ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
Pincha para ver detalles Embarazo

Categoria

Puede causar daño fetal administrado a mujeres embarazadas. Contraindicado en el embarazo. La paciente debe ser advertida del daño potencial para el feto.

Abiraterona

No hay datos relativos al uso de abiraterona en mujeres embarazadas, por lo que no se debe utilizar en mujeres en edad fértil. Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar preservativo conjuntamente con otro método anticonceptivo eficaz. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Abiraterona no se debe utilizar en mujeres. Acetato de abiraterona está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan estarlo.

Alerta farmacéutica y notas informativas.
Pinche aquí para consultarlas
 

ATC: Abiraterona
PA: Abiraterona acetato
EXC: Lactosa
Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 60
  • DHSC: Medicamento de diagnóstico hospitalario sin cupón precinto
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  713971
  • EAN13:  8470007139713
  • Precio de Venta del Laboratorio:  3400.0€ Precio de Venta al Público IVA:  3594.15€
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 250 mg de acetato de abiraterona. Excipientes con efecto conocido
Cada comprimido contiene 189 mg de lactosa y 6,8 mg de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido
Comprimidos ovalados blancos o casi blancos (15,9 mm de longitud x 9,5 mm de ancho), grabados
con AA250 en una cara.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

ZYTIGA está indicado con prednisona o prednisolona para:

? el tratamiento en hombres adultos del cáncer de próstata hormonosensible metastásico de nuevo

diagnóstico de alto riesgo (CPHSm) en combinación con tratamiento de deprivación de
andrógenos (TDA) (ver sección 5.1)

? el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) en hombres

adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de
deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada (ver
sección 5.1)

? el tratamiento del CPRCm en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un

régimen de quimioterapia basado en docetaxel.

Menu  4.2 - Posología y administración de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo (ver sección 4.6).
- Insuficiencia hepática grave [Clase C de Child-Pugh (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)].
- ZYTIGA con prednisona o prednisolona está contraindicado en combinación con Ra-223.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Hipertensión, hipopotasemia, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca por exceso de mineralocorticoides

ZYTIGA puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos (ver sección 4.8) como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de la inhibición del CYP17 (ver sección 5.1). La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia (p. ej., pacientes tratados con glucósidos cardiacos) o retención de líquidos (p. ej.,
pacientes con insuficiencia cardíaca, angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave).
ZYTIGA se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los ensayos Fase III realizados con ZYTIGA excluyeron a pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio, o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, insuficiencia cardiaca de Clase III o IV de
la New York Heart Association (NYHA) (estudio 301) o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV
(estudios 3011 y 302) o fracción de eyección cardiaca < 50%. En los estudios 3011 y 302, se excluyó a
los pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas con necesidad de tratamiento médico.
No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI)
< 50% o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la NYHA (en el estudio 301) o insuficiencia
cardiaca de Clase II a IV de la NYHA (en los estudios 3011 y 302) (ver secciones 4.8 y 5.1).
Antes de tratar a pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (p.ej., historial de insuficiencia cardiaca, hipertensión no controlada, o episodios cardiacos tales como cardiopatía isquémica), se debe considerar la obtención de una evaluación de la función cardiaca (p.ej., electrocardiograma). Antes del tratamiento con ZYTIGA, se debe tratar la insuficiencia cardiaca y optimizar la función cardiaca. Se debe corregir y controlar la hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia, la retención de líquidos (aumento de peso, edema periférico) y otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva cada dos semanas durante 3 meses, posteriormente una vez al mes y se deben corregir las anomalías. Se ha observado prolongación del intervalo QT en pacientes que experimentan hipopotasemia asociada al tratamiento con ZYTIGA. Se debe evaluar la función cardiaca como está clínicamente indicado, establecer su manejo adecuado y considerar suspender este tratamiento si hay
un descenso clínicamente significativo en la función cardiaca (ver sección 4.2).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática

En ensayos clínicos controlados se observaron importantes elevaciones de las enzimas hepáticas que
obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis (ver sección 4.8). Se debe medir las
concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los
tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Si aparecen síntomas o signos
clínicos indicativos de hepatotoxicidad, se debe medir inmediatamente las transaminasas séricas. Si en
cualquier momento la ALT o la AST aumentan más de 5 veces por encima del LSN, se debe
interrumpir inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la función hepática. Una
vez que las pruebas de la función hepática vuelvan al valor basal del paciente, se podrá reanudar el
tratamiento a dosis reducidas (ver sección 4.2).
Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT o AST 20 veces por encima del LSN) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes.
Los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos; en consecuencia, no existen datos que respalden el uso de ZYTIGA en esta población.
No hay datos sobre la seguridad ni eficacia clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh).
Se debe evaluar con precaución el uso de ZYTIGA en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). ZYTIGA no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
Durante la comercialización se han notificado casos raros de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos con desenlace mortal (ver sección 4.8).

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estrés

Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de tomar
prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con ZYTIGA después de retirar los
corticosteroides, se debe controlar en los pacientes la aparición de síntomas por exceso de
mineralocorticoides (ver más arriba).
En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante.

Densidad ósea

En los hombres con cáncer de próstata metastásico avanzado la densidad ósea puede estar reducida. El
uso de ZYTIGA en combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto.

Uso previo de ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores
tasas de respuesta.

Hiperglucemia

El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que se debe medir con frecuencia
la glucemia en pacientes diabéticos.

Uso con quimioterapia

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de ZYTIGA con quimioterapia
citotóxica (ver sección 5.1).

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este
medicamento. Este medicamento también contiene más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio por dosis de
cuatro comprimidos, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres
en sodio.

Posibles riesgos

En hombres con cáncer de próstata metastásico puede aparecer anemia y disfunción sexual incluyendo
a aquellos en tratamiento con ZYTIGA.

Efectos sobre el músculo esquelético

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis en pacientes tratados con ZYTIGA. La mayoría
de los casos se desarrollaron en los primeros 6 meses de tratamiento y se recuperaron tras la retirada
del tratamiento con ZYTIGA. Se recomienda precaución en los pacientes tratados simultáneamente
con medicamentos asociados con casos de miopatía/rabdomiólisis.

Interacciones con otros medicamentos

Debido al riesgo de disminución de la exposición a abiraterona, durante el tratamiento se deben evitar
los inductores potentes del CYP3A4 a menos que no exista alternativa terapéutica (ver sección 4.5).

Combinación de abiraterona y prednisona/prednisolona con Ra-223

El tratamiento con abiraterona y prednisona/prednisolona en combinación con Ra-223 está
contraindicado (ver sección 4.3) debido a un aumento del riesgo de fracturas y una tendencia a una
mayor mortalidad entre los pacientes con cáncer de próstata asintomáticos o levemente sintomáticos
tal y como se observó en ensayos clínicos.
Se recomienda que el tratamiento posterior con Ra-223 no se inicie durante al menos 5 días después de la última administración de ZYTIGA en combinación con prednisona/prednisolona.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Efecto de los alimentos sobre acetato de abiraterona

La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato de abiraterona.
No se ha establecido la eficacia y la seguridad cuando se administra con alimentos, por lo tanto, este
medicamento no se debe tomar con alimentos (ver secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones con otros medicamentos

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la exposición de abiraterona

En un estudio clínico de interacción farmacocinética en sujetos sanos pretratados con rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, 600 mg una vez al día durante 6 días seguido de una única dosis de acetato de abiraterona de 1000 mg, el AUC∞ plasmática media de abiraterona se redujo un 55%.
Se recomienda evitar los inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., fenitoína, carbamazepina,
rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, Hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) durante
el tratamiento a menos que no exista alternativa terapéutica.
En un estudio clínico independiente de interacción farmacocinética en sujetos sanos, la co- administración con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de abiraterona.

Posibilidad de que afecte a la exposición de otros medicamentos

Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas metabolizadoras CYP2D6 y CYP2C8. En un estudio realizado para evaluar los efectos del acetato de abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de dextrometorfano, un sustrato del CYP2D6, la exposición sistémica (AUC) de dextrometorfano aumentó en aproximadamente 2,9 veces. El
AUC24 del dextrorfano, el metabolito activo de dextrometorfano, aumentó aproximadamente un 33 %.
Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6, en especial medicamentos con un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la reducción de la dosis de medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean metabolizados por el CYP2D6. Algunos ejemplos de medicamentos metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona,
flecainida, codeína, oxicodona y tramadol (estos tres últimos medicamentos requieren el CYP2D6 para
formar sus metabolitos analgésicos activos).
En un estudio de interacción CYP2C8 fármaco-fármaco en sujetos sanos, el AUC de pioglitazona aumentó un 46% y los AUCs de M-III y M-IV, los metabolitos activos de pioglitazona, disminuyeron un 10% cada uno cuando pioglitazona se administró conjuntamente con una dosis única de 1.000 mg de acetato de abiraterona. Aunque estos resultados indican que no se espera un aumento clínicamente significativo en la exposición cuando se combina ZYTIGA con medicamentos que se eliminan principalmente por el CYP2C8, cuando se utilicen concomitantemente, se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos de toxicidad relacionados con un sustrato del CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho.

In vitro, los metabolitos principales sulfato de abiraterona y N-óxido de sulfato de abiraterona demostraron que inhiben la absorción hepática del transportador OATP1B1 y como consecuencia ésto

puede aumentar las concentraciones de medicamentos eliminados por el OATP1B1. No hay datos clínicos disponibles para confirmar la interacción basada en el transportador.

Uso con medicamentos que prolongan el intervalo QT

Debido a que el tratamiento de deprivación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT, se recomienda precaución cuando se administre ZYTIGA con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir torsades de pointes tales como antiarrítmicos de clase IA (p.ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (p.ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.

Uso con Espironolactona

Espironolactona se une al receptor androgénico y puede elevar los niveles del antígeno prostático específico (PSA). No está recomendado el uso con Zytiga (ver sección 5.1).

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Mujeres en edad fértil

No hay datos relativos al uso de ZYTIGA en mujeres embarazadas, por lo que no se debe utilizar este
medicamento en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene
relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo. Si el paciente mantiene
relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar preservativo conjuntamente con otro
método anticonceptivo eficaz. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la
reproducción (ver sección 5.3).

Embarazo

ZYTIGA no se debe utilizar en mujeres y está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan
estarlo (ver sección 4.3 y 5.3).

Lactancia

ZYTIGA no está indicado en mujeres.

Fertilidad

La abiraterona afectó a la fertilidad de ratas macho y hembra, pero estos efectos fueron totalmente
reversibles (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

La influencia de ZYTIGA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Resumen del perfil de seguridad

En un análisis de las reacciones adversas en el conjunto de estudios Fase III de ZYTIGA, las
reacciones adversas que se observaron en ≥ 10% de los pacientes fueron edema periférico,
hipopotasemia, hipertensión, infección urinaria, y elevación de la alanina aminotransferasa y/o
elevación de la aspartato aminotransferasa.
Otras reacciones adversas importantes incluyen, trastornos cardiacos, hepatotoxicidad, fracturas y
alveolitis alérgica.
ZYTIGA puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En los ensayos Fase III, las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con acetato de abiraterona que en los que recibieron placebo: hipopotasemia 18% frente al 8 %;
hipertensión 22% frente al 16% y retención de líquidos (edema periférico) 23% frente al 17%, respectivamente. En los pacientes tratados con acetato de abiraterona, se observaron hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE (versión 4.0) en el 6% y el 2% de los pacientes, hipertensión arterial Grado
3 y 4 de CTCAE (versión 4.0) en el 8% y el 5% de los pacientes, y retención de líquidos (edema periférico) Grados 3 y 4 en el 1% y el 1% de los pacientes, respectivamente. Las reacciones a los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento médico. El uso simultáneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En los estudios de pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico que estaban tomando un
análogo de la LHRH, o que se habían sometido a una orquiectomía, se administró ZYTIGA a una
dosis de 1.000 mg diarios en combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas (5 ó 10 mg al
día, dependiendo de la indicación).
Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización se enumeran a continuación en orden de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a
< 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos y postcomercialización

Sistema de clasificación de órganos

Reacción adversa y frecuencia

Infecciones e infestaciones

muy frecuentes: infección urinaria frecuentes: sepsis

Trastornos endocrinos

poco frecuentes: insuficiencia adrenal

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

muy frecuentes: hipopotasemia frecuentes: hipertrigliceridemia

Trastornos cardiacos

frecuentes: insuficiencia cardíaca*, angina de pecho, fibrilación auricular, taquicardia

poco frecuentes: otras arritmias

no conocida: infarto de miocardio, prolongación

del intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5)

Trastornos vasculares

muy frecuentes: hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y

mediastínicos

raras: alveolitis alérgicaa

Trastornos gastrointestinales

muy frecuentes: diarrea frecuentes: dispepsia

Trastornos hepatobiliares

muy frecuentes: elevación de la alanina aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasab

raras: hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuentes: exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuentes: miopatía, rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios

frecuentes: hematuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

muy frecuentes: edema periférico

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

frecuentes: fracturas**

* La insuficiencia cardíaca incluye insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda y disminución de la fracción de eyección.

** Fracturas incluyen osteoporosis y todas las fracturas excepto las fracturas patológicas.

a Notificaciones espontáneas procedentes de la experiencia postcomercialización.

b Elevación de la alanina aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasa incluye elevación de la ALT,

elevación de la AST y disfunción hepática.

En pacientes tratados con acetato de abiraterona se observaron las siguientes reacciones adversas Grado 3 de CTCAE (versión 4.0): hipopotasemia 5%; infecciones urinarias 2%; elevación de la alanina aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasa 4%; hipertensión 6%; fracturas 2%; edema periférico, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, un 1 % en cada caso. En
< 1 % de los pacientes se observó hipertrigliceridemia Grado 3 de CTCAE (versión 4.0) y angina de
pecho. En < 1 % de los pacientes se observó infección urinaria, elevación de la alanina
aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasa, hipopotasemia, insuficiencia
cardíaca, fibrilación auricular y fracturas Grado 4 de CTCAE (versión 4.0).
Se observó una mayor incidencia de hipertensión e hipopotasemia en la población hormonosensible (estudio 3011). Se notificó hipertensión en 36,7% de los pacientes en la población hormonosensible (estudio 3011) en comparación con 11,8% y 20,2% en los estudios 301 y 302, respectivamente. Se observó hipopotasemia en 20,4% de los pacientes en la población hormonosensible (estudio 3011) en comparación con 19,2% y 14,9% en el 301 y 302, respectivamente.
La incidencia y la gravedad de los efectos adversos fue mayor en el subgrupo de pacientes con un estado funcional basal ECOG de 2 y también en los pacientes de edad avanzada (≥ 75 años).

