (94 de 317) de los portadores asintomáticos del gen desarrollaron síntomas de PAF-TTR durante el curso del estudio³. En este análisis, el desarrollo de los síntomas tuvo lugar antes en personas con mutaciones no-V30M, en comparación con los de la mutación V30M y el comienzo de los síntomas se registró en edades más jóvenes en el caso de los hombres³. Los síntomas iniciales más comunes en los portadores de la mutación V30M fueron los síntomas sensitivos y gastrointestinales³. Los síntomas iniciales más comunes en los portadores de mutaciones no-V30M fueron los síntomas sensitivos autónomos pero no los gastrointestinales³.

Las señales de alarma

La PAF-TTR continúa siendo una enfermedad infradiagnosticada, con un notable retraso en el diagnóstico causado por la ausencia de antecedentes familiares, síntomas heterogéneos y diagnósticos erróneos⁴. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con PAF-TTR están mal diagnosticados inicialmente; en la mayoría de las ocasiones esta enfermedad se confunde con patologías que comparten síntomas similares, como por ejemplo la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP) o la polineuropatía idiopática (IPN)⁵.

En un proyecto de colaboración internacional encabezado por Pfizer, expertos en PAF-TTR e investigadores de distintas instituciones académicas han llevado a cabo una revisión de la literatura médica disponible y de su propia experiencia clínica para identificar grupos de signos y síntomas de alarma de la PAF-TTR. Como resultado de este esfuerzo, se ha desarrollado una guía práctica para médicos con el objetivo de ayudar a identificar la PAF-TTR adelantando así el diagnóstico⁴.

Los autores concluyeron que se debería sospechar una PAF-TTR cuando haya una polineuropatía periférica simétrica y progresiva y uno o más de los siguientes síntomas⁴: antecedente familiar de PAF-TTR; disfunción autónoma precoz (ej. disfunción eréctil o hipotensión postural); problemas gastrointestinales (ej. diarrea crónica, estreñimiento); pérdida de peso involuntaria; hipertrofia cardíaca, arritmias, bloqueo ventricular o miocardiopatía; síndrome del túnel carpiano bilateral (especialmente si también lo padecen otros miembros de la familia); anomalías renales (ej. albuminuria o azotemia leve); opacidad vítrea. 

Además, la rápida progresión de la enfermedad o la falta de respuesta a la terapia tradicional para CIDP son signos de alarma adicionales que apuntan que el paciente podría tener PAF-TTR⁴. “Existe una necesidad urgente para acortar el tiempo de diagnóstico de la PAF-TTR porque sin tratamiento, la esperanza de vida del paciente es aproximadamente de 10 años desde que comienzan los síntomas”, explicó la doctora Isabel Conceiçao, neuróloga del Hospital Santa María de Lisboa (Portugal).

Dado que la PAF-TTR es una enfermedad progresiva, irreversible y mortal, el diagnóstico precoz y el pronto inicio del tratamiento son especialmente importantes para frenar la progresión de la patología^1,6. “Continuar mejorando el conocimiento de la PAF-TTR es esencial para esta población de pacientes”, aseguró Rory O’Connor, vicepresidente senior y director médico global de Asuntos Médicos en la Unidad de Innovación Farmacéutica de Pfizer. “Estos estudios ayudan a dilucidar la historia natural y la evolución de la enfermedad, lo que puede contribuir al diagnóstico precoz de estos pacientes. Los resultados también apoyan la evidencia que demuestra la eficacia de tafamidis en el retraso de la progresión de la patología”.

Nuevos análisis con tafamidis

Pfizer presentó análisis adicionales pre-especificados y post-hoc de los datos de seguridad y eficacia de tafamidis administrado una vez al día (Vyndaqel^® 20 mg.) procedentes de un estudio de 18 meses de duración, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, desarrollado en un grupo de 128 pacientes con PAF-TTR sintomática⁷.

Los resultados del análisis pre-específicado sobre las diferencias entre los grupos de tratamiento desde el momento basal hasta el mes 18 en cinco medidas validadas y clínicamente aceptadas de la progresión de la patología favorecieron al tratamiento con tafamidis sobre el placebo⁷. Adicionalmente, el análisis post-hoc mostró que, en los pacientes tratados con tafamidis, el cambio en la enfermedad neurológica desde el momento basal hasta los meses 12 y el 18 fue mínimo y la progresión de la enfermedad se redujo significativamente en comparación con el placebo, independientemente del método estadístico aplicado⁷.

Los sistemas de medida de la progresión de la enfermedad utilizados en estos análisis fueron la escala NIS-LL (Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs) y medidas clínicas asociadas, incluyendo la función de las fibras nerviosas grandes y pequeñas, la calidad de vida total (TQoL, por sus siglas en inglés) y el índice de masa corporal modificado (mBMI, por sus siglas en inglés), una medida fisiológica clave⁷. Considerados en conjunto, estos nuevos  análisis subrayan que tafamidis retrasó clínica y significativamente la progresión de la enfermedad en el tratamiento de la PAF-TTR⁷. 

Estos análisis son particularmente importantes para la comprensión de los efectos clínicos de tafamidis, ya que en el ensayo pivotal, debido a que los pacientes en lista de espera para el trasplante hepático eligieron trasplantarse, se registró una tasa de abandono mayor de la esperada y los objetivos co-primarios del estudio pivotal no alcanzaron significación estadística (p=0.007)⁸. Sin embargo, se demostró significación estadística (p=0.004) en el análisis secundario pre-especificado en el protocolo (Población evaluable por eficacia), diseñado para corregir el impacto del abandono de los pacientes debido al trasplante de hígado y a otros abandonos ⁸.

