VORICONAZOL ARISTO 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   






ATC: Voriconazol
PA: Voriconazol
EXC: Lactosa monohidrato y otros.

Envases

  • Env. con 28 (blister)
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  711820
  • EAN13:  8470007118206
  • Conservar en frío: No
  • Env. con 56 (blister)
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  711823
  • EAN13:  8470007118237
  • Conservar en frío: No
  • Env. con 100 (blister)
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  606793
  • EAN13:  8470006067932
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de voriconazol.

 

Excipiente(s) con efecto conocido

 

Cada comprimido contiene 65,15 mg de lactosa monohidrato.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

 

Comprimidos recubiertos con película de color blanco a blanquecino, redondos.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Voriconazol es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, para:

 

Tratamiento de aspergilosis invasiva.

 

Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.

 

Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida spp. (incluyendo C. krusei) resistentesa fluconazol.

 

Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp.

 

Voriconazol Aristo se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas que impliquen una posible amenaza para la vida.

 

Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.

Menu  4.2 - Posología y administración de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

 

La administración concomitante con sustratos del CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida,

pimozida o quinidina con voriconazol, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes (ver sección 4.5).

 

La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa (ver sección 4.5).

 

La administración concomitante de dosis estándar de voriconazol con dosis de 400 mg una vez al día de efavirenz o superiores está contraindicada, ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos en este rango de dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz (ver sección 4.5, para dosis inferiores ver sección 4.4).

 

La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis (ver sección 4.5, para dosis más bajas ver sección 4.4).

 

La administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo (ver sección 4.5).

 

La administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa (ver sección 4.5).

 

El uso concomitante con la hierba de San Juan o hipérico (ver sección 4.5).

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Hipersensibilidad

Se recomienda tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos (ver también la sección 4.8).

 

Cardiovascular

Se ha asociado prolongación del intervalo QTc con voriconazol. Raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes que recibían voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía,

hipocaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuido a la aparición de estos casos.

Voriconazol deberá ser administrado con precaución a pacientes en situaciones potencialmente

proarrítmicas tales como:

 

  • Prolongación del intervalo QTc adquirida o congénita
  • Cardiomiopatía, en particular con insuficiencia cardíaca asociada
  • Bradicardia sinusal
  • Arritmias sintomáticas
  • Medicación concomitante de la que se conoce que prolongue el intervalo QTc. Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deben monitorizar y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver sección 4.2). Se ha llevado a cabo un ensayo en voluntarios sanos, en el que se examinó el efecto sobre el intervalo QTc del tratamiento con voriconazol a dosis únicas hasta cuatro veces la dosis diaria habitual. Ningún individuo experimentó un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica (ver sección 5.1).

 

Toxicidad hepática

En los ensayos clínicos se han notificado casos de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, incluso letalidad). Los casos de reacciones hepáticas tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Ha habido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia, en pacientes sin ningún otro factor de riesgo identificable. La insuficiencia hepática generalmente era reversible tras la suspensión del tratamiento (ver sección 4.8).

 

Monitorización de la función hepática

Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes que estén recibiendo voriconazol por si se produjera toxicidad hepática. El control clínico deberá incluir la evaluación analítica de la función hepática (en concreto de AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento deberá ser lo más breve posible; no  obstante, si basándose en la evaluación del balance beneficio-riesgo, el tratamiento se prolongase (ver sección 4.2), la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática.

 

Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, deberá suspenderse el tratamiento con voriconazol, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.

 

La monitorización de la función hepática se debe realizar tanto en adultos como en niños.

 

Reacciones adversas visuales

Se han notificado casos de reacciones adversas visuales prolongados, incluida visión borrosa, neuritis óptica y papiledema (ver sección 4.8).

 

Reacciones adversas renales

Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos en tratamiento con

voriconazol. Es probable que los pacientes tratados con voriconazol estén recibiendo al mismo tiempo otros medicamentos nefrotóxicos y tengan patologías concurrentes que puedan ocasionar insuficiencia renal (ver sección 4.8).

