ZUBSOLV 2,9 MG/0,71 MG COMPRIMIDOS SUBLINGUALES
| ATC: Buprenorfina + naloxona |
| PA: Buprenorfina hidrocloruro, Naloxona hidrocloruro dihidrato |
Envases
- Env. con 7
- DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
Medicamento con psicotropos del anexo I del RD 2829/1977 (listas II, III, IV)- Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
- Facturable SNS: SI
- Vi: Medicamento que precisa Visado de Inspección
- Comercializado: Si
- Situación: Alta
- Código Nacional: 722396
- EAN13: 8470007223962
- Conservar en frío: No
- Env. con 28
- DH: Medicamento de diagnóstico hospitalario
- Medicamento con psicotropos del anexo I del RD 2829/1977 (listas II, III, IV)
- Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
- Facturable SNS: SI
- Vi: Medicamento que precisa Visado de Inspección
- Comercializado: Si
- Situación: Alta
- Código Nacional: 722398
- EAN13: 8470007223986
- Conservar en frío: No
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg comprimidos sublinguales
Cada comprimido sublingual 0,7 mg/0,18 mg contiene 0,7 mg de buprenorfina (como hidrocloruro) y 0,18 mg de naloxona (como hidrocloruro dihidrato).
Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg comprimidos sublinguales
Cada comprimido sublingual 1,4 mg/0,36 mg contiene 1,4 mg de buprenorfina (como hidrocloruro) y 0,36 mg de naloxona (como hidrocloruro dihidrato).
Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg comprimidos sublinguales
Cada comprimido sublingual 2,9 mg/0,71 mg contiene 2,9 mg de buprenorfina (como hidrocloruro) y 0,71 mg de naloxona (como hidrocloruro dihidrato).
Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg comprimidos sublinguales
Cada comprimido sublingual 5,7 mg/1,4 mg contiene 5,7 mg de buprenorfina (como hidrocloruro) y 1,4 mg de naloxona (como hidrocloruro dihidrato).
Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg comprimidos sublinguales
Cada comprimido sublingual 8,6 mg/2,1 mg contiene 8,6 mg de buprenorfina (como hidrocloruro) y 2,1 mg de naloxona (como hidrocloruro dihidrato).
Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg comprimidos sublinguales
Cada comprimido sublingual 11,4 mg/2,9 mg contiene 11,4 mg de buprenorfina (como hidrocloruro) y 2,9 mg de naloxona (como hidrocloruro dihidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos sublinguales
Zubsolv 0,7 mg/0,18 mg comprimidos sublinguales
Comprimido blanco a blanquecino, ovalados, de 6,8 mm de longitud y 4,0 mm de anchura, con “0,7” grabado en un lado.
Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg comprimidos sublinguales
Comprimido blanco a blanquecino, triangulares, de 7,2 mm de base y 6,9 mm de altura, con “1.4” grabado en un lado.
Zubsolv 2,9 mg/0,71 mg comprimidos sublinguales
Comprimido blanco a blanquecino, con forma de D, de 7,3 mm de altura y 5,65 mm de anchura, con “2.9” grabado en un lado.
Zubsolv 5,7 mg/1,4 mg comprimidos sublinguales
Comprimido blanco a blanquecino, redondos, de 7 mm de diámetro, con “5.7” grabado en un lado. Zubsolv 8,6 mg/2,1 mg comprimidos sublinguales
Comprimido blanco a blanquecino, con forma de rombo, de 9,5 mm de longitud y 8,2 mm de anchura, con “8.6” grabado en un lado.
Zubsolv 11,4 mg/2,9 mg comprimidos sublinguales
Comprimido blanco a blanquecino, con forma de cápsula, de 10,3 mm de longitud y 8,2 mm de anchura, con “11.4” grabado en un lado.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Tratamiento de sustitución de la dependencia de opioides, en el marco de un tratamiento médico, social y psicológico. La finalidad del ingrediente naloxona es impedir el uso inadecuado por vía intravenosa. Zubsolv está indicado en adultos y adolescentes mayores de 15 años de edad, que han dado su conformidad para recibir tratamiento para su adicción.
4.2 - Posología y administración de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
4.3 - Contraindicaciones de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Insuficiencia respiratoria grave.
Insuficiencia hepática grave. Alcoholismo agudo o delirium tremens.
Administración concomitante de antagonistas opioides (naltrexona, nalmefeno) para el tratamiento de la dependencia del alcohol o de los opioides.
- Advertencias y precauciones especiales de emple
Uso indebido, abuso y desvío
Se puede hacer un uso indebido o abusar de buprenorfina de una manera similar a otros opioides, legales o ilícitos. Algunos de los riesgos para las personas que usan mal o abusan de los opioides incluyen sobredosis, propagación de infecciones víricas sanguíneas o infecciones localizadas y sistémicas, depresión respiratoria y lesión hepática. El uso indebido de buprenorfina por alguien que no sea el paciente supone un riesgo adicional de nuevos drogodependientes que consuman buprenorfina como su principal droga de abuso, y esto puede producirse si el paciente distribuye directamente el medicamento para su uso ilegal o si el medicamento no se protege frente al robo.
El tratamiento subóptimo con buprenorfina/naloxona puede desencadenar un uso indebido del medicamento por parte del paciente, que lleve a la sobredosis o al abandono del tratamiento. Un paciente que recibe una dosis insuficiente de buprenorfina/naloxona puede continuar respondiendo a los síntomas de abstinencia no controlados mediante la automedicación con opioides, alcohol u otros hipnóticos sedantes como las benzodiacepinas.
Para minimizar el riesgo de uso indebido, abuso y desvío, los médicos deben tomar las precauciones adecuadas en la prescripción y dispensación de buprenorfina, como evitar la prescripción de varias renovaciones de la receta al principio del tratamiento, y llevar a cabo las visitas de seguimiento del paciente con la supervisión clínica adecuada a las necesidades del paciente.
La combinación de buprenorfina y naloxona en Zubsolv está destinada a disuadir el uso indebido y el abuso de buprenorfina. Se espera que el uso indebido de Zubsolv por vía intravenosa o intranasal sea menos probable que el de la buprenorfina sola, ya que la naloxona presente en Zubsolv puede precipitar la abstinencia en personas dependientes de heroína, metadona u otros agonistas opioides.