Sobre la enfermedad de Andrade

La enfermedad de Andrade es una patología poco frecuente y de origen genético causada por un trastorno degenerativo del sistema nervioso periférico que afecta a personas en la edad adulta activa; la edad media de inicio suele ser alrededor de 30 años^1,6. Los primeros síntomas pueden ser la alteración de la sensibilidad en las extremidades, dolor o lesiones tróficas de los pies, trastornos gastrointestinales, disfunción eréctil y pérdida involuntaria de peso. En fases más avanzadas, la pérdida sensitiva más pronunciada implica dolor y variaciones de la sensación térmica. En estadíos graves, puede llegar a producirse una pérdida completa de la movilidad^1,6.

La esperanza de vida de los pacientes no tratados con enfermedad de Andrade es, en promedio, de 10 años desde el inicio de los síntomas⁶, por lo que es fundamental un diagnóstico precoz. Al tratarse de una enfermedad hereditaria, es habitual que la población afectada se concentre fundamentalmente en focos endémicos. En España, existen dos focos: Mallorca y Valverde del Camino (Huelva), por orden de prevalencia, aunque hay pacientes distribuidos por todo el país⁹.

Hasta hace aproximadamente un año, las opciones de tratamiento se limitaban a paliar los síntomas o se tenía que recurrir al trasplante hepático. Sin embargo, gracias a los avances en el conocimiento de las proteínas, se ha desarrollado la primera terapia farmacológica indicada en el tratamiento de la amiloidosis por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía sintomática en estadío 1 para retrasar la alteración neurológica periférica, tafamidis¹⁰ de Pfizer.

Sobre tafamidis

Tafamidis es un estabilizador selectivo de la TTR destinado a prevenir la formación de los depósitos de amiloide que producen la neurodegeneración y el deterioro de la función neurológica. Se trata del primer y único medicamento aprobado en Europa y varios países de América Latina y Asia para el tratamiento de la PAF-TTR en pacientes adultos con polineuropatía sintomática en fase inicial con el objetivo de retrasar la alteración neurológica periférica^8,10.

Esta terapia fue aprobada en Europa en 2011, en Japón en 2013 y en el primero de los países de América Latina a principios de 2014. Tafamidis, una terapia oral, es el medicamento más estudiado en PAF-TTR, resultado de un innovador programa de investigación desarrollado a lo largo de los últimos 20 años. Los ensayos clínicos con tafamidis en PAF-TTR comenzaron en 2005 y se apoyan en la actualidad en experiencias clínicas con cientos de pacientes, algunos con más de 6 años en tratamiento.

Sobre el registro THAOS

Apoyado por Pfizer, el registro THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey) es la mayor base de datos que existe centrada en PAF-TTR, con más de 2.700 sujetos registrados en 54 centros de 17 países de todo el mundo. Para más información, visite www.thaos.net.

¹ Plante´-Bordeneuve V. Update in the diagnosis and management of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Neurology. 2014:261:1227-1233. doi:10.1007/s00415-014-7373-0.

² Planté-Bordeneuve V, Suhr OB, Maurer MS, White B, Grogan DR, Coelho T. The Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) registry: design and methodology. Curr Med Res Opin. 2013:29(1):77-84. doi: 10.1185/03007995.2012.754349

³ Coelho T, Keohane D, Sultan M, Short S. Transition from asymptomatic to symptomatic TTR-FAP: A descriptive analysis of 94 subjects from the THAOS Registry. Oral Session presented at 1st Congress of the European Academy of Neurology, Berlin, Germany, June 21, 2015.

⁴ Conceição I, Duarte A, Obici L, et al. Red-flag symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy (TTR-FAP). Poster Session presented at 1st Congress of the European Academy of Neurology, Berlin, Germany, June 20, 2015.

⁵ Pfizer Marketing Research. New York, NY.

⁶ Ando Y, Coelho T, Berk J, et al. Guideline of transthyretin-related hereditary amyloidosis for clinicians. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2013;8:31. doi: 10.1186/1750-1172-8-31.

⁷ Keohane D, Schwartz J, Gundapaneni B, et al. Tafamidis reduces disease progression in patients with transthyretin familial amyloid polyneuropathy: supportive post-hoc analyses of a pivotal trial. Poster Session presented at 1st Congress of the European Academy of Neurology, Berlin, Germany, June 22, 2015.

⁸ Coelho T, Maia LF, da Silva AM, et al. Tafamidis for transthyretin familial amyloid polyneuropathy: A randomized, controlled trial. Neurology. 2012;79:785-792. doi:10.1212/WNL.0b013e3182661eb1

⁹ Recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la polineuropatía amiloidótica familiar por transtiretina. García-Pavía P, Muñoz-Beamud F, Casasnovas C; en representación del Grupo de Estudio y Tratamiento de la Polineuropatía Amiloidótica Familiar por Transtiretina (GETPAF-TTR). Med Clin. 2015. doi: 10.1016/j.medcli.2015.02.003.

¹⁰ Ficha técnica de Vyndaqel® (tafamidis): http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002294/WC500117862.pdf

Fuente: Weber Shandwick