 

Monitorización de la función renal

Los pacientes deben ser monitorizados por si se produjese una insuficiencia renal, lo que debe incluir una evaluación analítica, especialmente de la creatinina sérica.

 

Monitorización de la función pancreática

Debe monitorizarse cuidadosamente la función pancreática durante el tratamiento con voriconazol en los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo de pancreatitis aguda (por ejemplo, quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]. En estos casos, puede considerarse la monitorización de la amilasa sérica o de la lipasa.

 

Reacciones adversas dermatológicas graves

 

Reacciones cutáneas exfoliativas

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs, por sus siglas en inglés) incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS, por sus siglas en inglés), necrólisis epidérmica tóxica (TEN, por sus siglas en inglés) y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés), que pueden ser potencialmente mortales o mortales con el uso de voriconazol.

Si un paciente presenta una erupción cutánea, se debe  controlar estrechamente e interrumpir el tratamiento con voriconazol si las lesiones progresan.

 

Además, se ha asociado el uso de voriconazol con fototoxicidad y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, niños incluidos, eviten la exposición a la luz solar durante el tratamiento y que utilicen medidas tales como ropa protectora y pantallas solares con un elevado factor de protección solar (FPS).

 

Tratamiento a largo plazo

La exposición prolongada (ya sea terapéutica o profiláctica) durante más de 180 días (6 meses)

requiere una cuidadosa evaluación del balance beneficio-riesgo y, por lo tanto, los médicos deben considerar la necesidad de limitar la exposición a voriconazol (ver secciones 4.2 y 5.1). Las siguientes reacciones adversas graves se han notificado con relación al tratamiento de voriconazol a largo plazo.

 

Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel en pacientes, algunos de los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe considerar la retirada del tratamiento con voriconazol tras una valoración multidisciplinar y se debe remitir al paciente a un dermatólogo. Se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos. Se debe realizar una evaluación dermatológica de manera sistemática y regular, siempre que se continúe el tratamiento con voriconazol  a pesar de la aparición de lesiones relacionadas con la fototoxicidad, para permitir una detección y gestión temprana de las lesiones premalignas. Se debe interrumpir el tratamiento con voriconazol en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.

En pacientes trasplantados se han notificado casos de periostitis no infecciosa con niveles elevados de fosfatasa alcalina y fluoruro. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y existen hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, la suspensión del tratamiento con voriconazol debe considerarse tras la valoración multidisciplinar.

 

Población pediátrica

No se ha establecido la eficacia y la seguridad en niños menores de dos años (ver también secciones 4.8 y 5.1). Voriconazol está indicado en pacientes pediátricos de dos años de edad o mayores. Se observó una mayor frecuencia del aumento de las enzimas hepáticas en la población pediátrica (ver sección 4.8). Debe monitorizarse la función hepática tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral puede estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad.

En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

 

La frecuencia de las reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Se ha notificado una evolución hacia el CCE, por lo que la adopción de medidas rigurosas en relación con la fotoprotección está justificada en esta población de pacientes. En los niños que presenten lesiones de fotoenvejecimiento, como lentigos y efélides, se recomienda evitar el sol y realizar un seguimiento dermatológico, incluso tras la suspensión del tratamiento.

 

Profilaxis

En caso de aparición de acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves, como fototoxicidad y CCE, trastornos visuales graves o prolongados y periostitis), se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos.

 

Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450)

Se recomienda monitorizar cuidadosamente las concentraciones de fenitoína cuando se administra de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

 

Efavirenz (inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4):

Cuando se administra voriconazol concomitantemente con efavirenz, la dosis de voriconazol se debe aumentar a 400 mg cada 12 horas y la dosis de de efavirenz se debe reducir a 300 mg cada 24 horas (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.5).

 

Rifabutina (inductor potente del CYP450)

Se recomienda monitorizar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de la rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra rifabutina de forma concomitante con voriconazol. Debe evitarse el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo (ver sección 4.5).

 

Ritonavir (inductor potente del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4)

Se debe evitar la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que el balance beneficio/riesgo para el paciente justifique el uso de voriconazol (ver secciones 4.3 y 4.5).