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones cardiovasculares

En los tres ensayos fase III se excluyó a los pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa manifestada por infarto de miocardio o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o insuficiencia cardiaca de Clase III o IV de la NYHA (estudio 301) o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV (estudios 3011 y 302) o fracción de eyección cardíaca < 50 %. Todos los pacientes incluidos en el estudio (tanto los que recibieron principio activo como placebo) recibieron simultáneamente tratamiento de deprivación de andrógenos, predominantemente con el uso de análogos de la LHRH, que se ha asociado a diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. La incidencia de reacciones adversas cardiovasculares en los estudios de fase III en los pacientes tratados con acetato de abiraterona frente a los tratados con placebo fue: fibrilación auricular 2,6% frente al 2,0%, taquicardia 1,9% frente al
1,0%, angina de pecho 1,7 % frente al 0,8 %, insuficiencia cardíaca 0,7% frente al 0,2% y arritmia
0,7% frente al 0,5%.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatotoxicidad con elevación de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes tratados con acetato de abiraterona. En los ensayos clínicos Fase III se notificó hepatotoxicidad de Grados 3 y
4 (p. ej., un incremento de ALT o AST > 5 x LSN o incremento de bilirrubina > 1,5 x LSN) en aproximadamente el 6 % de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona, generalmente en los
3 meses siguientes al inicio del tratamiento. En el ensayo 3011, se observó hepatotoxicidad de Grado 3
ó 4 en el 8,4% de los pacientes tratados con ZYTIGA. Diez pacientes tratados con ZYTIGA
suspendieron el tratamiento por hepatotoxicidad; dos presentaron hepatotoxicidad de Grado 2, seis
tuvieron hepatotoxicidad de Grado 3 y dos hepatotoxicidad de Grado 4. Ningún paciente falleció por
hepatotoxicidad en el estudio 3011. En los ensayos clínicos Fase III, los pacientes con valores basales
ya elevados de ALT o AST tuvieron más probabilidades de presentar elevaciones en las pruebas de
función hepática que los que empezaron el estudio con valores normales. Cuando los valores de ALT
o AST se elevaron > 5 x LSN, o la bilirrubina se elevó > 3 x LSN, se interrumpió o se suspendió el
tratamiento con acetato de abiraterona. En dos casos se produjeron importantes incrementos en las
pruebas de función hepática (ver sección 4.4). Estos dos pacientes con función hepática basal normal
presentaron elevaciones de la ALT o la AST de 15 a 40 x LSN y elevaciones de la bilirrubina de 2 a
6 x LSN. Tras la retirada del tratamiento, se normalizaron los resultados de las pruebas de la función
hepática de ambos pacientes y en un paciente se pudo reanudar el tratamiento sin que reaparecieran las
elevaciones. En el estudio 302, se observaron elevaciones de la ALT o la AST de Grado 3 ó 4 en
35 (6,5 %) pacientes tratados con acetato de abiraterona. Las elevaciones de las aminotransferasas se
resolvieron en todos los pacientes excepto en 3 casos (2 pacientes con nuevas metástasis hepáticas
múltiples y 1 paciente con elevación de la AST alrededor de 3 semanas después de la última dosis de
acetato de abiraterona). En los ensayos clínicos Fase III se notificaron suspensiones del tratamiento
debido a aumentos de la ALT y la AST o función hepática anormal en el 1,1% de los pacientes
tratados con acetato de abiraterona y en el 0,6% de los tratados con placebo; no se notificaron muertes
por episodios de hepatotoxicidad.
En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad disminuyó al excluir a los pacientes con hepatitis basal o anomalías significativas basales de las pruebas de función hepática. En el ensayo 3011, se excluyeron los pacientes con valores basales de ALT y AST > 2,5 x LSN, bilirrubina > 1,5 x LSN o aquellos con hepatitis vírica activa o sintomática o enfermedad hepática crónica; ascitis o trastornos hemorrágicos secundarios a disfunción hepática. En el ensayo 301, se excluyó a los pacientes con valores basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas y > 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas. En el ensayo 302, no pudieron participar los pacientes con metástasis hepáticas y se excluyó a los que tenían valores basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN. Los resultados anormales en las pruebas de función hepática obtenidos en pacientes que participaron en ensayos clínicos recibieron una respuesta contundente, consistente en la interrupción del tratamiento y su reanudación únicamente cuando las pruebas de la función hepática se normalizaban y retornaban a los valores basales del paciente (ver sección 4.2). El tratamiento no se reanudó en pacientes con elevaciones de la ALT o la AST > 20 x LSN. No se ha establecido la seguridad de la reanudación del tratamiento en dichos pacientes. Se desconoce el mecanismo de hepatotoxicidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

La experiencia de sobredosis con ZYTIGA en humanos es limitada.
No existe ningún antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración y adoptar medidas de apoyo general, incluyendo la monitorización de arritmias, hipopotasemia y signos y síntomas debidos a la retención de líquidos. Se debe evaluar también la función hepática.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Grupo farmacoterapéutico: Tratamiento endocrino, antagonistas de hormonas y agentes relacionados, código ATC: L02BX03

Mecanismo de acción

El acetato de abiraterona (ZYTIGA) se convierte in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis
de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17α-
hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de
andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza
la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y
androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C17,20. La inhibición del
CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralocorticoides por las glándulas
suprarrenales (ver sección 4.4).
El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Los tratamientos de deprivación de andrógenos, como el tratamiento con análogos de la LHRH o la orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o en el tumor. El tratamiento con ZYTIGA reduce la testosterona sérica hasta niveles indetectables (utilizando análisis comerciales) cuando se administra conjuntamente con análogos de la LHRH (u orquiectomía).

Efectos farmacodinámicos

ZYTIGA reduce la concentración sérica de testosterona y otros andrógenos hasta niveles inferiores a
los logrados con solo análogos de la LHRH o con orquiectomía. Esto es consecuencia de la inhibición
selectiva de la enzima CYP17 necesaria para la biosíntesis de andrógenos. El PSA actúa como un
biomarcador en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico fase III con pacientes en los
que había fracasado la quimioterapia previa con taxanos, el 38 % de los pacientes tratados con acetato
de abiraterona, frente al 10 % de los que recibieron placebo, registraron una reducción de al menos el
50 % respecto a los valores basales del PSA.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia quedó demostrada en tres ensayos clínicos fase III multicéntricos, aleatorizados y
controlados con placebo (estudios 3011, 302 y 301), realizados en pacientes con CPHSm y CPRCm.
En el estudio 3011 se incluyeron pacientes que habían sido diagnosticados recientemente (en los 3
meses anteriores a la aleatorización) de CPHSm y tenían factores pronósticos de alto riesgo. El
pronóstico de alto riesgo se definió como la presencia de al menos 2 de los siguientes 3 factores de
riesgo: (1) Puntuación de Gleason ≥ 8; (2) presencia de 3 o más lesiones en gammagrafía ósea; (3)
presencia de metástasis visceral (excepto enfermedad de ganglios linfáticos) medible. En el grupo
activo, ZYTIGA se administró en una dosis de 1000 mg al día en combinación con una dosis baja de
prednisona de 5 mg una vez al día además de TDA (agonista de LHRH u orquiectomía), que era el
estándar de tratamiento. Los pacientes del grupo control recibieron TDA y placebos de ZYTIGA y de
prednisona. El estudio 302 incluyó a pacientes que no habían recibido docetaxel; mientras que el
estudio 301 incluyó pacientes que habían recibido previamente docetaxel. Los pacientes estaban
recibiendo un análogo de la LHRH o se habían sometido previamente a una orquiectomía. En el grupo
de tratamiento activo se administró ZYTIGA a dosis de 1.000 mg al día en combinación con
prednisona o prednisolona a dosis bajas, 5 mg dos veces al día. Los pacientes del grupo control
recibieron placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas, 5 mg dos veces al día.
Los cambios en la concentración sérica de PSA de forma independiente, no siempre predicen un beneficio clínico. Por lo tanto, en todos los estudios se recomendó que los pacientes siguieran tomando los tratamientos en estudio hasta que se cumplieron los criterios de suspensión que se especifican más adelante para cada estudio.
En todos los ensayos, el uso de espironolactona no estaba permitido ya que espironolactona se une al receptor androgénico y puede elevar los niveles de PSA.

Estudio 3011 (pacientes con CPHSm de nuevo diagnóstico de alto riesgo)

En el estudio 3011 (n = 1199), la mediana de edad de los pacientes incluidos era de 67 años. El número de pacientes tratados con ZYTIGA por grupo racial era de 832 caucásicos (69,4%),
246 asiáticos (20,5%), negros o afroamericanos 25 (2,1%), otro 80 (6,7%), no conocido/no notificado
13 (1,1%), e indios americanos o nativos de Alaska 3 (0,3%). El estado funcional ECOG era de 0 ó 1
en el 97 % de los pacientes. Se excluyó a los pacientes con metástasis cerebral conocida, hipertensión
no controlada, cardiopatía significativa o insuficiencia cardiaca de Clase II-IV de la NYHA. Los
pacientes que fueron tratados con tratamiento farmacológico previo, radioterapia, o cirugía para el
cáncer de próstata metastásico fueron excluidos con la excepción de tratamiento con TDA de hasta
3 meses ó 1 ciclo de radioterapia paliativa o tratamiento quirúrgico para tratar síntomas derivados de la
enfermedad metastásica. Los co-objetivos primarios de eficacia fueron la supervivencia global (SG) y
la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr). La mediana de la puntuación basal del dolor,
determinada con la escala Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) era de 2,0 en ambos grupos, de
tratamiento y placebo. Además de los co-objetivos primarios de eficacia, también se evaluó el
beneficio utilizando el tiempo hasta la aparición de eventos esqueléticos óseos (EEO), el tiempo hasta
el siguiente tratamiento del cáncer de próstata, el tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión del dolor, y el tiempo hasta la progresión del PSA. El tratamiento se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento, la aparición de toxicidad inaceptable, o la muerte.
La supervivencia libre de progresión radiológica se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición de progresión radiológica o hasta la muerte por cualquier causa. La progresión radiológica incluía la progresión demostrada por gammagrafía ósea (según los criterios PCWG2 modificados) o la progresión de las lesiones de tejidos blandos por TC o RM (conforme a los criterios RECIST 1.1).
Se observó una diferencia significativa en la SLPr entre los grupos (ver Tabla 2 y Figura 1).


Tabla 2: Supervivencia libre de progresión radiológica - Análisis estratificado; Población por intención de tratar (estudio PCR3011)

AA-P

Placebo

Sujetos aleatorizados

597

602

Acontecimiento

239 (40,0%)

354 (58,8%)

Censurados

358 (60,0%)

248 (41,2%)

Tiempo hasta el Acontecimiento (meses)

Mediana (IC del 95%)

33,02 (29,57; NE)

14,78 (14,69; 18,27)

Intervalo

(0,0+; 41,0+)

(0,0+; 40,6+)

Valor pa

Hazard ratio (IC del 95%)b

< 0,0001

0,466 (0,394; 0,550)

Nota: + = observación censurada, NE = no estimado. La progresión radiológica y la muerte se tienen en cuenta en la definición del acontecimiento de SLPr. AA-P = sujetos que recibieron acetato de abiraterona y prednisona.

a El valor p se obtiene de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo con la puntuación del estado

funcional basal ECOG (0/1 ó 2) y de la afectación visceral (ausencia o presencia).

b El hazard ratio se obtiene de un modelo proporcional estratificado de riesgos. Un hazard ratio < 1 favorece a AA-P.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia libre de progresión radiológica; Población por

intención de tratar (estudio PCR3011)

Pacientes con riesgo Acetato de abiraterona Placebo

Meses desde la Aleatorización

Acetato de abiraterona ---+--- Placebo

Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SG a favor de AA-P más TDA con una reducción del 38% del riesgo de muerte en comparación con placebo más TDA (HR = 0,621; IC del
95%: 0,509; 0,756; p < 0,0001), que cruzaba el límite predefinido para la SG en el análisis intermedio
1 de 0,010 (ver Tabla 3 y Figura 2).

Tabla 3: Supervivencia global - Análisis estratificado; Población por intención de tratar

(estudio PCR3011)


Nota: + = observación censurada, NE = no estimado. AA-P = sujetos que recibieron acetato de abiraterona y prednisona.

a El valor p se obtiene de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo con la puntuación del estado

funcional basal ECOG (0/1 ó 2) y de la afectación visceral (ausencia o presencia).

b El hazard ratio se obtiene de un modelo proporcional estratificado de riesgos. Un hazard ratio < 1 favorece a AA-P.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia global; Población por intención de tratar

(estudio PCR3011)

Pacientes con riesgo Acetato de abiraterona Placebo

Meses desde la Aleatorización

Acetato de abiraterona ---+--- Placebo

Los análisis de subgrupos favorecen de forma consistente el tratamiento con ZYTIGA. El efecto del tratamiento con AA-P sobre la SLPr y la SG entre los subgrupos predefinidos fue favorable y consistente con la población global del estudio, excepto en el subgrupo con una puntuación ECOG de
2, en el que no se observó tendencia hacia un beneficio, si bien el reducido tamaño de la muestra
(n = 40) limita la obtención de conclusiones significativas.
Además de las mejoras observadas en supervivencia global y SLPr, se demostró un beneficio con el tratamiento con ZYTIGA frente a placebo en todos los objetivos secundarios definidos prospectivamente, como se muestra a continuación:

Tiempo hasta la aparición de eventos esqueléticos óseos (EEO): Hubo una reducción del 30% en el riesgo de eventos esqueléticos óseos (HR = 0,703; IC del 95%: [0,539; 0,916], p = 0,0086). La

mediana del tiempo hasta la aparición de eventos esqueléticos óseos no se ha alcanzado en los grupos
de estudio con ZYTIGA o placebo.

Tiempo hasta la progresión del PSA basada en los criterios PCWG2: La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 33,2 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 7,4 meses en los tratados con placebo (HR = 0,299; IC del 95%: [0,255; 0,352], p < 0,0001).

Tiempo hasta el siguiente tratamiento: La mediana del tiempo hasta el siguiente tratamiento en el momento del análisis intermedio no se alcanzó en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 21,6 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,415; IC del 95%: [0,346; 0,497], p < 0,0001).

Tiempo hasta el inicio de la quimioterapia: La mediana del tiempo hasta el inicio de la quimioterapia no se alcanzó en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 38,9 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,443; IC del 95%: [0,349; 0,561], p < 0,0001).

Tiempo hasta la progresión del dolor: La mediana del tiempo hasta la progresión del dolor no se alcanzó en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 16,6 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,695; IC del 95%: [0,583; 0,829], p < 0,0001).

La mayoría de los objetivos exploratorios fueron a favor del tratamiento con acetato de abiraterona y prednisona (AA-P) con respecto al placebo.

Estudio 302 (pacientes que no habían recibido quimioterapia)

El estudio 302 incluyó a pacientes que no habían recibido quimioterapia que eran asintomáticos o levemente sintomáticos y en los cuales la quimioterapia no estaba aún clínicamente indicada. Se consideró asintomático una puntuación de 0-1 en la escala de dolor Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) del peor dolor en las últimas 24 horas, y se consideró levemente sintomático una puntuación de 2-3.
En el estudio 302, (n=1.088) la mediana de edad de los pacientes incluidos era de 71 años en el grupo tratado con ZYTIGA más prednisona o prednisolona y de 70 años en el grupo tratado con placebo más prednisona o prednisolona. El número de pacientes tratados con ZYTIGA por grupo racial era 520 de raza caucásica (95,4%), 15 de raza negra (2,8%), 4 asiáticos (0,7%) y 6 de otras razas (1,1%). El
estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era de 0 en el 76% de los
pacientes y de 1 en el 24% de los pacientes de ambos grupos. El 50% de los pacientes tenían solo
metástasis óseas, otro 31% de los pacientes presentaban metástasis óseas y de tejidos blandos o
ganglios linfáticos y el 19% de los pacientes tenía únicamente metástasis de tejidos blandos o ganglios
linfáticos. Se excluyó a los pacientes con metástasis viscerales. Los co-objetivos primarios de eficacia
fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr). Además de
los co-objetivos primarios, también se determinó el beneficio en base al tiempo hasta el uso de
opiáceos para el dolor oncológico, el tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica, el tiempo
hasta el deterioro de la puntuación funcional ECOG en ≥ 1 punto y el tiempo hasta la progresión del
PSA basado en los criterios del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Los tratamientos en
estudio se suspendieron cuando se produjo progresión clínica inequívoca. Los tratamientos también se
podían suspender a criterio del investigador en el momento de progresión radiológica confirmada.
La supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) se evaluó mediante el uso de estudios de imagen secuenciales, definidos por los criterios PCWG2 (para las lesiones óseas) y los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) modificados (para las lesiones de tejidos blandos). El análisis de la SLPr se realizó mediante revisión centralizada de la determinación de progresión radiológica.
En el momento del análisis previsto de la SLPr había 401 eventos, 150 (28%) de los pacientes tratados con ZYTIGA y 251 (46%) de los tratados con placebo mostraban evidencia radiológica de progresión
o habían fallecido. Se observó una diferencia significativa en la SLPr entre los grupos de tratamiento
(ver Tabla 4 y Figura 3).

Tabla 4: Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiológica de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

Supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr)

ZYTIGA (N=546)

Placebo

(N=542)

Progresión o muerte 150 (28%) 251 (46%)
Mediana de SLPr en meses
(IC del 95%)
No alcanzada
(11,66; NE)
8,3 (8,12; 8,54)
Valor p* < 0,0001

Hazard ratio** (IC del 95%) 0,425 (0,347; 0,522)

NE=No estimado

* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)

** Un hazard ratio < 1 favorece a ZYTIGA

Figura 3: Curvas de Kaplan Meier de la supervivencia libre de progresión radiológica en los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

AA=ZYTIGA

No obstante, se continuó con la recogida de datos de los sujetos hasta la fecha del segundo análisis intermedio de la supervivencia global (SG). En la Tabla 5 y en la Figura 4 se presenta la revisión radiológica de la SLPr por el investigador realizada como un análisis de sensibilidad de seguimiento.
Seiscientos siete (607) sujetos mostraban progresión radiológica o habían fallecido: 271 (50%) en el grupo de acetato de abiraterona y 336 (62%) en el grupo placebo. El tratamiento con acetato de abiraterona disminuyó el riesgo de progresión radiológica o de muerte en un 47% en comparación con el placebo (HR=0,530; IC del 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001). La mediana de la SLPr fue de 16,5 meses en el grupo de acetato de abiraterona y de 8,3 meses en el grupo placebo.