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño
Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, incluyendo apnea central del sueño (ACS) e hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo de ACS de manera dosis dependiente. Debe considerarse una disminución de la dosis total de opioides en pacientes que presenten ACS.
Depresión respiratoria
Se han notificado varios casos de muerte por depresión respiratoria, en concreto cuando la buprenorfina se utilizó en combinación con benzodiacepinas (ver sección 4.5) o cuando
la buprenorfina no se utilizó de acuerdo con la ficha técnica. También se han notificado muertes relacionadas con la administración concomitante de buprenorfina y otros depresores como el alcohol u otros opioides.
Si buprenorfina se administra a individuos no dependientes de opioides, que no toleran los efectos de los opioides, puede darse depresión respiratoria potencialmente mortal.
Este medicamento se debe usar con precaución en pacientes con asma o insuficiencia respiratoria (p. ej. enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cor pulmonale, disminución de la reserva respiratoria, hipoxia, hipercapnia, depresión respiratoria preexistente o cifoescoliosis [curvatura de la columna vertebral que conduce a una posible dificultad respiratoria]).
Buprenorfina/naloxona puede causar una depresión respiratoria grave, y posiblemente mortal, en niños y personas no dependientes, en caso de ingestión accidental o deliberada. Se debe advertir a los pacientes de que guarden el blíster de forma segura, que no lo abran nunca con antelación, que lo mantengan fuera de la vista y del alcance de los niños y de otros miembros de la familia y que no tomen este medicamento en presencia de niños. En caso de ingesta accidental o sospecha de ingesta, se debe contactar inmediatamente con una unidad de urgencias.
Depresión del Sistema Nervioso Central
Buprenorfina/naloxona puede provocar somnolencia, especialmente cuando se toma junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central (como tranquilizantes, sedantes o hipnóticos) (ver sección 4.5 y 4.7).
Riesgo del uso concomitante de sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados
El uso concomitante de buprenorfina/naloxona y sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados puede producir sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante de estos sedantes se debe reservar a los pacientes que no tienen otras opciones terapéuticas alternativas. Si se decide prescribir buprenorfina/naloxona de forma concomitante con sedantes, se debe utilizar la dosis eficaz más baja de los sedantes y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. Se debe realizar un seguimiento estrecho de los pacientes por si presentan signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. A este respecto, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores que deben estar atentos a estos síntomas (ver sección 4.5).
Síndrome serotoninérgico
La administración concomitante de Zubsolv y otros fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos pueden provocar el síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.5).
Si está justificado clínicamente el tratamiento concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, se aconseja una observación atenta del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.
Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, alteraciones neuromusculares o síntomas gastrointestinales.
Si se sospecha un sindrome serotoninérgico, se considerará la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.
Dependencia
crónica produce dependencia de tipo opioide. Los estudios en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que la buprenorfina puede producir dependencia, pero a un nivel menor que un agonista completo, como por ejemplo, la morfina.
No se recomienda la interrupción repentina del tratamiento, ya que puede provocar síndrome de abstinencia de inicio tardío.
Hepatitis y efectos hepáticos
Se han notificado casos de lesión hepática aguda en adictos dependiente de opioides, tanto en ensayos clínicos como en notificaciones de reacciones adversas posteriores a la comercialización. El espectro de anomalías varía desde aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas a insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y muerte. En muchos casos, la presencia de deterioro mitocondrial preexistente (enfermedad genética, anomalías de las enzimas hepáticas, infección por virus de la hepatitis B o C, abuso de alcohol, anorexia, uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos) y el uso continuado de drogas inyectadas puede tener un papel causal o ser un factor contribuyente. Estos factores subyacentes deben tenerse en cuenta antes de prescribir buprenorfina/naloxona y durante el tratamiento. Cuando se sospecha que hay un efecto hepático, es necesaria una evaluación biológica y etiológica adicional.
Según los resultados, el medicamento puede interrumpirse con precaución, para prevenir los síntomas de abstinencia y evitar la vuelta al consumo de drogas de abuso. Si el tratamiento continúa, se debe supervisar estrechamente la función hepática.
Precipitación del síndrome de abstinencia de opioides
Cuando se inicia el tratamiento con buprenorfina/naloxona, el médico debe ser consciente del perfil de agonista parcial de la buprenorfina y de que puede precipitar la abstinencia en pacientes dependientes de opioides, especialmente si se administra menos de 6 horas después del último consumo de heroína u otros opioides de acción corta, o si se administra menos de 24 horas después de la última dosis de metadona. Para no precipitar la abstinencia, se debe realizar inducción con buprenorfina/naloxona cuando los signos objetivos de la abstinencia sean evidentes (ver sección 4.2). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes durante el periodo de cambio de buprenorfina o metadona a buprenorfina/naloxona, puesto que se han notificado síntomas de abstinencia.
Los síntomas de abstinencia también pueden estar asociados a una dosificación subóptima. Insuficiencia hepática
El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de buprenorfina y naloxona se ha
evaluado en un estudio poscomercialización. Puesto que la buprenorfina y la naloxona se metabolizan ampliamente en el hígado, tras la administración de una única dosis a pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave, se encontraron niveles plasmáticos superiores tanto de buprenorfina como de naloxona. Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y síntomas de abstinencia de opioides, toxicidad o sobredosis, causadas por un aumento de los niveles de naloxona y/o buprenorfina.
Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda efectuar pruebas basales de la función hepática y documentar el estado con respecto a la hepatitis vírica. Los pacientes que dan positivo para la hepatitis vírica, los que reciben medicamentos concomitantes (ver sección 4.5) y/o los que padecen una disfunción hepática tienen mayor riesgo de daño hepático. Se recomienda supervisar periódicamente la función hepática (ver sección 4.4).
Zubsolv comprimidos sublinguales debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver secciones 4.2 y 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave el uso de buprenorfina/naloxona está contraindicado (ver sección 4.3).
Insuficiencia renal
Puede haber una prolongación de la eliminación renal, ya que el 30% de la dosis administrada se elimina por la vía renal. Los metabolitos de buprenorfina se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda tomar precauciones al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Inhibidores del CYP 3A4
Los medicamentos que inhiben la enzima CYP3A4 pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones de buprenorfina. La reducción de la dosis de buprenorfina/naloxona puede ser necesaria. En los pacientes ya tratados con inhibidores del CYP3A4 debe ajustarse cuidadosamente la dosis de buprenorfina/naloxona, ya que en estos pacientes puede ser suficiente una dosis menor (ver sección 4.5).