 

Everolimus (sustrato del CYP3A4, sustrato de la gp-P)

No se recomienda la administración concomitante de voriconazol con everolimus, ya que se espera que voriconazol incremente significativamente los niveles de everolimus. Actualmente no hay datos suficientes para realizar recomendaciones de dosis en esta situación (ver sección 4.5).

 

Metadona (sustrato del CYP3A4)

Se recomienda una monitorización frecuente de las reacciones adversas y de la toxicidad relacionadas con metadona, incluyendo la prolongación del QTc, cuando se administra concomitantemente con voriconazol, puesto que se incrementan los niveles de metadona tras la coadministración de voriconazol. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona (ver sección 4.5).

 

Opiáceos de acción corta (sustratos del CYP3A4)

Se debe valorar la reducción de la dosis de alfentanilo, fentanilo y de otros opiáceos de acción corta con estructura similar a alfentanilo y metabolizados por el CYP3A4 (por ejemplo sufentanilo) cuando se administren de forma concomitante con voriconazol (ver sección 4.5).

 

Dado que la semivida de eliminación de alfentanilo se cuadruplica cuando éste se administra conjuntamente con voriconazol, y que en un estudio independiente publicado se evidenció un incremento de la AUC 0-∞ de fentanilo, puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (incluido un período más largo de monitorización de la función respiratoria).

 

Opiáceos de acción prolongada (sustratos del CYP3A4)

Debería considerarse una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo hidrocodona) cuando se administran concomitantemente con voriconazol. Puede ser necesaria una monitorización frecuente de las reacciones adversas asociadas a opiáceos (ver sección 4.5).

 

Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4)

La administración concomitante de voriconazol oral y fluconazol oral puede resultar en un incremento significativo de la Cmax y del AUCτ de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido qué reducción de dosis y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorizar las reacciones adversas asociadas a voriconazol cuando se administra voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol (ver sección 4.5).

 

Los comprimidos de voriconazol contienen lactosa.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Voriconazol es metabolizado por, e inhibe, las enzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden incrementar o reducir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol, y voriconazol tiene el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450.

 

A menos que se indique otra cosa, los estudios de interacción han sido realizados en adultos varones sanos utilizando dosis múltiples hasta alcanzar el estado estacionario, con 200 mg de voriconazol por vía oral dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

 

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicación concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QTc. Cuando además existe la posibilidad de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida), está contraindicada la administración concomitante (ver a continuación y la sección 4.3).

 

Tabla de interacciones

En la siguiente tabla se enumeran las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos (¿QD¿ significa una vez al día, ¿BID¿ dos veces al día como, ¿TID¿ tres veces al día y ¿ND¿ no

determinado). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza del 90% de la tasa media geométrica, estando dentro (?), por debajo (?) o por encima (?) del rango del 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción bidireccional. AUCT, AUCt and AUC0-????representa el área bajo la curva sobre un intervalo de dosis, desde tiempo cero hasta el tiempo con medida detectable, y de tiempo cero hasta el infinito, respectivamente.

 

Las interacciones se presentan en la tabla en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que

requieren ajuste de dosis y monitorización clínica y/o biológica cuidadosa, y finalmente aquellas que no representan interacciones farmacocinéticas significativas pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

 

 

Medicamento

[Mecanismo de interacción]

 

Interacción

cambios en la media Geométrica (%)

 

Recomendaciones relativas a la administración

concomitante

Astemizol, cisaprida,

pimozida, quinidina y

terfenadina

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, el

incremento de las  concentraciones plasmáticas de estos medicamentos puede producir prolongación del

intervalo QTc y casos raros de torsades de pointes.

Contraindicado (ver sección

4.3)

Carbamazepina y barbitúricos

de acción prolongada (p.ej.

fenobarbital, mefobarbital)

[inductores potentes del

CYP450

Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada reduzcan de forma

significativa las concentraciones

plasmáticas de voriconazol.