Tabla 5: Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiológica de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa (En el segundo análisis intermedio de la SG-revisión del investigador)

Supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr)

ZYTIGA (N=546)

Placebo

(N=542)

Progresión o muerte 271 (50%) 336 (62%)
Mediana de SLPr en meses
(IC del 95%)
16,5 (13,80; 16,79)
8,3 (8,05; 9,43)
Valor p* < 0,0001
Hazard ratio**

(IC del 95%) 0,530 (0,451; 0,623)
* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)
** Un hazard ratio < 1 favorece a ZYTIGA

Figura 4: Curvas de Kaplan Meier de la supervivencia libre de progresión radiológica en los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa (En el segundo análisis intermedio de la SG - revisión del investigador)

AA=ZYTIGA

Se llevó a cabo el análisis intermedio (AI) planificado de la SG tras observarse 333 muertes. Se procedió a la apertura del doble ciego del estudio debido a la magnitud del beneficio clínico observado y a los pacientes del grupo placebo se les ofreció el tratamiento con ZYTIGA. La supervivencia global fue más prolongada con ZYTIGA que con el placebo, con una reducción del riesgo de muerte del 25% (HR = 0,752; IC del 95 %: [0,606; 0,934], p=0,0097), pero la SG aún no presentaba madurez y los resultados intermedios no alcanzaron los límites pre-especificados para la significación estadística (ver Tabla 6). Después de este AI se siguió realizando seguimiento de la supervivencia.
Se llevó a cabo el análisis final planificado de la SG tras observarse 741 muertes (mediana de seguimiento de 49 meses). El 65% (354 de 546) de los pacientes tratados con ZYTIGA, en comparación con el 71% (387 de 542) de los pacientes tratados con placebo, habían fallecido. Se demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG a favor del grupo tratado con ZYTIGA con una reducción del riesgo de muerte del 19,4% (HR=0,806; IC del 95%: [0,697; 0,931], p=0,0033) y una mejora en la mediana de la SG de 4,4 meses (ZYTIGA 34,7 meses, placebo 30,3 meses) (ver Tabla 6 y Figura 5). Esta mejora se demostró a pesar que el 44% de los pacientes en el grupo placebo recibieron ZYTIGA como terapia posterior.

Tabla 6: Estudio 302: Supervivencia global de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

Análisis intermedio de la supervivencia

ZYTIGA (N=546)

Placebo

(N=542)

Muertes (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana de la supervivencia
(meses)
(IC del 95%)
No alcanzada
(NE; NE)
27,2
(25,95; NE)
Valor p* 0,0097
Hazard ratio**
(IC del 95%) 0,752 (0,606; 0,934)

Análisis final de la supervivencia

Muertes 354 (65%) 387 (71%) Mediana de la supervivencia
global en meses (IC del 95%) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Valor p* 0,0033
Hazard ratio**
(IC del 95%) 0,806 (0,697; 0,931)

NE=No Estimado

* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)

** Un hazard ratio < 1 favorece a ZYTIGA

Figura 5: Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa, análisis final

AA=ZYTIGA

Además de las mejoras observadas en supervivencia global y SLPr, se demostró un beneficio con el tratamiento con ZYTIGA frente a placebo en todos los objetivos secundarios, como se muestra a continuación:
Tiempo hasta la progresión del PSA basado en los criterios PCWG2: La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 11,1 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 5,6 meses en los tratados con placebo (HR= 0,488; IC del 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). El tiempo hasta la progresión del PSA fue de aproximadamente el doble con el tratamiento con ZYTIGA (HR=0,488). La proporción de sujetos con una respuesta confirmada del PSA fue mayor en el grupo de ZYTIGA que
en el grupo placebo (62% frente al 24%; p < 0,0001). En los sujetos con enfermedad de tejidos
blandos medible, se observaron cifras significativamente mayores de respuestas tumorales completas y
parciales con el tratamiento con ZYTIGA.
Tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor oncológico: La mediana del tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor asociado al cáncer de próstata en el momento del análisis final fue de
33,4 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 23,4 meses en los que recibieron placebo
(HR=0,721; IC del 95%: [0,614; 0,846], p ? 0,0001).
Tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica: La mediana del tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica fue de 25,2 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 16,8 meses en los tratados con placebo (HR= 0,580; IC del 95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tiempo hasta el deterioro de la valoración funcional del ECOG en ≥ 1 punto: La mediana del tiempo hasta el deterioro de la valoración funcional del ECOG en ≥ 1 punto fue de 12,3 meses en los
pacientes tratados con ZYTIGA y de 10,9 meses en los que recibieron placebo (HR=0,821; IC del
95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Los siguientes criterios de valoración demostraron una superioridad estadísticamente significativa a favor del tratamiento con ZYTIGA:
Respuesta objetiva: la respuesta objetiva se definió como la proporción de sujetos con enfermedad medible que logran una respuesta completa o parcial según los criterios RECIST (el tamaño basal de los ganglios linfáticos debía ser ≥ 2 cm para que se considerase una lesión diana). La proporción de sujetos con enfermedad medible basal que lograron una respuesta objetiva fue del 36% en el grupo de ZYTIGA y del 16% en el grupo placebo (p < 0,0001).
Dolor: el tratamiento con ZYTIGA redujo significativamente el riesgo de progresión de la intensidad media del dolor en un 18% en comparación con el placebo (p=0,0490). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 26,7 meses en el grupo de ZYTIGA y de 18,4 meses en el grupo placebo.
Tiempo hasta el empeoramiento de la escala FACT-P (Puntuación Total): el tratamiento con ZYTIGA disminuyó el riesgo de empeoramiento de la FACT-P (Puntuación Total) en un 22% en comparación con el placebo (p=0,0028). La mediana del tiempo hasta el empeoramiento de la FACT-P (Puntuación Total) fue de 12,7 meses en el grupo de ZYTIGA y de 8,3 meses en el grupo placebo.

Estudio 301 (pacientes que habían recibido quimioterapia previa)

En el estudio 301 participaron pacientes que habían recibido docetaxel previamente. No fue necesario que los pacientes mostraran progresión de la enfermedad durante el tratamiento con docetaxel, ya que la toxicidad debida a esta quimioterapia podría haber conducido a la suspensión del tratamiento. Se mantuvo a los pacientes con los tratamientos en estudio hasta la progresión del PSA (aumento confirmado del 25 % con respecto al valor basal/mínimo del paciente) conjuntamente con progresión radiológica y progresión sintomática o clínica según definición del protocolo. En este ensayo se excluyó a los pacientes que ya habían recibido tratamiento previo con ketoconazol para el cáncer de próstata. La variable principal de eficacia fue la supervivencia global.
La mediana de edad de los pacientes seleccionados fue de 69 años (intervalo de 39-95). El número de pacientes tratados con ZYTIGA por distribución de raza fue 737 caucásicos (93,2 %), 28 de raza negra (3,5 %), 11 asiáticos (1,4 %) y 14 de otras razas (1,8 %). El 11 % de los pacientes seleccionados obtuvieron una valoración del estado funcional del ECOG de 2; el 70 % presentaron signos radiológicos de progresión de la enfermedad con o sin progresión del PSA; el 70 % habían recibido
una quimioterapia citotóxica previa y 30 % habían recibido dos. El 11 % de los pacientes tratados con
ZYTIGA presentaban metástasis hepáticas.
En un análisis previo realizado después de observar 552 fallecimientos, el 42 % (333 de 797) de los pacientes tratados con ZYTIGA, en comparación con el 55 % (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo, habían fallecido. En los pacientes tratados con ZYTIGA se observó una mejora estadísticamente significativa de la mediana de la supervivencia global (ver Tabla 7).

Tabla 7: Supervivencia global de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

Análisis Principal de la Supervivencia

ZYTIGA (N=797)

Placebo

(N=398)

Muertes (%) 333 (42%) 219 (55%)
Mediana de la supervivencia (meses) (IC del 95%)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
valor pa ? 0,0001

Hazard ratio (IC del 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)

Análisis Actualizado de la Supervivencia

Muertes (%) 501 (63%) 274 (69%)
Mediana de la supervivencia (meses) (IC del 95%)
15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)

Hazard ratio (IC del 95%)b 0,740 (0,638; 0,859)

a El valor-p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada según el índice del estado funcional ECOG (0-

1 vs 2), la valoración del dolor (ausente vs presente), el número de esquemas previos de quimioterapia (1 vs 2) y el

tipo de progresión de la enfermedad (PSA solo vs radiológica).

b El hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de riesgos. Hazard ratio ?1 favorece a ZYTIGA.

En todos los puntos temporales evaluados después de los primeros meses de tratamiento, una mayor proporción de los pacientes tratados con ZYTIGA seguían vivos, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (ver Figura 6).

Figura 6: Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

AA=ZYTIGA

Los análisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en la supervivencia con el tratamiento con ZYTIGA (ver Figura 7).

Figura 7: Supervivencia global por subgrupos: hazard ratio e intervalo de confianza del 95%

AA = ZYTIGA; BPI = Cuestionario de dolor abreviado; IC = Intervalo de Confianza; ECOG = Valoración del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR= hazard ratio; NE = no evaluable

Además de la mejoría observada en la supervivencia global, todos los criterios de valoración secundarios del estudio favorecieron a ZYTIGA y fueron estadísticamente significativos después de realizar los ajustes necesarios para los distintos análisis tal y como se describe a continuación:
Los pacientes tratados con ZYTIGA obtuvieron una tasa de respuesta del PSA total significativamente mayor (definida como una reducción ≥ 50 % con respecto al valor basal), en comparación con los que recibieron placebo, 38 % frente al 10 %, p < 0,0001.
La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 10,2 meses en los pacientes tratados con
ZYTIGA y de 6,6 meses en los pacientes tratados con placebo (HR = 0,580; IC del 95 %: [0,462;
0,728], p < 0,0001).
La mediana de la supervivencia libre de progresión radiológica fue de 5,6 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 3,6 meses en los pacientes que recibieron placebo (HR= 0,673; IC del
95 %: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Dolor

La proporción de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el grupo de ZYTIGA
que en el grupo de placebo (44 % frente al 27 %, p=0,0002). La respuesta de alivio del dolor se definió
como una reducción de al menos un 30 % con respecto al valor basal de la puntuación BPI-SF de la
intensidad del peor dolor sentido en las últimas 24 horas, sin un aumento de la puntuación del uso de
analgésicos observado en dos evaluaciones consecutivas separadas por un intervalo de 4 semanas. En
el análisis del alivio del dolor se incluyó únicamente a pacientes con una puntuación del dolor basal
≥ 4 y con al menos otra puntuación del dolor posterior a la basal (N=512).
Un menor porcentaje de pacientes tratados con ZYTIGA presentaron progresión del dolor en comparación con los pacientes tratados con placebo al cabo de 6 meses (22 % frente al 28 %),
12 meses (30 % frente al 38 %) y 18 meses (35 % frente al 46 %). La progresión del dolor se definió como un aumento con respecto al valor basal ≥ 30 % en la puntuación BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las últimas 24 horas sin una disminución de la puntuación de uso de analgésicos
observado en dos visitas consecutivas, o un aumento ≥ 30 % en la puntuación del uso de analgésicos observado en dos visitas consecutivas. El tiempo hasta la progresión del dolor en el percentil 25 fue de
7,4 meses en el grupo de ZYTIGA y de 4,7 meses en el grupo placebo.

Acontecimientos óseos

Un menor porcentaje de pacientes del grupo de ZYTIGA presentaron acontecimientos relacionados
con el esqueleto en comparación con el grupo placebo a los 6 meses (18 % frente al 28 %), 12 meses
(30 % frente al 40 %) y 18 meses (35 % frente al 40 %). El tiempo transcurrido hasta el primer
acontecimiento óseo en el percentil 25 fue el doble en el grupo de ZYTIGA que en el grupo control,
con 9,9 meses frente a 4,9 meses. Un acontecimiento óseo se definió como una fractura patológica,
compresión medular, radioterapia paliativa ósea o cirugía ósea.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con ZYTIGA en los diferentes grupos de la población pediátrica
en el cáncer de próstata avanzado. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en
población pediátrica.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y del acetato de abiraterona en sujetos sanos, pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico y sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se convierte rápidamente in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (ver sección 5.1).

Absorción

Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, se tarda aproximadamente 2 horas en
alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona.
La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces (Cmax) la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Si se considera la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, la administración de ZYTIGA con las comidas puede dar lugar a exposiciones muy variables. Por lo tanto, ZYTIGA no se debe tomar con alimentos. Se debe tomar al menos dos horas después de las comidas y no se debe ingerir ningún alimento por lo menos hasta una hora después de su administración. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua (ver sección 4.2).

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del 99,8 %. El volumen
aparente de distribución es de aproximadamente 5,630 l, lo que indica que la abiraterona se distribuye
ampliamente a los tejidos periféricos.

Biotransformación

Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se
hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo que incluye sulfatación, hidroxilación y
oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante
(aproximadamente el 92 %) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los
15 metabolitos detectables, 2 metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de sulfato
de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43 % de la radiactividad total.

Eliminación

La semivida media de la abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas, según los datos
obtenidos en sujetos sanos. Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato de 14C-abiraterona,
aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5 % aproximadamente en
la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y
abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis administrada, respectivamente).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del acetato de abiraterona se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática
preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en sujetos control
sanos. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg aumentó
en aproximadamente un 11 % y un 260 % en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve y
moderada, respectivamente. La semivida media de la abiraterona se prolonga a aproximadamente
18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en pacientes con
insuficiencia hepática moderada.
En otro ensayo, se evaluó la farmacocinética de abiraterona en pacientes (n=8) con insuficiencia hepática preexistente grave (Clase C de Child-Pugh) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. El AUC a la abiraterona aumentó en aproximadamente un 600% y la fracción libre del medicamento aumentó en un 80% en los pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con los sujetos con función hepática normal.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve. Se debe evaluar con precaución el uso de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y
4.4). Acetato de abiraterona no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver
secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, es posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

Se comparó la farmacocinética del acetato de abiraterona en pacientes con enfermedad renal crónica
terminal en tratamiento estable con hemodiálisis con sujetos control pareados que tenían una función
renal normal. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg no
aumentó en sujetos con enfermedad renal crónica en diálisis. La administración en pacientes con
insuficiencia renal, incluso grave, no precisa una reducción de la dosis (ver sección 4.2). Sin embargo,
no hay experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave. Se
recomienda precaución en estos pacientes.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

En todos los estudios de toxicidad en animales, las concentraciones de testosterona circulante se redujeron de forma significativa. Como resultado, se observó una reducción del peso de los órganos y cambios morfológicos y/o histopatológicos en los órganos reproductores, las glándulas suprarrenales, la hipófisis y las glándulas mamarias. Todos los cambios fueron total o parcialmente reversibles. Los cambios en los órganos reproductores y los órganos sensibles a los andrógenos son compatibles con la farmacología de abiraterona. Todos los cambios hormonales relacionados con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un período de recuperación de 4 semanas.
En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, el acetato de abiraterona redujo la fertilidad, lo que fue totalmente reversible en 4 a 16 semanas tras la suspensión del acetato de abiraterona.
En un estudio de toxicidad para el desarrollo en la rata, acetato de abiraterona afectó al embarazo, incluyendo una disminución del peso fetal y de la supervivencia. Se observaron efectos en los genitales externos, si bien acetato de abiraterona no fue teratogénico.
En estos estudios de toxicidad para la fertilidad y desarrollo realizados en ratas, todos los efectos estuvieron relacionados con la actividad farmacológica de abiraterona.
Además de los cambios en los órganos reproductores observados en todos los estudios toxicológicos realizados en animales, los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis
repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Acetato de abiraterona no fue carcinógeno en un estudio de 6 meses en ratón transgénico (Tg.rasH2). En un estudio de carcinogénesis de 24 meses en rata, acetato de abiraterona aumentó la incidencia de neoplasias de célula intersticial de testículos. Este hallazgo se considera relacionado con la acción farmacológica de abiraterona y específico de rata. Acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembras.
El principio activo, abiraterona, muestra un riesgo medioambiental para el medio acuático, especialmente para los peces.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Povidona (K29/K32) Sílice coloidal anhidra Lauril sulfato de sodio

Menu  6.2 - Incompatibilidades de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

No procede.

Menu  6.3 - Período de validez de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

2 años.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

No requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Frascos blancos redondos de HDPE con un cierre de seguridad a prueba de niños de polipropileno que contienen 120 comprimidos. Cada envase contiene un frasco.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ZYTIGA Comp. recub. con película 500 mg

Debido a su mecanismo de acción, este medicamento puede perjudicar el desarrollo fetal; por consiguiente, las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipularlo sin protección, p.ej., guantes.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento puede presentar un peligro para el medioambiente acuático (ver sección 5.3).

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/714/001

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 05 Septiembre 2011
Fecha de la última renovación: 26 Mayo 2016

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZYTIGA 500 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de acetato de abiraterona. Excipientes con efecto conocido
Cada comprimido recubierto con película contiene 253,2 mg de lactosa y 13,5 mg de sodio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.
Comprimidos recubiertos con película, morados, de forma ovalada, (20 mm de longitud por 10 mm de
ancho), grabados con “AA” en una cara y “500” en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ZYTIGA está indicado con prednisona o prednisolona para:

? el tratamiento en hombres adultos del cáncer de próstata hormonosensible metastásico de nuevo

diagnóstico de alto riesgo (CPHSm) en combinación con tratamiento de deprivación de
andrógenos (TDA) (ver sección 5.1)

? el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm) en hombres

adultos que sean asintomáticos o levemente sintomáticos tras el fracaso del tratamiento de
deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada (ver
sección 5.1)

? el tratamiento del CPRCm en hombres adultos cuya enfermedad ha progresado durante o tras un

régimen de quimioterapia basado en docetaxel.