Advertencias generales relevantes para la administración de los opioides
Los opioides pueden producir hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.
Los opioides pueden elevar la presión de líquido cefalorraquídeo, lo que puede causar convulsiones, por lo que los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con lesiones en la cabeza, lesiones intracraneales, otras circunstancias en las que la presión del líquido cefalorraquídeo pueda estar incrementada, o con antecedentes de convulsiones.
Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con hipotensión, hipertrofia de próstata o estenosis uretral.
La miosis inducida por opioides, los cambios en el nivel de conciencia, o los cambios en la percepción del dolor como síntoma de la enfermedad, pueden interferir en la evaluación del paciente o dificultar el diagnóstico o la evolución clínica de la enfermedad concomitante.
Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo, o insuficiencia de la corteza suprarrenal (p. ej. enfermedad de Addison).
Se ha demostrado que los opioides aumentan la presión intracoledocal, y deben utilizarse con precaución en pacientes con disfunción de las vías biliares.
Los opioides deben administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada o debilitados.
El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) podría producir un aumento de los efectos opioides, si se tiene en cuenta la experiencia con morfina (ver sección 4.5).
Cambio entre medicamentos que contienen buprenorfina
La dosis en mg puede ser distinta de un medicamento con buprenorfina a otro, y por tanto los medicamentos no son directamente intercambiables. Por lo tanto, se debe supervisar a los pacientes cuando pasen de un medicamento a otro que contiene buprenorfina, ya que las diferencias en la biodisponibilidad (ver sección 5.2) pueden ser notables en algunos casos individuales. Por este motivo, puede que sea necesario ajustar la dosis.
Población pediátrica
Uso en adolescentes (de 15 a < 18 años de edad)
Debido a la falta de datos en adolescentes (de 15 a < 18 años de edad), los pacientes de este grupo de edad deben estar bajo una supervisión más estrecha durante el tratamiento.
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.4 - Advertencias y Precauciones de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Uso indebido, abuso y desvío
Se puede hacer un uso indebido o abusar de buprenorfina de una manera similar a otros opioides, legales o ilícitos. Algunos de los riesgos para las personas que usan mal o abusan de los opioides incluyen sobredosis, propagación de infecciones víricas sanguíneas o infecciones localizadas y sistémicas, depresión respiratoria y lesión hepática. El uso indebido de buprenorfina por alguien que no sea el paciente supone un riesgo adicional de nuevos drogodependientes que consuman buprenorfina como su principal droga de abuso, y esto puede producirse si el paciente distribuye directamente el medicamento para su uso ilegal o si el medicamento no se protege frente al robo.
El tratamiento subóptimo con buprenorfina/naloxona puede desencadenar un uso indebido del medicamento por parte del paciente, que lleve a la sobredosis o al abandono del tratamiento. Un paciente que recibe una dosis insuficiente de buprenorfina/naloxona puede continuar respondiendo a los síntomas de abstinencia no controlados mediante la automedicación con opioides, alcohol u otros hipnóticos sedantes como las benzodiacepinas.
Para minimizar el riesgo de uso indebido, abuso y desvío, se deben tomar las precauciones adecuadas en la prescripción y dispensación de buprenorfina, como evitar la prescripción de varias renovaciones de la receta al principio del tratamiento, y llevar a cabo las visitas de seguimiento del paciente con la supervisión clínica adecuada a las necesidades del paciente.
La combinación de buprenorfina y naloxona en Zubsolv está destinada a disuadir el uso indebido y el abuso de buprenorfina. Se espera que el uso indebido de Zubsolv por vía intravenosa o intranasal sea menos probable que el de la buprenorfina sola, ya que la naloxona presente en Zubsolv puede precipitar la abstinencia en personas dependientes de heroína, metadona u otros agonistas opioides.
Trastornos respiratorios relacionados con el sueño
Los opioides pueden causar trastornos respiratorios relacionados con el sueño, incluyendo apnea
central del sueño (ACS) e hipoxemia relacionada con el sueño. El uso de opioides aumenta el riesgo
de ACS de manera dosis dependiente. Debe considerarse una disminución de la dosis total de opioides en pacientes que presenten ACS.
Depresión respiratoria
Se han notificado varios casos de muerte por depresión respiratoria, en concreto cuando la buprenorfina se utilizó en combinación con benzodiacepinas (ver sección 4.5) o cuando
la buprenorfina no se utilizó de acuerdo con la ficha técnica. También se han notificado muertes relacionadas con la administración concomitante de buprenorfina y otros depresores como el alcohol u otros opioides.
Si buprenorfina se administra a individuos no dependientes de opioides, que no toleran los efectos de los opioides, puede darse depresión respiratoria potencialmente mortal.
Este medicamento se debe usar con precaución en pacientes con asma o insuficiencia respiratoria (p. ej. enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cor pulmonale, disminución de la reserva respiratoria, hipoxia, hipercapnia, depresión respiratoria preexistente o cifoescoliosis [curvatura de la columna vertebral que conduce a una posible dificultad respiratoria]).
Buprenorfina/naloxona puede causar una depresión respiratoria grave, y posiblemente mortal, en niños y personas no dependientes, en caso de ingestión accidental o deliberada. Se debe advertir a los pacientes de que guarden el blíster de forma segura, que no lo abran nunca con antelación, que lo mantengan fuera del alcance de los niños y de otros miembros de la familia y que no tomen este medicamento en presencia de niños. En caso de ingesta accidental o sospecha de ingesta, se debe contactar inmediatamente con una unidad de urgencias.
Depresión del Sistema Nervioso Central (SNC)
Buprenorfina/naloxona puede provocar somnolencia, especialmente cuando se toma junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central (como benzodiazepinas, tranquilizantes, sedantes o hipnóticos) (ver sección 4.5 y 4.7).
Riesgo del uso concomitante de sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados
El uso concomitante de buprenorfina/naloxona y sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados puede producir sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante de estos sedantes se debe reservar a los pacientes que no tienen otras opciones terapéuticas alternativas. Si se decide prescribir buprenorfina/naloxona de forma concomitante con sedantes, se debe utilizar la dosis eficaz más baja de los sedantes y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. Se debe realizar un seguimiento estrecho de los pacientes por si presentan signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. A este respecto, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores que deben estar atentos a estos síntomas (ver sección 4.5).