Contraindicado (ver sección

4.3)

Efavirenz (un inhibidor no

nucleósido de la transcriptasa

inversa) [inductor del

CYP450 ; inhibidor y

sustrato del CYP3A4]

 

Efavirenz (400 mg QD

administrado

concomitantemente con

voriconazol 200 mg _BID

 

Efavirenz 300 mg QD,

administrado

concomitantemente con

voriconazol 400 mg BID

 

 

 

 

 

Cmax efavirenz  ?38%

AUC? efavirenz ? 44%

Cmax voriconazol ?61%

AUC? voriconazol ?77%

 

Comparado con efavirenz 600 mg QD,

Cmax efavirenz ?

AUC? efavirenz ?17%

Comparado con 200 mg de voriconazol

BID,

Cmax voriconazol ?23%

AUC? voriconazol ? 7%

 

 

 

 

 

El Uso de dosis estándar de

voriconazol con efavirenz,

dosis de 400 mg QD o

superiores, está contraindicado (ver sección

4.3).

 

Voriconazol puede ser

administrado

concomitantemente con

efavirenz si la dosis de

mantenimiento de  voriconazol se incrementa a 400 mg BID y la dosis de efivarenz se reduce a 300 mg QD. Cuando se interrumpe el tratamiento con voriconazol, debe restablecerse la dosis inicial de efavirenz

(ver sección 4.2 y 4.4)

 

Alcaloides ergotamínicos

(p.ej. ergotamina y

dihidroergotamina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides ergotamínicos y produzca

ergotismo.

Contraindicado (ver sección

4.3)

 

Rifabutina

[inductor potente del CYP450]

 

300 mg QD

 

 

300 mg QD (administrado

concomitantemente con 350

mg de voriconazol BID)*

 

 

 

300 mg QD (administrado

concomitantemente con 400

mg de voriconazol BID)*

 

 

 

 

Cmax voriconazol ? 69%

AUC? voriconazol ? 78%

 

Comparado con 200 mg BID de

voriconazol,

Cmax voriconazol ? 4%

AUC? voriconazol ? 32%

 

Cmax  rifabutina ? 195%

AUC? rifabutina ?  331%

Comparado con 200 mg de voriconazol BID,

Cmax voriconazol ?  104%

AUC? voriconazol ? 87%

 

Se debe evitar la

administración concomitante

de voriconazol y rifabutina, a

menos que los beneficios

superen los riesgos. Se debe

incrementar la dosis de

mantenimiento de voriconazol a 5 mg/kg BID por vía intravenosa, o de 200 a 350 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2). Se recomienda monitorizar estrechamente el recuento total de células sanguíneas y las reacciones adversas de rifabutina (p.ej. uveítis) cuando se administra

rifabutina concomitantemente

con voriconazol.

 

 

Rifampicina (600 mg QD)

[inductor potente del

CYP450]

 

Cmax voriconazol ? 93%

AUC? voriconazol ? 96%

 

Contraindicado (ver sección

4.3)

 

Ritonavir (inhibidor de la

proteasa)

[inductor potente del

CYP450; inhibidor y sustrato

del CYP3A4 ]

 

 

Dosis alta (400 mg BID)

 

 

Dosis baja (100 mg BID)*

 

 

 

 

Cmax y AUC? ritonavir  ?

voriconazol ? 78%

Cmax voriconazol ? 66%

AUC? voriconazol ? 82%

 

Cmax ritonavir  ? 25%

AUC??ritonavir ? 13%

Cmax voriconazol  ? 24%

AUC? voriconazol ? 39%

 

 

 

 

La administración

concomitante de voriconazol

con dosis altas de ritonavir

(400 mg y mayores BID) está

contraindicada (ver sección

4.3).

Se debe evitar la

administración concomitante

de voriconazol con dosis bajas de ritonavir (100 mg BID), a menos que el balance

beneficio/riesgo para el

paciente justifique la

utilización de voriconazol.