4.2 Posología y forma de administración

Este medicamento debe ser prescrito por un profesional sanitario adecuado. Posología
La dosis recomendada es de 1.000 mg (dos comprimidos de 500 mg) en una sola dosis diaria que no se
debe tomar con alimentos (ver “Forma de administración” más adelante). La toma de los comprimidos
con alimentos aumenta la exposición sistémica a abiraterona (ver secciones 4.5 y 5.2).

Posología de prednisona o prednisolona

En el CPHSm, ZYTIGA se utiliza con 5 mg de prednisona o prednisolona al día.
En el CPRCm, ZYTIGA se utiliza con 10 mg de prednisona o prednisolona al día.
Se debe mantener la castración médica con un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante el tratamiento en los pacientes no sometidos a castración quirúrgica.

Monitorización recomendada

Se debe medir las concentraciones séricas de transaminasas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Una vez al
mes se debe monitorizar la presión arterial, el potasio sérico y la retención de líquidos. Sin embargo, se debe monitorizar a los pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardiaca congestiva cada 2 semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes (ver sección 4.4).
En los pacientes con hipopotasemia preexistente o en aquellos que desarrollan hipopotasemia durante el tratamiento con ZYTIGA, se debe considerar mantener el nivel de potasio del paciente ≥ 4,0 mM. En cuanto a los pacientes que presenten toxicidades de Grado ≥ 3, incluyendo hipertensión, hipopotasemia, edema y otras toxicidades no relacionadas con los mineralocorticoides, se debe suspender el tratamiento y establecer un control médico apropiado. El tratamiento con ZYTIGA no se
debe reanudar hasta que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto a Grado 1 o a la situación basal. Si se olvida una dosis diaria de ZYTIGA, prednisona o prednisolona, se debe reanudar el tratamiento
al día siguiente con las dosis diarias habituales.

Hepatotoxicidad

En pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevación de la alanina aminotransferasa [ALT] o elevación de la aspartato aminotransferasa [AST] más de 5 veces por encima del límite superior de la normalidad [LSN]), se debe suspender el tratamiento inmediatamente (ver sección 4.4). Una vez que las pruebas de la función hepática vuelvan a los valores basales del paciente, el tratamiento podrá reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (un comprimido) una vez al día. En los pacientes que reanuden el tratamiento, se debe monitorizar las transaminasas séricas como mínimo una vez cada dos semanas durante tres meses y, posteriormente, una vez al mes. Si la hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al día, se debe interrumpir el tratamiento.
Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT o AST 20 veces por encima del LSN) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes.

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente, Clase A
de Child-Pugh.
La insuficiencia hepática moderada (Clase B de Child-Pugh), ha mostrado que aumenta la exposición sistémica a abiraterona aproximadamente cuatro veces después de una dosis única oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona (ver sección 5.2). No hay datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrados a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase B o C). No se pueden predecir ajustes de dosis. Se debe evaluar con precaución el uso de ZYTIGA en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). ZYTIGA no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Sin embargo, no existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda precaución en estos pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

El uso de ZYTIGA en la población pediátrica no es relevante.

Forma de administración

ZYTIGA se administra por vía oral.
Los comprimidos se deben tomar por lo menos dos horas después de las comidas y no ingerir ningún
alimento hasta por lo menos una hora después. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Mujeres embarazadas o que puedan estarlo (ver sección 4.6).
- Insuficiencia hepática grave [Clase C de Child-Pugh (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2)].
- ZYTIGA con prednisona o prednisolona está contraindicado en combinación con Ra-223.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipertensión, hipopotasemia, retención de líquidos e insuficiencia cardíaca por exceso de mineralocorticoides

ZYTIGA puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos (ver sección 4.8) como consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de la inhibición del CYP17 (ver sección 5.1). La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la gravedad de estas reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial, hipopotasemia (p. ej., pacientes tratados con glucósidos cardiacos) o retención de líquidos (p. ej.,
pacientes con insuficiencia cardíaca, angina de pecho grave o inestable, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave).
ZYTIGA se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. Los ensayos Fase III realizados con ZYTIGA excluyeron a pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio, o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, insuficiencia cardiaca de Clase III o IV de
la New York Heart Association (NYHA) (estudio 301) o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV
(estudios 3011 y 302) o fracción de eyección cardiaca < 50%. En los estudios 3011 y 302, se excluyó a
los pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas con necesidad de tratamiento médico.
No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI)
< 50% o insuficiencia cardíaca de Clase III o IV de la NYHA (en el estudio 301) o insuficiencia
cardiaca de Clase II a IV de la NYHA (en los estudios 3011 y 302) (ver secciones 4.8 y 5.1).
Antes de tratar a pacientes con un riesgo significativo de insuficiencia cardíaca congestiva (p.ej., historial de insuficiencia cardiaca, hipertensión no controlada, o episodios cardiacos tales como cardiopatía isquémica), se debe considerar la obtención de una evaluación de la función cardiaca (p.ej., electrocardiograma). Antes del tratamiento con ZYTIGA, se debe tratar la insuficiencia cardiaca y optimizar la función cardiaca. Se debe corregir y controlar la hipertensión, la hipopotasemia y la retención de líquidos. Durante el tratamiento, se debe monitorizar la presión arterial, la potasemia, la retención de líquidos (aumento de peso, edema periférico) y otros signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva cada dos semanas durante 3 meses, posteriormente una vez al mes y se deben corregir las anomalías. Se ha observado prolongación del intervalo QT en pacientes que experimentan hipopotasemia asociada al tratamiento con ZYTIGA. Se debe evaluar la función cardiaca como está clínicamente indicado, establecer su manejo adecuado y considerar suspender este tratamiento si hay
un descenso clínicamente significativo en la función cardiaca (ver sección 4.2).

Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática

En ensayos clínicos controlados se observaron importantes elevaciones de las enzimas hepáticas que
obligaron a suspender el tratamiento o a modificar la dosis (ver sección 4.8). Se debe medir las
concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante los
tres primeros meses de tratamiento y posteriormente una vez al mes. Si aparecen síntomas o signos
clínicos indicativos de hepatotoxicidad, se debe medir inmediatamente las transaminasas séricas. Si en
cualquier momento la ALT o la AST aumentan más de 5 veces por encima del LSN, se debe
interrumpir inmediatamente el tratamiento y monitorizar muy estrechamente la función hepática. Una
vez que las pruebas de la función hepática vuelvan al valor basal del paciente, se podrá reanudar el
tratamiento a dosis reducidas (ver sección 4.2).
Si los pacientes desarrollan hepatotoxicidad grave (ALT o AST 20 veces por encima del LSN) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe suspender el mismo y no se debe reanudar en estos pacientes.
Los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos; en consecuencia, no existen datos que respalden el uso de ZYTIGA en esta población.
No hay datos sobre la seguridad ni eficacia clínica de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administra a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Clase B o C de Child-Pugh).
Se debe evaluar con precaución el uso de ZYTIGA en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y 5.2). ZYTIGA no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2).
Durante la comercialización se han notificado casos raros de insuficiencia hepática aguda y hepatitis fulminante, algunos con desenlace mortal (ver sección 4.8).

Retirada de corticosteroides y respuesta a situaciones de estrés

Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia adrenocortical si los pacientes dejan de tomar
prednisona o prednisolona. Si se mantiene el tratamiento con ZYTIGA después de retirar los
corticosteroides, se debe controlar en los pacientes la aparición de síntomas por exceso de
mineralocorticoides (ver más arriba).
En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y después de la situación estresante.

Densidad ósea

En los hombres con cáncer de próstata metastásico avanzado la densidad ósea puede estar reducida. El
uso de ZYTIGA en combinación con un glucocorticoide puede aumentar este efecto.

Uso previo de ketoconazol

En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer de próstata se pueden esperar menores
tasas de respuesta.

Hiperglucemia

El uso de glucocorticoides puede aumentar la hiperglucemia, por lo que se debe medir con frecuencia
la glucemia en pacientes diabéticos.

Uso con quimioterapia

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso concomitante de ZYTIGA con quimioterapia
citotóxica (ver sección 5.1).

Intolerancia a los excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,
insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este
medicamento. Este medicamento también contiene más de 1,18 mmol (o 27 mg) de sodio por dosis de
dos comprimidos, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en
sodio.

Posibles riesgos

En hombres con cáncer de próstata metastásico puede aparecer anemia y disfunción sexual incluyendo
a aquellos en tratamiento con ZYTIGA.

Efectos sobre el músculo esquelético

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis en pacientes tratados con ZYTIGA. La mayoría
de los casos se desarrollaron en los primeros 6 meses de tratamiento y se recuperaron tras la retirada
del tratamiento con ZYTIGA. Se recomienda precaución en los pacientes tratados simultáneamente
con medicamentos asociados con casos de miopatía/rabdomiólisis.

Interacciones con otros medicamentos

Debido al riesgo de disminución de la exposición a abiraterona, durante el tratamiento se deben evitar
los inductores potentes del CYP3A4 a menos que no exista alternativa terapéutica (ver sección 4.5).

Combinación de abiraterona y prednisona/prednisolona con Ra-223

El tratamiento con abiraterona y prednisona/prednisolona en combinación con Ra-223 está
contraindicado (ver sección 4.3) debido a un aumento del riesgo de fracturas y una tendencia a una
mayor mortalidad entre los pacientes con cáncer de próstata asintomáticos o levemente sintomáticos
tal y como se observó en ensayos clínicos.
Se recomienda que el tratamiento posterior con Ra-223 no se inicie durante al menos 5 días después de la última administración de ZYTIGA en combinación con prednisona/prednisolona.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efecto de los alimentos sobre acetato de abiraterona

La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción del acetato de abiraterona.
No se ha establecido la eficacia y la seguridad cuando se administra con alimentos, por lo tanto, este
medicamento no se debe tomar con alimentos (ver secciones 4.2 y 5.2).

Interacciones con otros medicamentos

Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la exposición de abiraterona

En un estudio clínico de interacción farmacocinética en sujetos sanos pretratados con rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, 600 mg una vez al día durante 6 días seguido de una única dosis de acetato de abiraterona de 1000 mg, el AUC∞ plasmática media de abiraterona se redujo un 55%.
Se recomienda evitar los inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., fenitoína, carbamazepina,
rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, Hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) durante
el tratamiento a menos que no exista alternativa terapéutica.
En un estudio clínico independiente de interacción farmacocinética en sujetos sanos, la co- administración con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, no tuvo un efecto clínico significativo en la farmacocinética de abiraterona.

Posibilidad de que afecte a la exposición de otros medicamentos

Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas metabolizadoras CYP2D6 y CYP2C8. En un estudio realizado para evaluar los efectos del acetato de abiraterona (administrado conjuntamente con prednisona) en una sola dosis de dextrometorfano, un sustrato del CYP2D6, la exposición sistémica (AUC) de dextrometorfano aumentó en aproximadamente 2,9 veces. El
AUC24 del dextrorfano, el metabolito activo de dextrometorfano, aumentó aproximadamente un 33 %.
Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o metabolizados por el CYP2D6, en especial medicamentos con un índice terapéutico estrecho. Se debe considerar la reducción de la dosis de medicamentos con un índice terapéutico estrecho que sean metabolizados por el CYP2D6. Algunos ejemplos de medicamentos metabolizados por el CYP2D6 son metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, propafenona,
flecainida, codeína, oxicodona y tramadol (estos tres últimos medicamentos requieren el CYP2D6 para
formar sus metabolitos analgésicos activos).
En un estudio de interacción CYP2C8 fármaco-fármaco en sujetos sanos, el AUC de pioglitazona aumentó un 46% y los AUCs de M-III y M-IV, los metabolitos activos de pioglitazona, disminuyeron un 10% cada uno cuando pioglitazona se administró conjuntamente con una dosis única de 1.000 mg de acetato de abiraterona. Aunque estos resultados indican que no se espera un aumento clínicamente significativo en la exposición cuando se combina ZYTIGA con medicamentos que se eliminan principalmente por el CYP2C8, cuando se utilicen concomitantemente, se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos de toxicidad relacionados con un sustrato del CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho.

In vitro, los metabolitos principales sulfato de abiraterona y N-óxido de sulfato de abiraterona demostraron que inhiben la absorción hepática del transportador OATP1B1 y como consecuencia ésto

puede aumentar las concentraciones de medicamentos eliminados por el OATP1B1. No hay datos clínicos disponibles para confirmar la interacción basada en el transportador.

Uso con medicamentos que prolongan el intervalo QT

Debido a que el tratamiento de deprivación de andrógenos puede prolongar el intervalo QT, se recomienda precaución cuando se administre ZYTIGA con medicamentos que prolongan el intervalo QT o medicamentos capaces de inducir torsades de pointes tales como antiarrítmicos de clase IA (p.ej. quinidina, disopiramida) o de clase III (p.ej. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.

Uso con Espironolactona

Espironolactona se une al receptor androgénico y puede elevar los niveles del antígeno prostático específico (PSA). No está recomendado el uso con Zytiga (ver sección 5.1).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

No hay datos relativos al uso de ZYTIGA en mujeres embarazadas, por lo que no se debe utilizar este
medicamento en mujeres en edad fértil.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se desconoce si la abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Si el paciente mantiene
relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo. Si el paciente mantiene
relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar preservativo conjuntamente con otro
método anticonceptivo eficaz. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la
reproducción (ver sección 5.3).

Embarazo

ZYTIGA no se debe utilizar en mujeres y está contraindicado en mujeres embarazadas o que puedan
estarlo (ver sección 4.3 y 5.3).

Lactancia

ZYTIGA no está indicado en mujeres.

Fertilidad

La abiraterona afectó a la fertilidad de ratas macho y hembra, pero estos efectos fueron totalmente
reversibles (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ZYTIGA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En un análisis de las reacciones adversas en el conjunto de estudios Fase III de ZYTIGA, las
reacciones adversas que se observaron en ≥ 10% de los pacientes fueron edema periférico,
hipopotasemia, hipertensión, infección urinaria, y elevación de la alanina aminotransferasa y/o
elevación de la aspartato aminotransferasa.
Otras reacciones adversas importantes incluyen, trastornos cardiacos, hepatotoxicidad, fracturas y
alveolitis alérgica.
ZYTIGA puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En los ensayos Fase III, las reacciones adversas esperadas a los mineralocorticoides se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con acetato de abiraterona que en los que recibieron placebo: hipopotasemia 18% frente al 8 %;
hipertensión 22% frente al 16% y retención de líquidos (edema periférico) 23% frente al 17%, respectivamente. En los pacientes tratados con acetato de abiraterona, se observaron hipopotasemia Grado 3 y 4 de CTCAE (versión 4.0) en el 6% y el 2% de los pacientes, hipertensión arterial Grado
3 y 4 de CTCAE (versión 4.0) en el 8% y el 5% de los pacientes, y retención de líquidos (edema periférico) Grados 3 y 4 en el 1% y el 1% de los pacientes, respectivamente. Las reacciones a los mineralocorticoides generalmente se controlaron bien con tratamiento médico. El uso simultáneo de un corticosteroide reduce la incidencia y la intensidad de estas reacciones adversas (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

En los estudios de pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico que estaban tomando un
análogo de la LHRH, o que se habían sometido a una orquiectomía, se administró ZYTIGA a una
dosis de 1.000 mg diarios en combinación con prednisona o prednisolona a dosis bajas (5 ó 10 mg al
día, dependiendo de la indicación).
Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización se enumeran a continuación en orden de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a
< 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y no conocida (la frecuencia no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos y postcomercialización

Sistema de clasificación de órganos

Reacción adversa y frecuencia

Infecciones e infestaciones

muy frecuentes: infección urinaria frecuentes: sepsis

Trastornos endocrinos

poco frecuentes: insuficiencia adrenal

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

muy frecuentes: hipopotasemia frecuentes: hipertrigliceridemia

Trastornos cardiacos

frecuentes: insuficiencia cardíaca*, angina de pecho, fibrilación auricular, taquicardia

poco frecuentes: otras arritmias

no conocida: infarto de miocardio, prolongación

del intervalo QT (ver secciones 4.4 y 4.5)

Trastornos vasculares

muy frecuentes: hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y

mediastínicos

raras: alveolitis alérgicaa

Trastornos gastrointestinales

muy frecuentes: diarrea frecuentes: dispepsia

Trastornos hepatobiliares

muy frecuentes: elevación de la alanina aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasab

raras: hepatitis fulminante, insuficiencia hepática aguda

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

frecuentes: exantema

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

poco frecuentes: miopatía, rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios

frecuentes: hematuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

muy frecuentes: edema periférico

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

frecuentes: fracturas**

* La insuficiencia cardíaca incluye insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda y disminución de la fracción de eyección.

** Fracturas incluyen osteoporosis y todas las fracturas excepto las fracturas patológicas.

a Notificaciones espontáneas procedentes de la experiencia postcomercialización.

b Elevación de la alanina aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasa incluye elevación de la ALT,

elevación de la AST y disfunción hepática.