Síndrome serotoninérgico
La administración concomitante de Zubsolv y otros fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos pueden provocar el síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.5).
Si está justificado clínicamente el tratamiento concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, se aconseja una observación atenta del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.
Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, alteraciones neuromusculares o síntomas gastrointestinales.
Si se sospecha un sindrome serotoninérgico, se considerará la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.
Dependencia
La buprenorfina es un agonista parcial del receptor opioide μ (mu) y su administración crónica produce dependencia de tipo opioide. Los estudios en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que la buprenorfina puede producir dependencia, pero a un nivel menor que un agonista completo, como por ejemplo, la morfina.
No se recomienda la interrupción repentina del tratamiento, ya que puede provocar síndrome de abstinencia de inicio tardío.
Hepatitis y efectos hepáticos
Se han notificado casos de lesión hepática aguda en adictos dependiente de opioides, tanto en ensayos clínicos como en notificaciones de reacciones adversas posteriores a la comercialización. El espectro de anomalías varía desde aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas hasta notificaciones de casos de insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y muerte. En muchos casos, la presencia de deterioro mitocondrial preexistente (enfermedad genética, anomalías de las enzimas hepáticas, infección por virus de la hepatitis B o C, abuso de alcohol, anorexia, uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos) y el uso continuado de drogas inyectadas puede tener un papel causal o ser un factor contribuyente. Estos factores subyacentes deben tenerse en cuenta antes de prescribir buprenorfina/naloxona y durante el tratamiento. Cuando se sospecha que hay un efecto hepático, es necesaria una evaluación biológica y etiológica adicional.
Según los resultados, el medicamento puede interrumpirse con precaución, para prevenir los síntomas de abstinencia y evitar la vuelta al consumo de drogas de abuso. Si el tratamiento continúa, se debe supervisar estrechamente la función hepática.
Precipitación del síndrome de abstinencia de opioides
Cuando se inicia el tratamiento con buprenorfina/naloxona, el médico debe ser consciente del perfil de agonista parcial de la buprenorfina y de que puede precipitar la abstinencia en pacientes dependientes de opioides, especialmente si se administra menos de 6 horas después del último consumo de heroína u otros opioides de acción corta, o si se administra menos de 24 horas después de la última dosis de metadona. Se debe vigilar atentamente a los pacientes durante el periodo de cambio de buprenorfina o metadona a buprenorfina/naloxona, puesto que se han notificado síntomas de abstinencia.
Para no precipitar la abstinencia, se debe realizar inducción con buprenorfina/naloxona cuando los signos objetivos de la abstinencia sean evidentes (ver sección 4.2).
Los síntomas de abstinencia también pueden estar asociados a una dosificación subóptima.
Insuficiencia hepática
Los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de buprenorfina y naloxona se ha evaluado en un estudio poscomercialización. Puesto que la buprenorfina y la naloxona se metabolizan ampliamente en el hígado, en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave se encontraron niveles plasmáticos superiores tanto de buprenorfina como de naloxona en comparación con los sujetos sanos. Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y síntomas de precipitación de la abstinencia de opioides, toxicidad o sobredosis, causadas por un aumento de los niveles de naloxona y/o buprenorfina.
Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda efectuar pruebas basales de la función hepática y documentar el estado con respecto a la hepatitis vírica. Los pacientes que dan positivo para la hepatitis vírica, los que reciben medicamentos concomitantes (ver sección 4.5) y/o los que padecen una disfunción hepática tienen mayor riesgo de daño hepático. Se recomienda supervisar periódicamente la función hepática (ver sección 4.4).
Zubsolv comprimidos sublinguales debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver secciones 4.2 y 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática grave el uso de buprenorfina/naloxona está contraindicado (ver sección 4.3).
Insuficiencia renal
Puede haber una prolongación de la eliminación renal, ya que el 30% de la dosis administrada se elimina por la vía renal. Los metabolitos de buprenorfina se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda tomar precauciones al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.2 y 5.2).
Inhibidores del CYP 3A4
Los medicamentos que inhiben la enzima CYP3A4 pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones de buprenorfina. La reducción de la dosis de buprenorfina/naloxona puede ser necesaria. En los pacientes ya tratados con inhibidores del CYP3A4 debe ajustarse cuidadosamente la dosis de buprenorfina/naloxona, ya que en estos pacientes puede ser suficiente una dosis menor (ver sección 4.5).
Efectos de clase
Los opioides pueden producir hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.
Los opioides pueden elevar la presión de líquido cefalorraquídeo, lo que puede causar convulsiones, por lo que los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con lesiones en la cabeza, lesiones intracraneales, en otras circunstancias en las que la presión del líquido cefalorraquídeo pueda estar incrementada, o en pacientes con antecedentes de convulsiones.
Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con hipotensión, hipertrofia de próstata o estenosis uretral.
La miosis inducida por opioides, los cambios en el nivel de conciencia, o los cambios en la percepción del dolor como síntoma de la enfermedad, pueden interferir en la evaluación del paciente o dificultar el diagnóstico o la evolución clínica de la enfermedad concomitante.
Los opioides deben utilizarse con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo, o insuficiencia de la corteza suprarrenal (p. ej. enfermedad de Addison).
Se ha demostrado que los opioides aumentan la presión intracoledocal, y deben utilizarse con precaución en pacientes con disfunción de las vías biliares.
Los opioides deben administrarse con precaución en pacientes de edad avanzada o debilitados.
El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) podría producir un aumento de los efectos de opioides, si se tiene en cuenta la experiencia con morfina (ver sección 4.5).
Cambio entre medicamentos que contienen buprenorfina
La dosis en mg puede ser distinta de un medicamento con buprenorfina a otro, y por tanto los medicamentos no son directamente intercambiables. Por lo tanto, se debe supervisar a los pacientes cuando pasen de un medicamento a otro que contiene buprenorfina, ya que las diferencias en la biodisponibilidad (ver sección 5.2) pueden ser notables en algunos casos individuales. Por este motivo, puede que sea necesario ajustar la dosis.
Población pediátrica
Uso en adolescentes (de 15 a < 18 años de edad)
Debido a la falta de datos en adolescentes (de 15 a < 18 años de edad), los pacientes de este grupo de edad deben estar bajo una supervisión más estrecha durante el tratamiento.