 

Hierba de San Juan

[inductor del CYP450;

inductor de gp-P]

300 mg TID (administrado

concomitantemente con una

dosis única de 400 mg de

voriconazol)

 

En un estudio independiente publicado,

AUC????voriconazol ? 59%

 

Contraindicado (ver sección

4.3)

 

Everolimus

[sustrato del CYP3A4,

sustrato de gp-P]

 

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus.

No se recomienda la

administración concomitante

de voriconazol con everolimus debido a que se espera que voriconazol incremente significativamente las concentraciones de everolimus (ver sección 4.4).

 

 

Fluconazol (200 mg QD)

[inhibidor de CYP2C9,

CYP2C19 y CYP3A4]

 

Cmax voriconazol ? 57%

AUC? voriconazol ? 79%

 

Cmax fluconazol ND

AUC??fluconzaol ND

 

No se ha establecido qué

reducción de dosis y/o

frecuencia de voriconazol y

fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda

monitorizar las reacciones

adversas asociadas a

voriconazol si se utiliza

voriconazol secuencialmente

después de fluconazol.

Fenitoína

[sustrato del CYP2C9 e

inductor potente del CYP450]

 

300 mg QD

 

 

300 mg QD (administrado

concomitantemente con

voriconazol 400 mg BID)*

 

 

 

Cmax voriconazol ? 49%

AUC? voriconazol ? 69%

 

Cmax fenitoína ? 67%

AUC? fenitoína ? 81%

Comparado a voriconazol 200 mg BID,

Cmax voriconazol ? 34%

AUC? voriconazol ? 39%

 

 

Se debe evitar el uso

concomitante de voriconazol y fenitoína, a menos que los

beneficios superen los riesgos. Se recomienda monitorizar

cuidadosamente los niveles

plasmáticos de fenitoína.

 

Fenitoína puede administrarse

concomitantemente con

voriconazol si la dosis de

mantenimiento de voriconazol se incrementa a 5 mg/kg IV BID, o de 200 mg a 400 mg BID por vía oral (100 mg a 200 mg BID por vía oral en pacientes con un peso inferior a 40 kg) (ver sección 4.2).

Anticoagulantes

 

Warfarina (dosis única de 30

mg, administrada

concomitantemente con 300

mg BID de voriconazol)

[sustrato del CYP2C9]

 

Otras cumarinas orales

(p.ej., fenprocumon,

acenocumarol)

[sustratos del CYP2C9 y

CYP3A4]

 

 

El incremento máximo del tiempo de

protrombina fue aproximadamente del

orden de dos veces.

 

Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones

plasmáticas de las cumarinas pudiendo provocar un incremento del tiempo de

protrombina.

Se recomienda monitorizar

estrechamente el tiempo de

protrombina u otras pruebas

adecuadas de anticoagulación,

y se debe ajustar la dosis del anticoagulante

convenientemente.

Benzodiazepinas (p.ej.

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente

las concentraciones plasmáticas de las benzodiacepinas que se metabolizan por el CYP3A4 causando un efecto sedante

prolongado.

Se debe considerar la

reducción de la dosis de las

benzodiacepinas.

Inmunosupresores

[sustratos del CYP3A4]

 

Sirolimus (dosis única de 2

mg)

 

 

 

 

Ciclosporinas (en receptores

de trasplante renal estables

en tratamiento crónico con

ciclosporina)

 

 

Tacrolimus (0.1 mg/kg en

dosis única)

 

 

 

En un estudio independiente publicado,

Cmax sirolimus ? 6,6 veces

AUC???? sirolimus ? 11 veces

 

 

Cmax ciclosporina ? 13%

AUC? ciclosporina ? 70%

 

 

 

 

Cmax de tacrolimus ? 117%

AUC??de tacrolimus ? 221%

 

 

La administración

concomitante de voriconazol

con sirolimus está

contraindicada (ver sección

4.3).

Cuando se inicia voriconazol

en pacientes que ya están en

tratamiento con ciclosporina se recomienda reducir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorizar cuidadosamente

los niveles de ciclosporina. Se

han asociado niveles elevados

de ciclosporina con

nefrotoxicidad. Cuando se

suspende voriconazol se deben monitorizar estrechamente los

niveles de ciclosporina e

incrementar la dosis tanto

como sea necesario.