En pacientes tratados con acetato de abiraterona se observaron las siguientes reacciones adversas Grado 3 de CTCAE (versión 4.0): hipopotasemia 5%; infecciones urinarias 2%; elevación de la alanina aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasa 4%; hipertensión 6%; fracturas 2%; edema periférico, insuficiencia cardíaca y fibrilación auricular, un 1 % en cada caso. En
< 1 % de los pacientes se observó hipertrigliceridemia Grado 3 de CTCAE (versión 4.0) y angina de
pecho. En < 1 % de los pacientes se observó infección urinaria, elevación de la alanina
aminotransferasa y/o elevación de la aspartato aminotransferasa, hipopotasemia, insuficiencia
cardíaca, fibrilación auricular y fracturas Grado 4 de CTCAE (versión 4.0).
Se observó una mayor incidencia de hipertensión e hipopotasemia en la población hormonosensible (estudio 3011). Se notificó hipertensión en 36,7% de los pacientes en la población hormonosensible (estudio 3011) en comparación con 11,8% y 20,2% en los estudios 301 y 302, respectivamente. Se observó hipopotasemia en 20,4% de los pacientes en la población hormonosensible (estudio 3011) en comparación con 19,2% y 14,9% en el 301 y 302, respectivamente.
La incidencia y la gravedad de los efectos adversos fue mayor en el subgrupo de pacientes con un estado funcional basal ECOG de 2 y también en los pacientes de edad avanzada (≥ 75 años).

Descripción de algunas reacciones adversas

Reacciones cardiovasculares

En los tres ensayos fase III se excluyó a los pacientes con hipertensión no controlada, cardiopatía clínicamente significativa manifestada por infarto de miocardio o episodios trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o insuficiencia cardiaca de Clase III o IV de la NYHA (estudio 301) o insuficiencia cardiaca de Clase II a IV (estudios 3011 y 302) o fracción de eyección cardíaca < 50 %. Todos los pacientes incluidos en el estudio (tanto los que recibieron principio activo como placebo) recibieron simultáneamente tratamiento de deprivación de andrógenos, predominantemente con el uso de análogos de la LHRH, que se ha asociado a diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y muerte cardiaca súbita. La incidencia de reacciones adversas cardiovasculares en los estudios de fase III en los pacientes tratados con acetato de abiraterona frente a los tratados con placebo fue: fibrilación auricular 2,6% frente al 2,0%, taquicardia 1,9% frente al
1,0%, angina de pecho 1,7 % frente al 0,8 %, insuficiencia cardíaca 0,7% frente al 0,2% y arritmia
0,7% frente al 0,5%.

Hepatotoxicidad

Se ha notificado hepatotoxicidad con elevación de ALT, AST y bilirrubina total en pacientes tratados con acetato de abiraterona. En los ensayos clínicos Fase III se notificó hepatotoxicidad de Grados 3 y
4 (p. ej., un incremento de ALT o AST > 5 x LSN o incremento de bilirrubina > 1,5 x LSN) en aproximadamente el 6 % de los pacientes que recibieron acetato de abiraterona, generalmente en los
3 meses siguientes al inicio del tratamiento. En el ensayo 3011, se observó hepatotoxicidad de Grado 3
ó 4 en el 8,4% de los pacientes tratados con ZYTIGA. Diez pacientes tratados con ZYTIGA
suspendieron el tratamiento por hepatotoxicidad; dos presentaron hepatotoxicidad de Grado 2, seis
tuvieron hepatotoxicidad de Grado 3 y dos hepatotoxicidad de Grado 4. Ningún paciente falleció por
hepatotoxicidad en el estudio 3011. En los ensayos clínicos Fase III, los pacientes con valores basales
ya elevados de ALT o AST tuvieron más probabilidades de presentar elevaciones en las pruebas de
función hepática que los que empezaron el estudio con valores normales. Cuando los valores de ALT
o AST se elevaron > 5 x LSN, o la bilirrubina se elevó > 3 x LSN, se interrumpió o se suspendió el
tratamiento con acetato de abiraterona. En dos casos se produjeron importantes incrementos en las
pruebas de función hepática (ver sección 4.4). Estos dos pacientes con función hepática basal normal
presentaron elevaciones de la ALT o la AST de 15 a 40 x LSN y elevaciones de la bilirrubina de 2 a
6 x LSN. Tras la retirada del tratamiento, se normalizaron los resultados de las pruebas de la función
hepática de ambos pacientes y en un paciente se pudo reanudar el tratamiento sin que reaparecieran las
elevaciones. En el estudio 302, se observaron elevaciones de la ALT o la AST de Grado 3 ó 4 en
35 (6,5 %) pacientes tratados con acetato de abiraterona. Las elevaciones de las aminotransferasas se
resolvieron en todos los pacientes excepto en 3 casos (2 pacientes con nuevas metástasis hepáticas
múltiples y 1 paciente con elevación de la AST alrededor de 3 semanas después de la última dosis de
acetato de abiraterona). En los ensayos clínicos Fase III se notificaron suspensiones del tratamiento
debido a aumentos de la ALT y la AST o función hepática anormal en el 1,1% de los pacientes
tratados con acetato de abiraterona y en el 0,6% de los tratados con placebo; no se notificaron muertes
por episodios de hepatotoxicidad.
En los ensayos clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad disminuyó al excluir a los pacientes con hepatitis basal o anomalías significativas basales de las pruebas de función hepática. En el ensayo 3011, se excluyeron los pacientes con valores basales de ALT y AST > 2,5 x LSN, bilirrubina > 1,5 x LSN o aquellos con hepatitis vírica activa o sintomática o enfermedad hepática crónica; ascitis o trastornos hemorrágicos secundarios a disfunción hepática. En el ensayo 301, se excluyó a los pacientes con valores basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepáticas y > 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas. En el ensayo 302, no pudieron participar los pacientes con metástasis hepáticas y se excluyó a los que tenían valores basales de ALT y AST ≥ 2,5 x LSN. Los resultados anormales en las pruebas de función hepática obtenidos en pacientes que participaron en ensayos clínicos recibieron una respuesta contundente, consistente en la interrupción del tratamiento y su reanudación únicamente cuando las pruebas de la función hepática se normalizaban y retornaban a los valores basales del paciente (ver sección 4.2). El tratamiento no se reanudó en pacientes con elevaciones de la ALT o la AST > 20 x LSN. No se ha establecido la seguridad de la reanudación del tratamiento en dichos pacientes. Se desconoce el mecanismo de hepatotoxicidad.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosis con ZYTIGA en humanos es limitada.
No existe ningún antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración y adoptar medidas de apoyo general, incluyendo la monitorización de arritmias, hipopotasemia y signos y síntomas debidos a la retención de líquidos. Se debe evaluar también la función hepática.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Tratamiento endocrino, antagonistas de hormonas y agentes relacionados, código ATC: L02BX03

Mecanismo de acción

El acetato de abiraterona (ZYTIGA) se convierte in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis
de los andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17α-
hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de
andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza
la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y
androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C17,20. La inhibición del
CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralocorticoides por las glándulas
suprarrenales (ver sección 4.4).
El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los niveles de andrógenos. Los tratamientos de deprivación de andrógenos, como el tratamiento con análogos de la LHRH o la orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos en los testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o en el tumor. El tratamiento con ZYTIGA reduce la testosterona sérica hasta niveles indetectables (utilizando análisis comerciales) cuando se administra conjuntamente con análogos de la LHRH (u orquiectomía).

Efectos farmacodinámicos

ZYTIGA reduce la concentración sérica de testosterona y otros andrógenos hasta niveles inferiores a
los logrados con solo análogos de la LHRH o con orquiectomía. Esto es consecuencia de la inhibición
selectiva de la enzima CYP17 necesaria para la biosíntesis de andrógenos. El PSA actúa como un
biomarcador en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio clínico fase III con pacientes en los
que había fracasado la quimioterapia previa con taxanos, el 38 % de los pacientes tratados con acetato
de abiraterona, frente al 10 % de los que recibieron placebo, registraron una reducción de al menos el
50 % respecto a los valores basales del PSA.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia quedó demostrada en tres ensayos clínicos fase III multicéntricos, aleatorizados y
controlados con placebo (estudios 3011, 302 y 301), realizados en pacientes con CPHSm y CPRCm.
En el estudio 3011 se incluyeron pacientes que habían sido diagnosticados recientemente (en los 3
meses anteriores a la aleatorización) de CPHSm y tenían factores pronósticos de alto riesgo. El
pronóstico de alto riesgo se definió como la presencia de al menos 2 de los siguientes 3 factores de
riesgo: (1) Puntuación de Gleason ≥ 8; (2) presencia de 3 o más lesiones en gammagrafía ósea; (3)
presencia de metástasis visceral (excepto enfermedad de ganglios linfáticos) medible. En el grupo
activo, ZYTIGA se administró en una dosis de 1000 mg al día en combinación con una dosis baja de
prednisona de 5 mg una vez al día además de TDA (agonista de LHRH u orquiectomía), que era el
estándar de tratamiento. Los pacientes del grupo control recibieron TDA y placebos de ZYTIGA y de
prednisona. El estudio 302 incluyó a pacientes que no habían recibido docetaxel; mientras que el
estudio 301 incluyó pacientes que habían recibido previamente docetaxel. Los pacientes estaban
recibiendo un análogo de la LHRH o se habían sometido previamente a una orquiectomía. En el grupo
de tratamiento activo se administró ZYTIGA a dosis de 1.000 mg al día en combinación con
prednisona o prednisolona a dosis bajas, 5 mg dos veces al día. Los pacientes del grupo control
recibieron placebo y prednisona o prednisolona en dosis bajas, 5 mg dos veces al día.
Los cambios en la concentración sérica de PSA de forma independiente, no siempre predicen un beneficio clínico. Por lo tanto, en todos los estudios se recomendó que los pacientes siguieran tomando los tratamientos en estudio hasta que se cumplieron los criterios de suspensión que se especifican más adelante para cada estudio.
En todos los ensayos, el uso de espironolactona no estaba permitido ya que espironolactona se une al receptor androgénico y puede elevar los niveles de PSA.

Estudio 3011 (pacientes con CPHSm de nuevo diagnóstico de alto riesgo)

En el estudio 3011 (n = 1199), la mediana de edad de los pacientes incluidos era de 67 años. El número de pacientes tratados con ZYTIGA por grupo racial era de 832 caucásicos (69,4%),
246 asiáticos (20,5%), negros o afroamericanos 25 (2,1%), otro 80 (6,7%), no conocido/no notificado
13 (1,1%), e indios americanos o nativos de Alaska 3 (0,3%). El estado funcional ECOG era de 0 ó 1
en el 97 % de los pacientes. Se excluyó a los pacientes con metástasis cerebral conocida, hipertensión
no controlada, cardiopatía significativa o insuficiencia cardiaca de Clase II-IV de la NYHA. Los
pacientes que fueron tratados con tratamiento farmacológico previo, radioterapia, o cirugía para el
cáncer de próstata metastásico fueron excluidos con la excepción de tratamiento con TDA de hasta
3 meses ó 1 ciclo de radioterapia paliativa o tratamiento quirúrgico para tratar síntomas derivados de la
enfermedad metastásica. Los co-objetivos primarios de eficacia fueron la supervivencia global (SG) y
la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr). La mediana de la puntuación basal del dolor,
determinada con la escala Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) era de 2,0 en ambos grupos, de
tratamiento y placebo. Además de los co-objetivos primarios de eficacia, también se evaluó el
beneficio utilizando el tiempo hasta la aparición de eventos esqueléticos óseos (EEO), el tiempo hasta
el siguiente tratamiento del cáncer de próstata, el tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica, el tiempo hasta la progresión del dolor, y el tiempo hasta la progresión del PSA. El tratamiento se mantuvo hasta la progresión de la enfermedad, la retirada del consentimiento, la aparición de toxicidad inaceptable, o la muerte.
La supervivencia libre de progresión radiológica se definió como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la aparición de progresión radiológica o hasta la muerte por cualquier causa. La progresión radiológica incluía la progresión demostrada por gammagrafía ósea (según los criterios PCWG2 modificados) o la progresión de las lesiones de tejidos blandos por TC o RM (conforme a los criterios RECIST 1.1).
Se observó una diferencia significativa en la SLPr entre los grupos (ver Tabla 2 y Figura 1).


Tabla 2: Supervivencia libre de progresión radiológica - Análisis estratificado; Población por intención de tratar (estudio PCR3011)

AA-P

Placebo

Sujetos aleatorizados

597

602

Acontecimiento

239 (40,0%)

354 (58,8%)

Censurados

358 (60,0%)

248 (41,2%)

Tiempo hasta el Acontecimiento (meses)

Mediana (IC del 95%)

33,02 (29,57; NE)

14,78 (14,69; 18,27)

Intervalo

(0,0+; 41,0+)

(0,0+; 40,6+)

Valor pa

Hazard ratio (IC del 95%)b

< 0,0001

0,466 (0,394; 0,550)

Nota: + = observación censurada, NE = no estimado. La progresión radiológica y la muerte se tienen en cuenta en la definición del acontecimiento de SLPr. AA-P = sujetos que recibieron acetato de abiraterona y prednisona.

a El valor p se obtiene de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo con la puntuación del estado

funcional basal ECOG (0/1 ó 2) y de la afectación visceral (ausencia o presencia).

b El hazard ratio se obtiene de un modelo proporcional estratificado de riesgos. Un hazard ratio < 1 favorece a AA-P.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia libre de progresión radiológica; Población por

intención de tratar (estudio PCR3011)

Pacientes con riesgo Acetato de abiraterona Placebo

Meses desde la Aleatorización

Acetato de abiraterona ---+--- Placebo

Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SG a favor de AA-P más TDA con una reducción del 38% del riesgo de muerte en comparación con placebo más TDA (HR = 0,621; IC del
95%: 0,509; 0,756; p < 0,0001), que cruzaba el límite predefinido para la SG en el análisis intermedio
1 de 0,010 (ver Tabla 3 y Figura 2).

Tabla 3: Supervivencia global - Análisis estratificado; Población por intención de tratar

(estudio PCR3011)


Nota: + = observación censurada, NE = no estimado. AA-P = sujetos que recibieron acetato de abiraterona y prednisona.

a El valor p se obtiene de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo con la puntuación del estado

funcional basal ECOG (0/1 ó 2) y de la afectación visceral (ausencia o presencia).

b El hazard ratio se obtiene de un modelo proporcional estratificado de riesgos. Un hazard ratio < 1 favorece a AA-P.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de Supervivencia global; Población por intención de tratar

(estudio PCR3011)

Pacientes con riesgo Acetato de abiraterona Placebo

Meses desde la Aleatorización

Acetato de abiraterona ---+--- Placebo

Los análisis de subgrupos favorecen de forma consistente el tratamiento con ZYTIGA. El efecto del tratamiento con AA-P sobre la SLPr y la SG entre los subgrupos predefinidos fue favorable y consistente con la población global del estudio, excepto en el subgrupo con una puntuación ECOG de
2, en el que no se observó tendencia hacia un beneficio, si bien el reducido tamaño de la muestra
(n = 40) limita la obtención de conclusiones significativas.
Además de las mejoras observadas en supervivencia global y SLPr, se demostró un beneficio con el tratamiento con ZYTIGA frente a placebo en todos los objetivos secundarios definidos prospectivamente, como se muestra a continuación:

Tiempo hasta la aparición de eventos esqueléticos óseos (EEO): Hubo una reducción del 30% en el riesgo de eventos esqueléticos óseos (HR = 0,703; IC del 95%: [0,539; 0,916], p = 0,0086). La

mediana del tiempo hasta la aparición de eventos esqueléticos óseos no se ha alcanzado en los grupos
de estudio con ZYTIGA o placebo.

Tiempo hasta la progresión del PSA basada en los criterios PCWG2: La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 33,2 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 7,4 meses en los tratados con placebo (HR = 0,299; IC del 95%: [0,255; 0,352], p < 0,0001).

Tiempo hasta el siguiente tratamiento: La mediana del tiempo hasta el siguiente tratamiento en el momento del análisis intermedio no se alcanzó en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 21,6 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,415; IC del 95%: [0,346; 0,497], p < 0,0001).

Tiempo hasta el inicio de la quimioterapia: La mediana del tiempo hasta el inicio de la quimioterapia no se alcanzó en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 38,9 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,443; IC del 95%: [0,349; 0,561], p < 0,0001).

Tiempo hasta la progresión del dolor: La mediana del tiempo hasta la progresión del dolor no se alcanzó en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 16,6 meses en los que recibieron placebo (HR = 0,695; IC del 95%: [0,583; 0,829], p < 0,0001).

La mayoría de los objetivos exploratorios fueron a favor del tratamiento con acetato de abiraterona y prednisona (AA-P) con respecto al placebo.