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Zubsolv no se debe tomar junto con:
bebidas alcohólicas ni medicamentos que contengan alcohol, ya que el alcohol aumenta el efecto sedante de la buprenorfina (ver sección 4.7)
Zubsolv se debe utilizar con precaución cuando se administra conjuntamente con: Sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados.
El uso concomitante de opioides con sedantes como las benzodiacepinas o medicamentos relacionados aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte debido al efecto depresor aditivo en el sistema nervioso central. Se debe limitar la dosis y la duración del uso concomitante de los sedantes (ver sección 4.4). Se debe advertir a los pacientes de que es sumamente peligroso autoadministrarse benzodiazepinas no recetadas mientras se está tomando este producto, y también se les debe advertir de que usen las benzodiacepinas simultáneamente con este producto siguiendo solamente las instrucciones del médico (ver sección 4.4)
Otros depresores del sistema nervioso central, otros derivados de opioides (p. ej. metadona, analgésicos y antitusígenos), ciertos antidepresivos, sedantes antagonistas del receptor H1, barbitúricos, ansiolíticos distintos de las benzodiacepinas, neurolépticos, clonidina y sustancias relacionadas: estas combinaciones aumentan la depresión del sistema nervioso central. La disminución en el nivel de alerta puede hacer que conducir y utilizar máquinas sea peligroso
Además una analgesia adecuada puede ser difícil de conseguir al administrar un agonista opioide completo en pacientes que reciben buprenorfina/naloxona. Por lo tanto, existe la posibilidad de sobredosis con un agonista completo, especialmente cuando se intentan mitigar los efectos agonistas parciales de la buprenorfina, o cuando disminuyen los niveles plasmáticos de buprenorfina- Medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.4)
- la naltrexona y el nalmefeno son antagonistas de opioides que pueden bloquear los efectos farmacológicos de la buprenorfina. La administración concomitante durante el tratamiento con buprenorfina/naloxona está contraindicada debido a la interacción potencialmente peligrosa, que puede desencadenar una aparición repentina de síntomas intensos y prolongados de abstinencia de opioides (ver sección 4.3)
Inhibidores del CYP3A4: un estudio de interacción de buprenorfina con ketoconazol (un inhibidor potente del CYP3A4) dio como resultado un aumento de la Cmáx. y del AUC (área bajo la curva) de buprenorfina (aproximadamente el 50% y 70%, respectivamente) y, en menor medida, de norbuprenorfina. Los pacientes que reciben Zubsolv deben estar bajo una estrecha supervisión, y pueden requerir una reducción de la dosis si se combina con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej. inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir o indinavir, antifúngicos azoles como ketoconazol, itraconazol o antibióticos macrólidos)
Inductores del CYP3A4: El uso concomitante de inductores del CYP3A4 con buprenorfina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de buprenorfina, lo que podría provocar un tratamiento subóptimo de la dependencia de opioides con buprenorfina. Se recomienda que los pacientes que reciben buprenorfina/naloxona se sometan a una supervisión estrecha si se administran conjuntamente estos inductores (p. ej. fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina). Puede ser necesario ajustar la dosis de buprenorfina o del inductor del CYP3A4 en consecuencia
El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) podría producir una intensificación de los efectos de los opioides, si se tiene en cuenta la experiencia con morfina
4.6 - Embarazo y Lactancia de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de buprenorfina/naloxona en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos.
Hacia el final del embarazo la buprenorfina puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido, incluso después de un breve período de administración. La administración prolongada de buprenorfina durante los últimos tres meses de embarazo puede causar síndrome de abstinencia en el neonato (p. ej. hipertonía, temblor neonatal, agitación neonatal, mioclonía o convulsiones). Por lo general, el síndrome suele retrasarse de varias horas a varios días después del nacimiento.
Debido a la larga semivida de la buprenorfina, se debe considerar la supervisión del neonato durante varios días tras el final del embarazo, para evitar el riesgo de depresión respiratoria o síndrome de abstinencia en los neonatos.
Además, el médico debe evaluar el uso de buprenorfina/naloxona durante el embarazo. Buprenorfina/naloxona solo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si naloxona se excreta en la leche materna. Buprenorfina y sus metabolitos se excretan en la leche humana. Se ha observado que buprenorfina inhibe la lactancia en ratas. Por lo tanto, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Zubsolv.
Fertilidad
Los estudios en animales han demostrado un descenso en la fertilidad de las hembras a dosis elevadas (exposición sistémica > 2,4 veces la exposición en humanos, a la dosis máxima recomendada de
17,2 mg de buprenorfina, basándose en el AUC) (ver sección 5.3).
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
La influencia de buprenorfina/naloxona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de pequeña a moderada cuando se administran a los pacientes dependientes de opioides. Este medicamento puede provocar somnolencia, mareos, o trastornos del pensamiento, especialmente durante el tratamiento de inducción y el ajuste de la dosis. Si se toman junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central, es probable que este efecto sea más pronunciado (ver secciones 4.4 y 4.5).
Debe advertirse a los pacientes sobre la conducción o el manejo de máquinas peligrosas en caso de que buprenorfina/naloxona afecte de forma adversa a su capacidad para realizar en dichas actividades.
4.8 - Reacciones Adversas de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento comunicadas con más frecuencia durante los ensayos clínicos pivotales fueron estreñimiento y los síntomas habitualmente relacionados con la abstinencia (p. ej. insomnio, cefalea, náuseas, hiperhidrosis y dolor). Ha habido algunas notificaciones consideradas graves de convulsiones, vómitos, diarrea y resultados elevados en las pruebas de la función hepática.
Listado tabulado de las reacciones adversas
La Tabla 1 resume las reacciones adversas notificadas en ensayos pivotales, en los que 342 de 472 pacientes (72,5%) notificaron reacciones adversas, y las reacciones adversas notificadas durante la vigilancia poscomercialización.
La frecuencia de las posibles reacciones adversas que se enumeran a continuación se define utilizando la siguiente convención:
Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en los ensayos clínicos y la vigilancia poscomercialización de buprenorfina/naloxona
| Clasificación por órganos y sistemas | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida |
| Infecciones e infestaciones |
| Gripe Infección Faringitis Rinitis | Infección del tracto urinario Infección vaginal |
|
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
|
| Anemia Leucocitosis Leucopenia Linfadenopatía Trombocitopenia |
|
| Trastornos del sistema inmunológico |
|
| Hipersensibilidad | Shock anafiláctico |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
|
| Apetito disminuido Hiperglucemia Hiperlipidemia Hipoglucemia |
|
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio | Ansiedad Depresión Libido disminuida Nerviosismo Pensamiento anormal | Sueños anormales Agitación Apatía Despersonalización Dependencia del fármaco Estado de ánimo eufórico Hostilidad | Alucinaciones |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Migraña Mareo Hipertonía Parestesia Somnolencia | Amnesia Hipercinesia Convulsiones Trastorno del habla Temblor | Encefalopatía hepática Síncope |
| Trastornos oculares |
| Ambliopía Trastorno lagrimal | Conjuntivitis Miosis |
|
| Trastornos del oído y del laberinto |
|
|
| Vértigo |
| Trastornos cardiacos |
|
| Angina de pecho Bradicardia Infarto de miocardio Palpitaciones Taquicardia |
|
| Trastornos vasculares |
| Hipertensión Vasodilatación | Hipotensión | Hipotensión ortostática |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
| Tos | Asma Disnea Bostezos | Broncoespasmo Depresión respiratoria |
| Trastornos gastrointestinales | Estreñimiento Náuseas | Dolor abdominal Diarrea Dispepsia Flatulencia Vómitos | Úlcera bucal Cambio de color de la lengua |
|
| Trastornos hepatobiliares |
|
|
| Hepatitis Hepatitis aguda Ictericia Necrosis hepática Síndrome hepatorrenal |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Hiperhidrosis | Prurito Erupción cutánea Urticaria | Acné Alopecia Dermatitis exfoliativa Piel seca Masa cutánea | Angiedema |
| Trastornos |
| Dolor de espalda | Artritis |
|
| musculoesqueléticos | Artralgia |
| ||
| y del tejido | Espasmos |
| ||
| conjuntivo | musculares |
| ||
|
| Mialgia |
| ||
| Trastornos renales |
| Orina anormal | Albuminuria |
|
| y urinarios |
| DisuriaHematuria | ||
|
|
| Nefrolitiasis | ||
|
|
| Retención urinaria | ||
| Trastornos del |
| Disfunción | Amenorrea |
|
| aparato | eréctil | Trastorno de la | ||
| reproductor y de la |
| eyaculación | ||
| mama |
| Menorragia | ||
|
|
| Metrorragia | ||
| Trastornos | Síndrome de | Astenia | Hipotermia | Síndrome de |
| generales y | abstinencia | Dolor torácico |
| abstinencia |
| alteraciones en el |
| Escalofríos |
| neonatal |
| lugar de |
| Pirexia |
|
|
| administración |
| Malestar general |
|
|
|
|
| Dolor |
|
|
|
|
| Edema periférico |
|
|
| Exploraciones |
| Pruebas de | Creatinina elevada | Transaminasas |
| complementarias | función hepática | en sangre | elevadas | |
|
| anormales |
|
| |
|
| Pérdida de peso |
|
| |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
| Lesiones | Golpe de calor |
|
Descripción de algunas reacciones adversas
En los casos de uso indebido del fármaco por vía intravenosa, algunas de las reacciones adversas se atribuyeron al acto del uso indebido más que al medicamento, e incluyen reacciones locales, a veces infecciosas (absceso, celulitis), hepatitis aguda potencialmente grave y otras infecciones como neumonía o endocarditis infecciosa (ver sección 4.4).
En pacientes que presentan una dependencia marcada del fármaco, la administración inicial de buprenorfina puede producir síndrome de abstinencia similar al que se asocia a naloxona (ver secciones 4.2 y 4.4.).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaRAM.es.
4.9 - Sobredosificación de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Síntomas
La depresión respiratoria como resultado de la depresión del sistema nervioso central es el síntoma principal que requiere intervención en caso de sobredosis, ya que puede conducir a un paro respiratorio y a la muerte. Los signos de sobredosis pueden incluir también somnolencia, ambliopía miosis, hipotensión, náuseas, vómitos y/o trastornos del habla.
Gestión
Deben iniciarse medidas de soporte generales, incluida la supervisión estrecha del estado respiratorio y cardíaco del paciente. Se deberán poner en práctica el tratamiento sintomático de la depresión respiratoria y las medidas habituales de cuidados intensivos. Se deberá asegurar que las vías respiratorias estén despejadas y la ventilación asistida o controlada. El paciente debe trasladarse a un entorno en el que haya disponibles instalaciones de reanimación completas.
Si el paciente vomita, se deberá tener cuidado para evitar la aspiración del vómito.
Se recomienda el uso de un antagonista de opioides (es decir, naloxona), a pesar del modesto efecto que puede tener para revertir los síntomas respiratorios de buprenorfina, en comparación con sus efectos sobre los agonistas de opioides completos.
Si se utiliza naloxona, se debe tener en cuenta la duración prolongada del efecto de la buprenorfina al determinar la duración del tratamiento y la vigilancia médica necesaria para revertir los efectos de una sobredosis. La naloxona puede eliminarse más rápidamente que la buprenorfina, lo que hace posible que vuelvan a aparecer los síntomas de sobredosis de buprenorfina controlados previamente, por lo que puede ser necesaria una infusión continuada.
Si no es posible la infusión, se pueden necesitar dosis repetidas de naloxona. La frecuencia de la infusión intravenosa continuada debe ajustarse según la respuesta del paciente.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos del sistema nervioso, fármacos usados en desórdenes adictivos, código ATC: N07BC51.
Mecanismo de acción
La buprenorfina es un agonista/antagonista parcial de opioides que se une a los receptores opioides µy K (kappa) del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento con opioides se atribuye a sus propiedades lentamente reversibles sobre los receptores µ opioides que, durante un período prolongado, podrían minimizar la necesidad de drogas por parte de los pacientes adictos.
Se observó un efecto techo como agonista opioide durante estudios de farmacología clínica en pacientes dependientes de opioides.
La naloxona es un antagonista de los receptores µ opioides. La naloxona muestra poco o ningún efecto farmacológico cuando se administra por vía oral o por vía sublingual en las dosis habituales, a pacientes que experimentan abstinencia de opioides, la debido a su metabolismo de primer paso casi completo.
Sin embargo, cuando se administra por vía intravenosa a pacientes dependientes de opioides, la presencia de naloxona en Zubsolv produce unos marcados efectos como antagonista de opioides y abstinencia de opioides, dificultando así el abuso por vía intravenosa.