Estudio 302 (pacientes que no habían recibido quimioterapia)

El estudio 302 incluyó a pacientes que no habían recibido quimioterapia que eran asintomáticos o levemente sintomáticos y en los cuales la quimioterapia no estaba aún clínicamente indicada. Se consideró asintomático una puntuación de 0-1 en la escala de dolor Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) del peor dolor en las últimas 24 horas, y se consideró levemente sintomático una puntuación de 2-3.
En el estudio 302, (n=1.088) la mediana de edad de los pacientes incluidos era de 71 años en el grupo tratado con ZYTIGA más prednisona o prednisolona y de 70 años en el grupo tratado con placebo más prednisona o prednisolona. El número de pacientes tratados con ZYTIGA por grupo racial era 520 de raza caucásica (95,4%), 15 de raza negra (2,8%), 4 asiáticos (0,7%) y 6 de otras razas (1,1%). El
estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era de 0 en el 76% de los
pacientes y de 1 en el 24% de los pacientes de ambos grupos. El 50% de los pacientes tenían solo
metástasis óseas, otro 31% de los pacientes presentaban metástasis óseas y de tejidos blandos o
ganglios linfáticos y el 19% de los pacientes tenía únicamente metástasis de tejidos blandos o ganglios
linfáticos. Se excluyó a los pacientes con metástasis viscerales. Los co-objetivos primarios de eficacia
fueron la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr). Además de
los co-objetivos primarios, también se determinó el beneficio en base al tiempo hasta el uso de
opiáceos para el dolor oncológico, el tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica, el tiempo
hasta el deterioro de la puntuación funcional ECOG en ≥ 1 punto y el tiempo hasta la progresión del
PSA basado en los criterios del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2). Los tratamientos en
estudio se suspendieron cuando se produjo progresión clínica inequívoca. Los tratamientos también se
podían suspender a criterio del investigador en el momento de progresión radiológica confirmada.
La supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr) se evaluó mediante el uso de estudios de imagen secuenciales, definidos por los criterios PCWG2 (para las lesiones óseas) y los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) modificados (para las lesiones de tejidos blandos). El análisis de la SLPr se realizó mediante revisión centralizada de la determinación de progresión radiológica.
En el momento del análisis previsto de la SLPr había 401 eventos, 150 (28%) de los pacientes tratados con ZYTIGA y 251 (46%) de los tratados con placebo mostraban evidencia radiológica de progresión
o habían fallecido. Se observó una diferencia significativa en la SLPr entre los grupos de tratamiento
(ver Tabla 4 y Figura 3).

Tabla 4: Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiológica de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

Supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr)

ZYTIGA (N=546)

Placebo

(N=542)

Progresión o muerte 150 (28%) 251 (46%)
Mediana de SLPr en meses
(IC del 95%)
No alcanzada
(11,66; NE)
8,3 (8,12; 8,54)
Valor p* < 0,0001

Hazard ratio** (IC del 95%) 0,425 (0,347; 0,522)

NE=No estimado

* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)

** Un hazard ratio < 1 favorece a ZYTIGA

Figura 3: Curvas de Kaplan Meier de la supervivencia libre de progresión radiológica en los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

AA=ZYTIGA

No obstante, se continuó con la recogida de datos de los sujetos hasta la fecha del segundo análisis intermedio de la supervivencia global (SG). En la Tabla 5 y en la Figura 4 se presenta la revisión radiológica de la SLPr por el investigador realizada como un análisis de sensibilidad de seguimiento.
Seiscientos siete (607) sujetos mostraban progresión radiológica o habían fallecido: 271 (50%) en el grupo de acetato de abiraterona y 336 (62%) en el grupo placebo. El tratamiento con acetato de abiraterona disminuyó el riesgo de progresión radiológica o de muerte en un 47% en comparación con el placebo (HR=0,530; IC del 95%: [0,451; 0,623], p<0,0001). La mediana de la SLPr fue de 16,5 meses en el grupo de acetato de abiraterona y de 8,3 meses en el grupo placebo.

Tabla 5: Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiológica de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa (En el segundo análisis intermedio de la SG-revisión del investigador)

Supervivencia libre de progresión radiológica (SLPr)

ZYTIGA (N=546)

Placebo

(N=542)

Progresión o muerte 271 (50%) 336 (62%)
Mediana de SLPr en meses
(IC del 95%)
16,5 (13,80; 16,79)
8,3 (8,05; 9,43)
Valor p* < 0,0001
Hazard ratio**

(IC del 95%) 0,530 (0,451; 0,623)
* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)
** Un hazard ratio < 1 favorece a ZYTIGA

Figura 4: Curvas de Kaplan Meier de la supervivencia libre de progresión radiológica en los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa (En el segundo análisis intermedio de la SG - revisión del investigador)

AA=ZYTIGA

Se llevó a cabo el análisis intermedio (AI) planificado de la SG tras observarse 333 muertes. Se procedió a la apertura del doble ciego del estudio debido a la magnitud del beneficio clínico observado y a los pacientes del grupo placebo se les ofreció el tratamiento con ZYTIGA. La supervivencia global fue más prolongada con ZYTIGA que con el placebo, con una reducción del riesgo de muerte del 25% (HR = 0,752; IC del 95 %: [0,606; 0,934], p=0,0097), pero la SG aún no presentaba madurez y los resultados intermedios no alcanzaron los límites pre-especificados para la significación estadística (ver Tabla 6). Después de este AI se siguió realizando seguimiento de la supervivencia.
Se llevó a cabo el análisis final planificado de la SG tras observarse 741 muertes (mediana de seguimiento de 49 meses). El 65% (354 de 546) de los pacientes tratados con ZYTIGA, en comparación con el 71% (387 de 542) de los pacientes tratados con placebo, habían fallecido. Se demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG a favor del grupo tratado con ZYTIGA con una reducción del riesgo de muerte del 19,4% (HR=0,806; IC del 95%: [0,697; 0,931], p=0,0033) y una mejora en la mediana de la SG de 4,4 meses (ZYTIGA 34,7 meses, placebo 30,3 meses) (ver Tabla 6 y Figura 5). Esta mejora se demostró a pesar que el 44% de los pacientes en el grupo placebo recibieron ZYTIGA como terapia posterior.

Tabla 6: Estudio 302: Supervivencia global de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

Análisis intermedio de la supervivencia

ZYTIGA (N=546)

Placebo

(N=542)

Muertes (%) 147 (27%) 186 (34%)
Mediana de la supervivencia
(meses)
(IC del 95%)
No alcanzada
(NE; NE)
27,2
(25,95; NE)
Valor p* 0,0097
Hazard ratio**
(IC del 95%) 0,752 (0,606; 0,934)

Análisis final de la supervivencia

Muertes 354 (65%) 387 (71%) Mediana de la supervivencia
global en meses (IC del 95%) 34,7 (32,7; 36,8) 30,3 (28,7; 33,3)
Valor p* 0,0033
Hazard ratio**
(IC del 95%) 0,806 (0,697; 0,931)

NE=No Estimado

* El valor p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada de acuerdo a la puntuación ECOG basal (0 ó 1)

** Un hazard ratio < 1 favorece a ZYTIGA

Figura 5: Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa, análisis final

AA=ZYTIGA

Además de las mejoras observadas en supervivencia global y SLPr, se demostró un beneficio con el tratamiento con ZYTIGA frente a placebo en todos los objetivos secundarios, como se muestra a continuación:
Tiempo hasta la progresión del PSA basado en los criterios PCWG2: La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 11,1 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 5,6 meses en los tratados con placebo (HR= 0,488; IC del 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). El tiempo hasta la progresión del PSA fue de aproximadamente el doble con el tratamiento con ZYTIGA (HR=0,488). La proporción de sujetos con una respuesta confirmada del PSA fue mayor en el grupo de ZYTIGA que
en el grupo placebo (62% frente al 24%; p < 0,0001). En los sujetos con enfermedad de tejidos
blandos medible, se observaron cifras significativamente mayores de respuestas tumorales completas y
parciales con el tratamiento con ZYTIGA.
Tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor oncológico: La mediana del tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor asociado al cáncer de próstata en el momento del análisis final fue de
33,4 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y fue de 23,4 meses en los que recibieron placebo
(HR=0,721; IC del 95%: [0,614; 0,846], p ? 0,0001).
Tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica: La mediana del tiempo hasta el comienzo de quimioterapia citotóxica fue de 25,2 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 16,8 meses en los tratados con placebo (HR= 0,580; IC del 95%: [0,487; 0,691], p < 0,0001).
Tiempo hasta el deterioro de la valoración funcional del ECOG en ≥ 1 punto: La mediana del tiempo hasta el deterioro de la valoración funcional del ECOG en ≥ 1 punto fue de 12,3 meses en los
pacientes tratados con ZYTIGA y de 10,9 meses en los que recibieron placebo (HR=0,821; IC del
95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).
Los siguientes criterios de valoración demostraron una superioridad estadísticamente significativa a favor del tratamiento con ZYTIGA:
Respuesta objetiva: la respuesta objetiva se definió como la proporción de sujetos con enfermedad medible que logran una respuesta completa o parcial según los criterios RECIST (el tamaño basal de los ganglios linfáticos debía ser ≥ 2 cm para que se considerase una lesión diana). La proporción de sujetos con enfermedad medible basal que lograron una respuesta objetiva fue del 36% en el grupo de ZYTIGA y del 16% en el grupo placebo (p < 0,0001).
Dolor: el tratamiento con ZYTIGA redujo significativamente el riesgo de progresión de la intensidad media del dolor en un 18% en comparación con el placebo (p=0,0490). La mediana del tiempo hasta la progresión fue de 26,7 meses en el grupo de ZYTIGA y de 18,4 meses en el grupo placebo.
Tiempo hasta el empeoramiento de la escala FACT-P (Puntuación Total): el tratamiento con ZYTIGA disminuyó el riesgo de empeoramiento de la FACT-P (Puntuación Total) en un 22% en comparación con el placebo (p=0,0028). La mediana del tiempo hasta el empeoramiento de la FACT-P (Puntuación Total) fue de 12,7 meses en el grupo de ZYTIGA y de 8,3 meses en el grupo placebo.

Estudio 301 (pacientes que habían recibido quimioterapia previa)

En el estudio 301 participaron pacientes que habían recibido docetaxel previamente. No fue necesario que los pacientes mostraran progresión de la enfermedad durante el tratamiento con docetaxel, ya que la toxicidad debida a esta quimioterapia podría haber conducido a la suspensión del tratamiento. Se mantuvo a los pacientes con los tratamientos en estudio hasta la progresión del PSA (aumento confirmado del 25 % con respecto al valor basal/mínimo del paciente) conjuntamente con progresión radiológica y progresión sintomática o clínica según definición del protocolo. En este ensayo se excluyó a los pacientes que ya habían recibido tratamiento previo con ketoconazol para el cáncer de próstata. La variable principal de eficacia fue la supervivencia global.
La mediana de edad de los pacientes seleccionados fue de 69 años (intervalo de 39-95). El número de pacientes tratados con ZYTIGA por distribución de raza fue 737 caucásicos (93,2 %), 28 de raza negra (3,5 %), 11 asiáticos (1,4 %) y 14 de otras razas (1,8 %). El 11 % de los pacientes seleccionados obtuvieron una valoración del estado funcional del ECOG de 2; el 70 % presentaron signos radiológicos de progresión de la enfermedad con o sin progresión del PSA; el 70 % habían recibido
una quimioterapia citotóxica previa y 30 % habían recibido dos. El 11 % de los pacientes tratados con
ZYTIGA presentaban metástasis hepáticas.
En un análisis previo realizado después de observar 552 fallecimientos, el 42 % (333 de 797) de los pacientes tratados con ZYTIGA, en comparación con el 55 % (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo, habían fallecido. En los pacientes tratados con ZYTIGA se observó una mejora estadísticamente significativa de la mediana de la supervivencia global (ver Tabla 7).

Tabla 7: Supervivencia global de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

Análisis Principal de la Supervivencia

ZYTIGA (N=797)

Placebo

(N=398)

Muertes (%) 333 (42%) 219 (55%)
Mediana de la supervivencia (meses) (IC del 95%)
14,8 (14,1; 15,4) 10,9 (10,2; 12,0)
valor pa ? 0,0001

Hazard ratio (IC del 95%)b 0,646 (0,543; 0,768)

Análisis Actualizado de la Supervivencia

Muertes (%) 501 (63%) 274 (69%)
Mediana de la supervivencia (meses) (IC del 95%)
15,8 (14,8; 17,0) 11,2 (10,4; 13,1)

Hazard ratio (IC del 95%)b 0,740 (0,638; 0,859)

a El valor-p se deriva de una prueba de rangos logarítmicos estratificada según el índice del estado funcional ECOG (0-

1 vs 2), la valoración del dolor (ausente vs presente), el número de esquemas previos de quimioterapia (1 vs 2) y el

tipo de progresión de la enfermedad (PSA solo vs radiológica).

b El hazard ratio se deriva de un modelo proporcional estratificado de riesgos. Hazard ratio ?1 favorece a ZYTIGA.

En todos los puntos temporales evaluados después de los primeros meses de tratamiento, una mayor proporción de los pacientes tratados con ZYTIGA seguían vivos, en comparación con los pacientes que recibieron placebo (ver Figura 6).

Figura 6: Curvas de supervivencia de Kaplan Meier de los pacientes tratados con ZYTIGA o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más análogos de la LHRH u orquiectomía previa

AA=ZYTIGA

Los análisis de supervivencia por subgrupos revelaron un efecto beneficioso constante en la supervivencia con el tratamiento con ZYTIGA (ver Figura 7).

Figura 7: Supervivencia global por subgrupos: hazard ratio e intervalo de confianza del 95%

AA = ZYTIGA; BPI = Cuestionario de dolor abreviado; IC = Intervalo de Confianza; ECOG = Valoración del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group; HR= hazard ratio; NE = no evaluable

Además de la mejoría observada en la supervivencia global, todos los criterios de valoración secundarios del estudio favorecieron a ZYTIGA y fueron estadísticamente significativos después de realizar los ajustes necesarios para los distintos análisis tal y como se describe a continuación:
Los pacientes tratados con ZYTIGA obtuvieron una tasa de respuesta del PSA total significativamente mayor (definida como una reducción ≥ 50 % con respecto al valor basal), en comparación con los que recibieron placebo, 38 % frente al 10 %, p < 0,0001.
La mediana del tiempo hasta la progresión del PSA fue de 10,2 meses en los pacientes tratados con
ZYTIGA y de 6,6 meses en los pacientes tratados con placebo (HR = 0,580; IC del 95 %: [0,462;
0,728], p < 0,0001).
La mediana de la supervivencia libre de progresión radiológica fue de 5,6 meses en los pacientes tratados con ZYTIGA y de 3,6 meses en los pacientes que recibieron placebo (HR= 0,673; IC del
95 %: [0,585; 0,776], p < 0,0001).

Dolor

La proporción de pacientes con alivio del dolor fue significativamente mayor en el grupo de ZYTIGA
que en el grupo de placebo (44 % frente al 27 %, p=0,0002). La respuesta de alivio del dolor se definió
como una reducción de al menos un 30 % con respecto al valor basal de la puntuación BPI-SF de la
intensidad del peor dolor sentido en las últimas 24 horas, sin un aumento de la puntuación del uso de
analgésicos observado en dos evaluaciones consecutivas separadas por un intervalo de 4 semanas. En
el análisis del alivio del dolor se incluyó únicamente a pacientes con una puntuación del dolor basal
≥ 4 y con al menos otra puntuación del dolor posterior a la basal (N=512).
Un menor porcentaje de pacientes tratados con ZYTIGA presentaron progresión del dolor en comparación con los pacientes tratados con placebo al cabo de 6 meses (22 % frente al 28 %),
12 meses (30 % frente al 38 %) y 18 meses (35 % frente al 46 %). La progresión del dolor se definió como un aumento con respecto al valor basal ≥ 30 % en la puntuación BPI-SF de la intensidad del peor dolor sentido en las últimas 24 horas sin una disminución de la puntuación de uso de analgésicos
observado en dos visitas consecutivas, o un aumento ≥ 30 % en la puntuación del uso de analgésicos observado en dos visitas consecutivas. El tiempo hasta la progresión del dolor en el percentil 25 fue de
7,4 meses en el grupo de ZYTIGA y de 4,7 meses en el grupo placebo.

Acontecimientos óseos

Un menor porcentaje de pacientes del grupo de ZYTIGA presentaron acontecimientos relacionados
con el esqueleto en comparación con el grupo placebo a los 6 meses (18 % frente al 28 %), 12 meses
(30 % frente al 40 %) y 18 meses (35 % frente al 40 %). El tiempo transcurrido hasta el primer
acontecimiento óseo en el percentil 25 fue el doble en el grupo de ZYTIGA que en el grupo control,
con 9,9 meses frente a 4,9 meses. Un acontecimiento óseo se definió como una fractura patológica,
compresión medular, radioterapia paliativa ósea o cirugía ósea.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los
resultados de los ensayos realizados con ZYTIGA en los diferentes grupos de la población pediátrica
en el cáncer de próstata avanzado. Ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en
población pediátrica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y del acetato de abiraterona en sujetos sanos, pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico y sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se convierte rápidamente in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos (ver sección 5.1).

Absorción

Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, se tarda aproximadamente 2 horas en
alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona.
La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, aumenta hasta en 10 veces (AUC) y hasta en 17 veces (Cmax) la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Si se considera la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, la administración de ZYTIGA con las comidas puede dar lugar a exposiciones muy variables. Por lo tanto, ZYTIGA no se debe tomar con alimentos. Se debe tomar al menos dos horas después de las comidas y no se debe ingerir ningún alimento por lo menos hasta una hora después de su administración. Los comprimidos se deben tragar enteros con agua (ver sección 4.2).