Eficacia clínica y seguridad
Los datos de eficacia y seguridad de buprenorfina/naloxona proceden principalmente de un ensayo clínico de un año de duración, que incluye una comparación aleatorizada, doble ciego, de 4 semanas de duración, de buprenorfina/naloxona, buprenorfina y placebo, seguida de un estudio de seguridad de buprenorfina/naloxona de 48 semanas de duración. En este ensayo, 326 sujetos adictos a la heroína
fueron asignados aleatoriamente a 16 mg diarios de buprenorfina/naloxona, 16 mg diarios de buprenorfina o placebo. Para los sujetos asignados aleatoriamente a cualquiera de los tratamientos activos, la administración comenzó con 8 mg de buprenorfina el día 1, seguida de 16 mg (dos dosis de 8 mg) de buprenorfina el día 2. El día 3, los asignados aleatoriamente a recibir buprenorfina/naloxona fueron cambiados al comprimido de combinación. Los sujetos fueron observados todos los días en la clínica (de lunes a viernes) para la evaluación de la administración y la eficacia. Se entregaron dosis para llevar a casa para los fines de semana. La comparación principal del estudio fue evaluar la eficacia de buprenorfina y de buprenorfina/naloxona individualmente, frente a placebo. El porcentaje de muestras de orina tomadas tres veces por semana que dieron un resultado negativo para opioides no pertenecientes al estudio, fue estadísticamente superior tanto para buprenorfina/naloxona frente a placebo (p < 0,0001) como para buprenorfina, también frente a placebo (p < 0,0001).
En un estudio doble ciego, doble enmascarado, de grupos paralelos, en el que se comparó una solución etanólica de buprenorfina frente a un agonista completo como control activo, 162 pacientes fueron aleatorizados para recibir la solución etanólica sublingual de buprenorfina 8 mg/día (una dosis que es comparable aproximadamente a una dosis de 12 mg/día de buprenorfina/naloxona) o dos dosis relativamente bajas de control activo, una de las cuales fue lo suficientemente baja como para servir de alternativa al placebo, durante una fase de inducción de 3 a 10 días, una fase de mantenimiento de 16 semanas y una fase de desintoxicación de 7 semanas. La buprenorfina se ajustó a la dosis de mantenimiento en el Día 3; las dosis de control activo se ajustaron más gradualmente. Según la tasa de retención en el tratamiento y el porcentaje de muestras de orina recogidas tres veces por semana, con un resultado negativo para opioides no pertenecientes al estudio, la buprenorfina fue más eficaz que la dosis baja del control, a la hora de mantener a los adictos a la heroína en el tratamiento y reducir su consumo de opioides durante el tratamiento. La eficacia de buprenorfina 8 mg al día fue similar a la de la dosis moderada de control activo, pero no se demostró la equivalencia.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Zubsolv se desintegra normalmente en 40 segundos; sin embargo, el paciente puede tardar de 5 a 10 minutos en notar la desaparición completa del comprimido en la boca.
Zubsolv comprimidos sublinguales tiene una mayor biodisponibilidad que los comprimidos sublinguales convencionales. Por lo tanto, la dosis en mg puede variar entre medicamentos. Zubsolv no es intercambiable con otros medicamentos con buprenorfina.
En estudios comparativos de biodisponibilidad, Zubsolv 11,4/2,9 mg, frente a buprenorfina/naloxona 16/4mg (2 x 8/2mg) administrado como comprimidos sublinguales convencionales mostraron una exposición a buprenorfina equivalente; sin embargo, Zubsolv 2 x 1,4/0,36 mg mostró una exposición a buprenorfina un 20% inferior que buprenorfina/naloxona 2 x 2/0,5 mg, administrado como comprimidos sublinguales convencionales. La exposición a naloxona no fue mayor con Zubsolv en ninguno de los niveles de dosis evaluados.
Buprenorfina
Absorción
La buprenorfina, cuando se toma por vía oral, sufre un metabolismo de primer paso con N- desalquilación y glucuroconjugación en el intestino delgado y en el hígado. El uso de este medicamento por vía oral, por lo tanto, es inadecuado.
Existen pequeñas desviaciones en los parámetros de proporcionalidad de dosis de exposición de buprenorfina, así como desviaciones respecto a la proporcionalidad estricta de la composición para las tres presentaciones de dosis más bajas (2,9/0,71, 1,4/0,36 y 0,7/0,18 mg) en comparación con las tres presentaciones de dosis más altas. Por lo tanto, no se deben usar múltiplos de las tres presentaciones de dosis más bajas de Zubsolv para sustituir cualquiera de las tres presentaciones de dosis más altas de Zubsolv.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 90 minutos después de la administración por vía sublingual. Los niveles plasmáticos de buprenorfina aumentaron al aumentar la dosis sublingual de buprenorfina/naloxona. Tanto la Cmáx. como el AUC de la buprenorfina aumentaron al aumentar la dosis, aunque el aumento fue menor que el incremento proporcional de la dosis.
Distribución
Después de la absorción de la buprenorfina se produce una fase de distribución rápida (semivida de distribución de 2 a 5 horas).
Buprenorfina es altamente lipofílica, lo que hace que atraviese rápidamente la barrera hematoencefálica.
Un 96 % aproximadamente de buprenorfina se une a las proteínas, principalmente a la alfaglobulina y betaglobulina.
Biotransformación
La buprenorfina es metabolizada principalmente por N-desalquilación por CYP3A4 en los microsomas hepáticos. La molécula original y el metabolito desalquilado principal, norbuprenorfina, se someten posteriormente a glucuronidación. Norbuprenorfina se une a los receptores opioides in vitro; sin embargo, se desconoce si norbuprenorfina contribuye al efecto global de buprenorfina/naloxona.
Eliminación
La eliminación de la buprenorfina es bi- o tri-exponencial, y tiene una semivida de eliminación terminal plasmática media de 32 horas.
La buprenorfina se excreta en las heces (~70 %) mediante la excreción biliar de los metabolitos glucuroconjugados y el resto (~30 %) se elimina por la orina.
Naloxona
Absorción
Después de la administración sublingual de buprenorfina/naloxona, las concentraciones plasmáticas de naloxona son bajas y disminuyen rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de
naloxona fueron demasiado bajas para evaluar la proporcionalidad de la dosis. No se ha demostrado que naloxona afecte a la farmacocinética de buprenorfina.
Distribución
Un 45 % aproximadamente de naloxona se une a las proteínas, principalmente a la albúmina.
Biotransformación
La naloxona se metaboliza en el hígado, principalmente mediante conjugación glucurónida y se excreta en la orina. Naloxona se somete a glucuronidación directa a naloxona 3-glucurónido, así como N-desalquilación y reducción del grupo 6-oxo.
Eliminación
Naloxona se excreta en la orina, con una semivida de eliminación media del plasma que varía entre 0,9 y 9 horas.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal
La eliminación renal juega un papel relativamente pequeño (~30%) en la eliminación total de buprenorfina/naloxona. No es necesaria la modificación de la dosis en función de la función renal, pero se recomienda precaución al administrar a los pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.4).
Insuficiencia hepática
El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la buprenorfina y la naloxona se ha evaluado en un estudio poscomercialización.
La Tabla 2 recoge los resultados de un ensayo clínico en el que se determinó la exposición tras la administración de una única dosis de buprenorfina/naloxona comprimido sublingual, en sujetos sanos y en sujetos con insuficiencia hepática.
Tabla 2: Efecto de la insuficiencia hepática sobre los parámetros farmacocinéticos de la buprenorfina y la naloxona, después de la administración (cambio en relación a los sujetos sanos)
| Parámetro FC | Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) (n=9) | Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) (n=8) | Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (n=8) |
| Buprenorfina | |||
| Cmáx | Aumento de 1,2 veces | Aumento de 1,1 veces | Aumento de 1,7 veces |
| AUCúltima | Similar al control | Aumento de 1,6 veces | Aumento de 2,8 veces |
|
| |||
| Naloxona | |||
| Cmáx | Similar al control | Aumento de 2,7 veces | Aumento de 11,3 veces |
| AUCúltima | Disminución de 0,2 veces | Aumento de 3,2 veces | Aumento de 14,0 veces |
En general, en pacientes con insuficiencia hepática grave la exposición plasmática a buprenorfina aumentó aproximadamente 3 veces, mientras que la exposición plasmática a naloxona aumentó 14 veces.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
La combinación de buprenorfina y naloxona se ha investigado en animales, en estudios de toxicidad aguda y de toxicidad con dosis repetidas (de hasta 90 días en las ratas). No se ha observado un aumento sinérgico de la toxicidad. Los efectos adversos se basaron en la actividad farmacológica conocida de las sustancias agonistas y/o antagonistas opioides.
La combinación (4:1) de hidrocloruro de buprenorfina y naloxona clorhidrato no fue mutagénica en un ensayo de mutación bacteriana (prueba de Ames) y no fue clastogénica en un ensayo citogenético in vitro en linfocitos humanos, ni en una prueba de micronúcleos intravenosos en la rata.
Los estudios de reproducción mediante la administración oral de buprenorfina:naloxona (proporción 1:1) indicaron que se produce embrioletalidad en ratas, en presencia de toxicidad materna, a todas las dosis. La dosis más baja estudiada representaba una exposición de múltiplos de 1x para buprenorfina y 5 x para naloxona a la máxima dosis terapéutica humana, calculada en mg/m². No se observó ninguna toxicidad en el desarrollo de conejos, a dosis tóxicas para la madre. Además, no se observó teratogenia en ratas ni conejos. No se ha realizado un estudio peri-postnatal con buprenorfina/naloxona; sin embargo, la administración de dosis elevadas de buprenorfina, por vía oral, a la madre durante la gestación y la lactancia dieron lugar a un parto difícil (posiblemente debido al efecto sedante de buprenorfina), alta mortalidad neonatal y un ligero retraso en el desarrollo de algunas funciones neurológicas (reflejo de enderezamiento superficial y respuesta de sobresalto) en las ratas recién nacidas.
La administración de buprenorfina en la dieta de las ratas a dosis de 500 ppm o mayores produjo un descenso de la fertilidad, que se demostró por una reducción de la tasa de concepción de las hembras. Una dosis en la dieta de 100 ppm (exposición estimada de aproximadamente 2,4 x para buprenorfina a la dosis en humanos de 17,2 mg de buprenorfina/naloxona basándose en el AUC, los niveles plasmáticos de naloxona estaban por debajo del límite de detección en ratas) no tuvo ningún efecto adverso sobre la fertilidad en hembras.
Se realizó un estudio de carcinogénesis con buprenorfina/naloxona en ratas, con dosis de 7, 30 y 120 mg/kg/día, con múltiplos estimados de dosis de 3 a 75 veces, basándose en una dosis diaria sublingual para humanos equivalente a Zubsolv de 11,4 mg de buprenorfina calculada en mg/m². Se
observaron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de adenomas celulares intersticiales testiculares (células de Leydig) benignos, en todos los grupos de dosis.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Manitol (E 421)
Ácido cítrico (E 330)
Citrato de sodio(E 331)
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica Sucralosa
Levomentol
Sílice coloidal anhidra Estearil fumarato sódico
6.2 - Incompatibilidades de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
No procede.
6.3 - Período de validez de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
0,7 mg/0,18 mg
2 años
1,4 mg/0,36 mg
4 años
2,9 mg/0,71 mg
- años
5,7 mg/1,4 mg
- años
8,6 mg/2,1 mg
4 años
11,4 mg/2,9 mg
4 años
6.4 - Precauciones especiales de conservación de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Conservar por debajo de 25 °C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
Blísters de PVC/oPA/Alu/PVC // Alu/PET/papel resistentes para niños. Envase de 7, 28 o 30 comprimidos sublinguales.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ZUBSOLV 2,9 mg/0,71 mg Comp. sublingual
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est 6ª planta
Barcelona, 08039
España
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/17/1233/001
EU/1/17/1233/002
EU/1/17/1233/003
EU/1/17/1233/004
EU/1/17/1233/005
EU/1/17/1233/006
EU/1/17/1233/007
EU/1/17/1233/008
EU/1/17/1233/009
EU/1/17/1233/010
EU/1/17/1233/011
EU/1/17/1233/012
EU/1/17/1233/013
EU/1/17/1233/014
EU/1/17/1233/015
EU/1/17/1233/016
EU/1/17/1233/017
EU/1/17/1233/018
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 10 noviembre 2017
Fecha de la última revalidación:
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