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del 99,8 %. El volumen
aparente de distribución es de aproximadamente 5,630 l, lo que indica que la abiraterona se distribuye
ampliamente a los tejidos periféricos.

Biotransformación

Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en cápsulas, el acetato de abiraterona se
hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo que incluye sulfatación, hidroxilación y
oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante
(aproximadamente el 92 %) se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los
15 metabolitos detectables, 2 metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de sulfato
de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43 % de la radiactividad total.

Eliminación

La semivida media de la abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas, según los datos
obtenidos en sujetos sanos. Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato de 14C-abiraterona,
aproximadamente el 88 % de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5 % aproximadamente en
la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y
abiraterona (aproximadamente el 55 % y el 22 % de la dosis administrada, respectivamente).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética del acetato de abiraterona se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática
preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en sujetos control
sanos. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg aumentó
en aproximadamente un 11 % y un 260 % en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve y
moderada, respectivamente. La semivida media de la abiraterona se prolonga a aproximadamente
18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y a aproximadamente 19 horas en pacientes con
insuficiencia hepática moderada.
En otro ensayo, se evaluó la farmacocinética de abiraterona en pacientes (n=8) con insuficiencia hepática preexistente grave (Clase C de Child-Pugh) y en 8 sujetos control sanos con función hepática normal. El AUC a la abiraterona aumentó en aproximadamente un 600% y la fracción libre del medicamento aumentó en un 80% en los pacientes con insuficiencia hepática grave en comparación con los sujetos con función hepática normal.
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve. Se debe evaluar con precaución el uso de acetato de abiraterona en pacientes con insuficiencia hepática moderada en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo (ver secciones 4.2 y
4.4). Acetato de abiraterona no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver
secciones 4.2, 4.3 y 4.4).
En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, es posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

Se comparó la farmacocinética del acetato de abiraterona en pacientes con enfermedad renal crónica
terminal en tratamiento estable con hemodiálisis con sujetos control pareados que tenían una función
renal normal. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1.000 mg no
aumentó en sujetos con enfermedad renal crónica en diálisis. La administración en pacientes con
insuficiencia renal, incluso grave, no precisa una reducción de la dosis (ver sección 4.2). Sin embargo,
no hay experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave. Se
recomienda precaución en estos pacientes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En todos los estudios de toxicidad en animales, las concentraciones de testosterona circulante se redujeron de forma significativa. Como resultado, se observó una reducción del peso de los órganos y cambios morfológicos y/o histopatológicos en los órganos reproductores, las glándulas suprarrenales, la hipófisis y las glándulas mamarias. Todos los cambios fueron total o parcialmente reversibles. Los cambios en los órganos reproductores y los órganos sensibles a los andrógenos son compatibles con la farmacología de abiraterona. Todos los cambios hormonales relacionados con el tratamiento fueron reversibles o remitieron tras un período de recuperación de 4 semanas.
En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, el acetato de abiraterona redujo la fertilidad, lo que fue totalmente reversible en 4 a 16 semanas tras la suspensión del acetato de abiraterona.
En un estudio de toxicidad para el desarrollo en la rata, acetato de abiraterona afectó al embarazo, incluyendo una disminución del peso fetal y de la supervivencia. Se observaron efectos en los genitales externos, si bien acetato de abiraterona no fue teratogénico.
En estos estudios de toxicidad para la fertilidad y desarrollo realizados en ratas, todos los efectos estuvieron relacionados con la actividad farmacológica de abiraterona.
Además de los cambios en los órganos reproductores observados en todos los estudios toxicológicos realizados en animales, los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis
repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Acetato de abiraterona no fue carcinógeno en un estudio de 6 meses en ratón transgénico (Tg.rasH2). En un estudio de carcinogénesis de 24 meses en rata, acetato de abiraterona aumentó la incidencia de neoplasias de célula intersticial de testículos. Este hallazgo se considera relacionado con la acción farmacológica de abiraterona y específico de rata. Acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembras.
El principio activo, abiraterona, muestra un riesgo medioambiental para el medio acuático, especialmente para los peces.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (silicificada)
Croscarmelosa sódica
Hipromelosa 2910 (15 mPa.s)
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Sílice coloidal anhidra
Lauril sulfato de sodio

Recubrimiento con película Óxido de hierro negro (E172) Óxido de hierro rojo (E172) Macrogol 3350

Alcohol polivinílico
Talco
Dióxido de titanio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVDC/PE/PVC/aluminio de 14 comprimidos recubiertos con película en un estuche de cartón. Cada caja contiene 4 estuches (56 comprimidos recubiertos con película).
Blíster de PVDC/PE/PVC/aluminio de 12 comprimidos recubiertos con película en un estuche de cartón. Cada caja contiene 5 estuches (60 comprimidos recubiertos con película).

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento puede presentar un peligro para el medioambiente acuático (ver sección 5.3).

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/11/714/002 - 56 comprimidos recubiertos con película (4 estuches de 14) EU/1/11/714/003 - 60 comprimidos recubiertos con película (5 estuches de 12)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 05 Septiembre 2011
Fecha de la última renovación: 26 Mayo 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO II

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Janssen-Cilag S.p.A. Via C. Janssen
IT-04100 Borgo San Michele
Latina
Italia

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica.

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

? Informes periódicos de seguridad (IPS)

Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quarter, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

? Plan de Gestión de Riesgos (PGR)

El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos.

? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de

nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil
beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante
(farmacovigilancia o minimización de riesgos).

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN 250 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



ZYTIGA 250 mg comprimidos acetato de abiraterona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido contiene 250 mg de acetato de abiraterona.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa y sodio.

Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE


120 comprimidos

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Tome ZYTIGA como mínimo dos horas después de tomar cualquier alimento y no tome ningún alimento hasta al menos una hora después de tomar ZYTIGA.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular ZYTIGA sin guantes.

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)



El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/11/714/001

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE



ZYTIGA 250 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC: SN: NN:

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ETIQUETA DEL FRASCO 250 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



ZYTIGA 250 mg comprimidos acetato de abiraterona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido contiene 250 mg de acetato de abiraterona.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa y sodio.

Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE


120 comprimidos

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Tome ZYTIGA como mínimo dos horas después de tomar cualquier alimento y no tome ningún alimento hasta al menos una hora después de tomar ZYTIGA.
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


Las mujeres embarazadas o que pudieran estarlo no deben manipular ZYTIGA sin guantes.

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)



El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/11/714/001

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTÓN 500 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



ZYTIGA 500 mg comprimidos recubiertos con película acetato de abiraterona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de acetato de abiraterona.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa y sodio.

Para mayor información consultar el prospecto.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

56 comprimidos recubiertos con película

60 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Tome ZYTIGA como mínimo dos horas después de tomar cualquier alimento y no tome ningún alimento hasta al menos una hora después de tomar ZYTIGA.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)



El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN



EU/1/11/714/002 (56 comprimidos recubiertos con película) EU/1/11/714/003 (60 comprimidos recubiertos con película)

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE



ZYTIGA 500 mg

17. IDENTIFICADOR ÚNICO – CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO – INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES

PC: SN: NN:

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE 500 mg (30 días)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



ZYTIGA 500 mg comprimidos recubiertos con película acetato de abiraterona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de acetato de abiraterona.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE



12 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Introduzca los días de su semana
Fecha de incio: Día
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Tome ZYTIGA como mínimo dos horas después de tomar cualquier alimento y no tome ningún
alimento hasta al menos una hora después de tomar ZYTIGA.
Trague los comprimidos enteros con agua.
No parta los comprimidos.

Vía oral.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD


CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)



El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/11/714/003

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE


ZYTIGA 500 mg

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ESTUCHE 500 mg (28 días)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



ZYTIGA 500 mg comprimidos recubiertos con película acetato de abiraterona

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de acetato de abiraterona.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE



14 comprimidos recubiertos con película

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Tome ZYTIGA como mínimo dos horas después de tomar cualquier alimento y no tome ningún
alimento hasta al menos una hora después de tomar ZYTIGA.
Trague los comprimidos enteros con agua.
No parta los comprimidos. Lunes
Martes
Miércoles
Jueves
Viernes
Sábado
Domingo

Vía oral

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)



El medicamento no utilizado debe eliminarse de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/11/714/002

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE


ZYTIGA 500 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

BLÍSTER 500 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO




ZYTIGA 500 mg comprimidos recubiertos con película acetato de abiraterona

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


Janssen-Cilag International NV

3. FECHA DE CADUCIDAD


EXP

4. NÚMERO DE LOTE


Lot

5. OTROS

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

ZYTIGA 250 mg comprimidos

acetato de abiraterona

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es ZYTIGA y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar ZYTIGA
3. Cómo tomar ZYTIGA
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de ZYTIGA
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es ZYTIGA y para qué se utiliza

ZYTIGA contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona. Se utiliza para el tratamiento del cáncer de próstata en hombres adultos que se ha extendido a otras partes del cuerpo. ZYTIGA hace
que su organismo deje de producir testosterona; de esta forma puede retrasar el crecimiento del cáncer
de próstata.
Cuando ZYTIGA se receta en los estadios iniciales de enfermedad y todavía hay respuesta al tratamiento hormonal, se utiliza junto con un tratamiento para reducir la testosterona (tratamiento de deprivación de andrógenos).
Cuando tome este medicamento, su médico le recetará además otro medicamento llamado prednisona o prednisolona, para disminuir la posibilidad de sufrir un aumento de la tensión arterial, que acumule demasiada cantidad de agua en su cuerpo (retención de líquidos) o que disminuya los niveles de una sustancia química llamada potasio en su sangre.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar ZYTIGA No tome ZYTIGA

- si es alérgico al acetato de abiraterona o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
- si es mujer, especialmente si está embarazada. ZYTIGA se debe utilizar sólo en pacientes
varones.
- si tiene una enfermedad grave en el hígado.
- en combinación con Ra-223 (que se usa para el tratamiento del cáncer de próstata).
No tome este medicamento si algo de lo anterior le aplica a usted. Si tiene dudas, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar este medicamento:
- si tiene problemas de hígado
- si le han dicho que tiene la tensión arterial alta o insuficiencia cardíaca o niveles bajos de potasio en sangre (los niveles bajos de potasio en sangre pueden aumentar el riesgo de problemas del ritmo cardíaco)
- si ha tenido otros problemas de corazón o de los vasos sanguíneos
- si tiene un ritmo cardiaco rápido o irregular
- si tiene dificultad para respirar
- si ha engordado rápidamente
- si tiene hinchazón en los pies, tobillos o piernas
- si ha tomado en el pasado un medicamento conocido como ketoconazol para el cáncer de
próstata
- sobre la necesidad de tomar este medicamento con prednisona o prednisolona
- sobre posibles efectos adversos en sus huesos
- si tiene un nivel alto de azúcar en sangre.
Informe a su médico si le han dicho que tiene cualquier trastorno del corazón o de los vasos sanguíneos, incluyendo problemas del ritmo cardiaco (arritmia), o está siendo tratado con medicamentos para estos trastornos.
Informe a su médico si tiene la piel u ojos amarillentos, orina oscurecida, o náuseas o vómitos graves, ya que éstos pueden ser signos o síntomas de problemas del hígado. Raramente, puede aparecer fallo en el funcionamiento del hígado (llamada insuficiencia hepática aguda), que puede conducir a la muerte.
Puede aparecer un descenso en el número de glóbulos rojos de la sangre, reducción del deseo sexual y casos de debilidad muscular y/o dolor muscular.
ZYTIGA no se debe administrar en combinación con Ra-223 debido a un posible aumento del riesgo de fractura ósea o fallecimiento.
Si planea tomar Ra-223 después del tratamiento con ZYTIGA y prednisona/prednisolona, usted debe esperar 5 días antes de empezar el tratamiento con Ra-223.
Si no está seguro si algo de lo anterior le aplica a usted, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.

Análisis de sangre

ZYTIGA puede afectar a su hígado aunque no tenga ningún síntoma. Mientras esté tomando este medicamento, su médico le hará análisis de sangre de forma periódica para controlar cualquier efecto en su hígado.

Niños y adolescentes

Este medicamento no se debe utilizar en niños ni adolescentes. Si un niño o un adolescente ingiere accidentalmente ZYTIGA, debe acudir inmediatamente al hospital y llevar el prospecto con usted para enseñárselo al médico de urgencia.

Otros medicamentos y ZYTIGA

Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar ningún medicamento.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto es importante porque ZYTIGA puede aumentar los efectos de una serie de medicamentos incluyendo medicamentos para el corazón, tranquilizantes, medicamentos
a base de plantas medicinales (p. ej., Hierba de San Juan) y otros. Su médico puede considerar cambiar
la dosis de estos medicamentos. Además, algunos medicamentos pueden aumentar o disminuir los
efectos de ZYTIGA. Esto puede dar lugar a efectos adversos o a que ZYTIGA no actúe tan bien como
debería.
El tratamiento de deprivación de andrógenos puede aumentar el riesgo de problemas del ritmo cardiaco. Informe a su médico si usted está en tratamiento con medicamentos
- usados para tratar problemas del ritmo cardiaco (p.ej. quinidina, procainamida, amiodarona y
sotalol);
- que aumentan el riesgo de problemas del ritmo cardiaco [p.ej. metadona (usado para el alivio
del dolor y como parte de la desintoxicación de la adicción a drogas), moxifloxacino (un
antibiótico), antipsicóticos (usados para las enfermedades mentales graves)].
Consulte con su médico si está tomando alguno de los medicamentos listados arriba.

ZYTIGA con alimentos

- Este medicamento no se debe tomar con alimentos (ver sección 3, “Cómo tomar este medicamento”).
- La toma de ZYTIGA con alimentos puede provocar efectos adversos.

Embarazo y lactancia

ZYTIGA no está indicado en las mujeres.

- Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada.
- Las mujeres embarazadas o que crean que puedan estarlo deben llevar guantes si

necesitan tocar o manipular ZYTIGA.

- Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar un preservativo y otro método anticonceptivo eficaz.
- Si mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo para proteger al feto.

Conducción y uso de máquinas

Es poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir y utilizar herramientas o máquinas.

ZYTIGA contiene lactosa y sodio

- ZYTIGA contiene lactosa (un tipo de azúcar). Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
- Este medicamento también contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosis diaria de cuatro comprimidos, algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan una dieta pobre en sodio.

3. Cómo tomar ZYTIGA

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Cuánto debe tomar

La dosis recomendada es de 1.000 mg, (cuatro comprimidos) una vez al día.

Cómo tomar este medicamento

- Tome este medicamento por vía oral.
- No tome ZYTIGA con alimentos.
- Tome ZYTIGA como mínimo dos horas después de tomar cualquier alimento y no tome

ningún alimento hasta al menos una hora después de tomar ZYTIGA (ver sección 2,

“ZYTIGA con alimentos”).
- Trague los comprimidos enteros con agua.
- No parta los comprimidos.
- ZYTIGA se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolona. Tome
prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su médico.
- Tendrá que tomar prednisona o prednisolona todos los días mientras esté tomando ZYTIGA.
- Si tiene una urgencia médica, es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona o prednisolona que toma. Su médico le indicará si es necesario modificar la cantidad de prednisona o prednisolona que toma. No deje de tomar prednisona o prednisolona a menos que se lo indique su médico.
Es posible también que su médico le recete otros medicamentos mientras esté tomando ZYTIGA y prednisona o prednisolona.

Si toma más ZYTIGA del que debe

Si toma más del que debiera, consulte a su médico o acuda al hospital inmediatamente.

Si olvidó tomar ZYTIGA

- Si olvidó tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona, tome la dosis habitual al día siguiente.
- Si olvidó tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona durante más de un día, consulte a su
médico inmediatamente.

Si interrumpe el tratamiento con ZYTIGA

No deje de tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona a menos que su médico se lo indique.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Deje de tomar ZYTIGA y acuda a su médico inmediatamente si presenta algunos de los efectos siguientes:

- Debilidad muscular, contracciones musculares o aceleración del latido cardíaco (palpitaciones).
Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre.

Otros efectos adversos son:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

Retención de líquidos en las piernas o los pies, disminución del nivel de potasio en sangre, elevaciones
en las pruebas de la función hepática, tensión arterial alta, infección urinaria, diarrea.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

Niveles altos de grasas en sangre, dolor en el pecho, latido cardiaco irregular (fibrilación auricular),
insuficiencia cardíaca, taquicardia, infecciones graves llamadas sepsis, fracturas de hueso, indigestión,
sangre en la orina, erupción cutánea.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

Problemas de las glándulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua), ritmo
cardiaco anormal (arritmia), debilidad muscular y/o dolor muscular.

Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

Irritación en el pulmón (también llamado alveolitis alérgica).
Fallo en el funcionamiento del hígado (también llamada insuficiencia hepática aguda).

No conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Ataque al corazón, cambios en el electrocardiograma-ECG (prolongación QT).
Puede producirse pérdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para el cáncer de próstata. ZYTIGA en combinación con prednisona o prednisolona puede aumentar esta pérdida de densidad hueso.

Comunicación de efectos adversos


Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la
comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de ZYTIGA

- Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la
etiqueta del frasco. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
- No requiere condiciones especiales de conservación.
- Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico
cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma,
ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de ZYTIGA

- El principio activo es acetato de abiraterona. Cada comprimido contiene 250 mg de acetato de abiraterona.
- Los demás componentes son celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, povidona (K29/K32), sílice coloidal anhidra y lauril sulfato sódico (ver sección 2. “ZYTIGA contiene lactosa y sodio”).

Aspecto del producto y contenido del envase

- Los comprimidos de ZYTIGA son blancos o casi blancos, de forma ovalada (15,9 mm de longitud x 9,5 mm de ancho), con “AA250” grabado en una cara.
- Los comprimidos se presentan en un frasco de plástico con un cierre de seguridad a prueba de niños. Cada frasco contiene 120 comprimidos. Cada caja contiene un frasco.

Titular de la autorización de comercialización

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Responsable de la fabricación

Janssen-Cilag SpA. Via C. Janssen Borgo San Michele
I-04100 Latina, Italia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C
LT-08130 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88

?????????

„???????? & ???????? ?????????” ????
?.?. ???????? 4
??????? ???? ??????, ??????? 4
?????? 1766
???.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 14 64 94 11

?eská republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo nám?stí 329/1

CZ158 00 Praha 5 – Jinonice
Tel. +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq ?dida fi Triq Valletta
MT-?al-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955 955

Nederland

Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75
NL-4837 DS Breda
Tel: +31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS Postboks 144
NO-1325 Lysaker
Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλ?δα

Janssen-Cilag Φαρμακευτικ? Α.Ε.Β.Ε. Λεωφ?ρος Ειρ?νης 56
GR-151 21 Πε??κη, Αθ?να
Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B
A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. I??ecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.+48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park - Edifício 9
2740-262 Porto Salvo
Portugal
Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovi?eva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15,
Cl?direa S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
013714 Bucure?ti. ROMÂNIA
Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely
Ringaskiddy
IRL – Co. Cork P43 FA46
Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. CBC III, Karad?i??ova 12

SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI
Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 207 531 300

Κ??προς

Βαρν?βας Χατζηπαναγ?ς Λτδ
Λεωφ?ρος Γι?ννου Κρανιδι?τη 226
Λατσι?
CY-2234 Λευκωσ?α
Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB Box 4042
SE-16904 Solna
Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" fili??le Latvij??
M?kusalas iela 101
R?ga, LV-1004
Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG
United Kingdom
Tel: +44 1 494 567 444

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

Prospecto: información para el usuario

ZYTIGA 500 mg comprimidos recubiertos con película

acetato de abiraterona

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe dárselo a otras personas
aunque tengan los mismos síntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico incluso si se trata de
efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto

1. Qué es ZYTIGA y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar ZYTIGA
3. Cómo tomar ZYTIGA
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de ZYTIGA
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es ZYTIGA y para qué se utiliza

ZYTIGA contiene un medicamento llamado acetato de abiraterona. Se utiliza para el tratamiento del cáncer de próstata en hombres adultos que se ha extendido a otras partes del cuerpo. ZYTIGA hace
que su organismo deje de producir testosterona; de esta forma puede retrasar el crecimiento del cáncer
de próstata.
Cuando ZYTIGA se receta en los estadios iniciales de enfermedad y todavía hay respuesta al tratamiento hormonal, se utiliza junto con un tratamiento para reducir la testosterona (tratamiento de deprivación de andrógenos).
Cuando tome este medicamento, su médico le recetará además otro medicamento llamado prednisona o prednisolona, para disminuir la posibilidad de sufrir un aumento de la tensión arterial, que acumule demasiada cantidad de agua en su cuerpo (retención de líquidos) o que disminuya los niveles de una sustancia química llamada potasio en su sangre.

2. Qué necesita saber antes de empezar a tomar ZYTIGA No tome ZYTIGA

- si es alérgico al acetato de abiraterona o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento (incluidos en la sección 6).
- si es mujer, especialmente si está embarazada. ZYTIGA se debe utilizar sólo en pacientes
varones.
- si tiene una enfermedad grave en el hígado.
- en combinación con Ra-223 (que se usa para el tratamiento del cáncer de próstata).
No tome este medicamento si algo de lo anterior le aplica a usted. Si tiene dudas, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.

Advertencias y precauciones

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar este medicamento:
- si tiene problemas de hígado
- si le han dicho que tiene la tensión arterial alta o insuficiencia cardíaca o niveles bajos de potasio en sangre (los niveles bajos de potasio en sangre pueden aumentar el riesgo de problemas del ritmo cardíaco)
- si ha tenido otros problemas de corazón o de los vasos sanguíneos
- si tiene un ritmo cardiaco rápido o irregular
- si tiene dificultad para respirar
- si ha engordado rápidamente
- si tiene hinchazón en los pies, tobillos o piernas
- si ha tomado en el pasado un medicamento conocido como ketoconazol para el cáncer de
próstata
- sobre la necesidad de tomar este medicamento con prednisona o prednisolona
- sobre posibles efectos adversos en sus huesos
- si tiene un nivel alto de azúcar en sangre.
Informe a su médico si le han dicho que tiene cualquier trastorno del corazón o de los vasos sanguíneos, incluyendo problemas del ritmo cardiaco (arritmia), o está siendo tratado con medicamentos para estos trastornos.
Informe a su médico si tiene la piel u ojos amarillentos, orina oscurecida, o náuseas o vómitos graves, ya que éstos pueden ser signos o síntomas de problemas del hígado. Raramente, puede aparecer fallo en el funcionamiento del hígado (llamada insuficiencia hepática aguda), que puede conducir a la muerte.
Puede aparecer un descenso en el número de glóbulos rojos de la sangre, reducción del deseo sexual y casos de debilidad muscular y/o dolor muscular.
ZYTIGA no se debe administrar en combinación con Ra-223 debido a un posible aumento del riesgo de fractura ósea o fallecimiento.
Si planea tomar Ra-223 después del tratamiento con ZYTIGA y prednisona/prednisolona, usted debe esperar 5 días antes de empezar el tratamiento con Ra-223.
Si no está seguro si algo de lo anterior le aplica a usted, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar este medicamento.

Análisis de sangre

ZYTIGA puede afectar a su hígado aunque no tenga ningún síntoma. Mientras esté tomando este medicamento, su médico le hará análisis de sangre de forma periódica para controlar cualquier efecto en su hígado.

Niños y adolescentes

Este medicamento no se debe utilizar en niños ni adolescentes. Si un niño o un adolescente ingiere accidentalmente ZYTIGA, debe acudir inmediatamente al hospital y llevar el prospecto con usted para enseñárselo al médico de urgencia.

Otros medicamentos y ZYTIGA

Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar ningún medicamento.
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento. Esto es importante porque ZYTIGA puede aumentar los efectos de una serie de medicamentos incluyendo medicamentos para el corazón, tranquilizantes, medicamentos
a base de plantas medicinales (p. ej., Hierba de San Juan) y otros. Su médico puede considerar cambiar
la dosis de estos medicamentos. Además, algunos medicamentos pueden aumentar o disminuir los
efectos de ZYTIGA. Esto puede dar lugar a efectos adversos o a que ZYTIGA no actúe tan bien como
debería.
El tratamiento de deprivación de andrógenos puede aumentar el riesgo de problemas del ritmo cardiaco. Informe a su médico si usted está en tratamiento con medicamentos
- usados para tratar problemas del ritmo cardiaco (p.ej. quinidina, procainamida, amiodarona y
sotalol);
- que aumentan el riesgo de problemas del ritmo cardiaco [p.ej. metadona (usado para el alivio
del dolor y como parte de la desintoxicación de la adicción a drogas), moxifloxacino (un
antibiótico), antipsicóticos (usados para las enfermedades mentales graves)].
Consulte con su médico si está tomando alguno de los medicamentos listados arriba.

ZYTIGA con alimentos

- Este medicamento no se debe tomar con alimentos (ver sección 3, “Cómo tomar este medicamento”).
- La toma de ZYTIGA con alimentos puede provocar efectos adversos.

Embarazo y lactancia

ZYTIGA no está indicado en las mujeres.

- Este medicamento puede ser perjudicial para el feto si lo toma una mujer embarazada.
- Si mantiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, debe utilizar un preservativo

y otro método anticonceptivo eficaz.

- Si mantiene relaciones sexuales con una mujer embarazada, debe utilizar un preservativo para proteger al feto.

Conducción y uso de máquinas

Es poco probable que este medicamento afecte a su capacidad para conducir y utilizar herramientas o máquinas.

ZYTIGA contiene lactosa y sodio

- ZYTIGA contiene lactosa (un tipo de azúcar). Si su médico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azúcares, consulte con él antes de tomar este medicamento.
- Este medicamento también contiene aproximadamente 27 mg de sodio en una dosis diaria de dos comprimidos, algo que deben tener en cuenta los pacientes que sigan una dieta pobre en sodio.

3. Cómo tomar ZYTIGA

Siga exactamente las instrucciones de administración de este medicamento indicadas por su médico. En caso de duda, consulte de nuevo a su médico o farmacéutico.

Cuánto debe tomar

La dosis recomendada es de 1.000 mg, (dos comprimidos) una vez al día.

Cómo tomar este medicamento

- Tome este medicamento por vía oral.
- No tome ZYTIGA con alimentos.
- Tome ZYTIGA como mínimo dos horas después de tomar cualquier alimento y no tome

ningún alimento hasta al menos una hora después de tomar ZYTIGA (ver sección 2,

“ZYTIGA con alimentos”).
- Trague los comprimidos enteros con agua.
- No parta los comprimidos.
- ZYTIGA se administra junto con un medicamento llamado prednisona o prednisolona. Tome
prednisona o prednisolona siguiendo exactamente las instrucciones de su médico.
- Tendrá que tomar prednisona o prednisolona todos los días mientras esté tomando ZYTIGA.
- Si tiene una urgencia médica, es posible que haya que ajustar la cantidad de prednisona o
prednisolona que toma. Su médico le indicará si es necesario modificar la cantidad de
prednisona o prednisolona que toma. No deje de tomar prednisona o prednisolona a menos que se lo indique su médico.
Es posible también que su médico le recete otros medicamentos mientras esté tomando ZYTIGA y prednisona o prednisolona.

Si toma más ZYTIGA del que debe

Si toma más del que debiera, consulte a su médico o acuda al hospital inmediatamente.

Si olvidó tomar ZYTIGA

- Si olvidó tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona, tome la dosis habitual al día siguiente.
- Si olvidó tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona durante más de un día, consulte a su
médico inmediatamente.

Si interrumpe el tratamiento con ZYTIGA

No deje de tomar ZYTIGA o prednisona o prednisolona a menos que su médico se lo indique.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Deje de tomar ZYTIGA y acuda a su médico inmediatamente si presenta algunos de los efectos siguientes:

- Debilidad muscular, contracciones musculares o aceleración del latido cardíaco (palpitaciones).
Pueden ser signos de un nivel bajo de potasio en su sangre.

Otros efectos adversos son:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas):

Retención de líquidos en las piernas o los pies, disminución del nivel de potasio en sangre, elevaciones
en las pruebas de la función hepática, tensión arterial alta, infección urinaria, diarrea.

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):

Niveles altos de grasas en sangre, dolor en el pecho, latido cardiaco irregular (fibrilación auricular),
insuficiencia cardíaca, taquicardia, infecciones graves llamadas sepsis, fracturas de hueso, indigestión,
sangre en la orina, erupción cutánea.

Poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):

Problemas de las glándulas suprarrenales (relacionados con problemas con la sal y el agua), ritmo
cardiaco anormal (arritmia), debilidad muscular y/o dolor muscular.

Raras (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

Irritación en el pulmón (también llamado alveolitis alérgica).
Fallo en el funcionamiento del hígado (también llamada insuficiencia hepática aguda).

No conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Ataque al corazón, cambios en el electrocardiograma-ECG (prolongación QT).
Puede producirse pérdida de densidad del hueso en hombres que reciben tratamiento para el cáncer de próstata. ZYTIGA en combinación con prednisona o prednisolona puede aumentar esta pérdida de densidad hueso.

Comunicación de efectos adversos


Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de ZYTIGA

- Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
- No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en la caja, en el
estuche de cartón y en el blíster. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.
- No requiere condiciones especiales de conservación.
- Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico
cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma,
ayudará a proteger el medio ambiente.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de ZYTIGA

- El principio activo es acetato de abiraterona. Cada comprimido recubierto con película contiene
500 mg de acetato de abiraterona.
- Los demás componentes son celulosa microcristalina (silicificada), croscarmelosa sódica,
hipromelosa 2910 (15 mPa.s), lactosa monohidrato, estearato de magnesio, sílice coloidal
anhidra y lauril sulfato sódico (ver sección 2. “ZYTIGA contiene lactosa y sodio”). El
recubrimiento con película contiene óxido de hierro negro (E172), óxido de hierro rojo (E172),
macrogol 3350, alcohol polivinílico, talco y dióxido de titanio.

Aspecto del producto y contenido del envase

- Los comprimidos de ZYTIGA son morados, de forma ovalada, recubiertos con película (20 mm de longitud por 10 mm de ancho), con “AA” grabado en una cara y “500” en la otra cara.
- Cada caja de 28 días contiene 56 comprimidos recubiertos con película en 4 estuches de cartón con 14 comprimidos recubiertos con película cada uno.
- Cada caja de 30 días contiene 60 comprimidos recubiertos con película en 5 estuches de cartón
con 12 comprimidos recubiertos con película cada uno.

Titular de la autorización de comercialización

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Responsable de la fabricación

Janssen-Cilag SpA. Via C. Janssen Borgo San Michele
I-04100 Latina, Italia
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Konstitucijos pr. 21C
LT-08130 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88

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???.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tel/Tél: +32 14 64 94 11

?eská republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo nám?stí 329/1

CZ158 00 Praha 5 – Jinonice
Tel. +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq ?dida fi Triq Valletta
MT-?al-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955 955

Nederland

Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75
NL-4837 DS Breda
Tel: +31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS Postboks 144
NO-1325 Lysaker
Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλ?δα

Janssen-Cilag Φαρμακευτικ? Α.Ε.Β.Ε. Λεωφ?ρος Ειρ?νης 56
GR-151 21 Πε??κη, Αθ?να
Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B
A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. I??ecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.+48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park - Edifício 9
2740-262 Porto Salvo
Portugal
Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovi?eva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15,
Cl?direa S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
013714 Bucure?ti. ROMÂNIA
Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely
Ringaskiddy
IRL – Co. Cork P43 FA46
Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. CBC III, Karad?i??ova 12

SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI
Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 207 531 300

Κ??προς

Βαρν?βας Χατζηπαναγ?ς Λτδ
Λεωφ?ρος Γι?ννου Κρανιδι?τη 226
Λατσι?
CY-2234 Λευκωσ?α
Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB Box 4042
SE-16904 Solna
Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" fili??le Latvij??
M?kusalas iela 101
R?ga, LV-1004
Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG
United Kingdom
Tel: +44 1 494 567 444

Fecha de la última revisión de este prospecto:

Otras fuentes de información

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO IV

CONCLUSIONES CIENTÍFICAS Y MOTIVOS PARA LA MODIFICACIÓN DE LAS CONDICIONES DE LAS AUTORIZACIONES DE COMERCIALIZACIÓN

Conclusiones científicas

Teniendo en cuenta lo dispuesto en el Informe de Evaluación del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) sobre los informes periódicos de seguridad (IPS) para abiraterona, las conclusiones científicas del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) son las siguientes:
De acuerdo a una revisión acumulada de los datos relacionados con la latencia de los casos de rabdomiólisis/miopatía, casi la mitad de estos casos se desarrollaron entre 1 a 6 meses después del inicio del tratamiento con acetato de abiraterona (AA). De acuerdo a esta tendencia observada, la información del producto (sección 4.4 de la Ficha Técnica) se debe actualizar para reflejar que se puede desarrollar rabdomiólisis/miopatía entre 1 a 6 meses después del inicio del tratamiento con AA.
Además, se deben modificar las secciones 4.3 y 4.4 de la Ficha Técnica para reflejar la contraindicación del uso de Xofigo (Radio-223) en combinación con acetato de abiraterona y prednisona/prednisolona y el aumento de riesgo de fracturas y mortalidad en los pacientes tratados con Radio-223 en combinación con abiraterona.
El CHMP está de acuerdo con las conclusiones científicas del PRAC.

Motivos para la modificación de las condiciones de la(s) autorización(es) de comercialización

De acuerdo con las conclusiones científicas para abiraterona, el CHMP considera que el balance beneficio-riesgo del medicamento o medicamentos que contiene(n) abiraterona no se modifica sujeto a los cambios propuestos en la información del producto.
El CHMP recomienda que se modifiquen las condiciones de la(s) autorización(es) de comercialización.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 14/03/2019
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.