Cuando se inicia voriconazol

en pacientes que ya están en

tratamiento con tacrolimus, se

recomienda reducir la dosis de tacrolimus a la tercera parte de la dosis original y monitorizar cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se

suspende voriconazol, se

deben monitorizar

cuidadosamente los niveles de tacrolimus e incrementar la

dosis tanto como sea

necesario.

Opiáceos de acción

prolongada

[sustratos del CYP3A4]

 

Oxicodona (dosis única de

10 mg)

 

 

 

 

Cmax oxicodona ? 1,7 veces

AUC??oxicodona ? 3,6 veces

 

Se debe considerar una

reducción de la dosis de

oxicodona y de otros opiáceos

de acción prolongada que se

metabolizan por el CYP3A4

(p.ej. hidrocodona). Puede ser

necesario monitorizar

frecuentemente las reacciones

adversas asociadas a los

opiáceos.

 

Metadona (32-100 mg QD)

[sustrato del CYP3A4]

 

Cmax R-metadona (activa) ? 31%

AUC? R-metadona (activa)?? 47%

Cmax S-metadona ? 65%

AUC? S-metadona ? 103%

Se recomienda monitorizar

frecuentemente las reacciones

adversas y toxicidad

relacionadas con metadona,

incluida la prolongación del

intervalo QTc. Puede ser

necesario reducir la dosis de

metadona.

Medicamentos

Antiinflamatorios No

Esteroideos (AINEs)

[sustratos del CYP2C9]

 

Ibuprofeno (dosis única de

400 mg)

 

Diclofenaco (dosis única de

50 mg)

 

 

 

 

 

Cmax S-ibuprofeno ? 20%

AUC??? S-ibuprofeno ? 100%

 

Cmax diclofenaco ? 114%

AUC??? diclofenaco ? 78%

Se recomienda monitorizar las reacciones adversas y

toxicidad relacionadas con los

AINEs. Puede ser necesario

reducir la dosis de los AINEs.

Omeprazol (40 mg QD)*

[Inhibidor del CYP2C19;

sustrato del CYP2C19 y

CYP3A4 ]

Cmax omeprazol ? 116%

AUC? omeprazol ? 280%

Cmax voriconazo? 15%

AUC? voriconazol ? 41%

 

Otros inhibidores de la bomba de

protones que son sustratos del CYP2C19 también podrían ser inhibidos por voriconazol y producir concentraciones

plasmáticas incrementadas de estos medicamentos.

No se recomienda ajustar la

dosis de voriconazol.

 

Cuando se inicia voriconazol

en pacientes que ya están en

tratamiento con dosis de 40 mg o mayores de omeprazol, se recomienda reducir la dosis de omeprazol a la mitad.

Anticonceptivos orales*

[sustrato del CYP3A4;

inhibidor del CYP2C19]

Noretisterona/etinilestradiol

(1 mg/0.035 mg QD)

Cmax etinilestradiol ? 36%

AUC? etinilestradiol ? 61%

Cmax noretisterona ? 15%

AUC? noretisterona ? 53%

Cmax voriconazol ? 14%

AUC? voriconazol ? 46%

Se recomienda monitorizar las reacciones adversas

relacionadas con los

anticonceptivos orales, además de los de voriconazol.

Opiáceos de acción corta

[sustratos del CYP3A4]

Alfentanilo (dosis única de

20 µg/kg, con naloxona de

forma concomitante)

Fentanilo (dosis única de

5 µg/kg)

En un estudio independiente publicado,

AUC??? alfentanilo ? 6 veces

En un estudio independiente publicado,

AUC??? fentanilo ? 1,34 veces

Se debe considerar una

reducción de la dosis de

alfentanilo, de fentanilo y de

otros opiáceos de acción corta

de estructura similar al

fentanilo y que se metabolizan

por el CYP3A4 (p.ej.

sufentail). Se recomienda

monitorizar frecuentemente en busca de síntomas de

depresión respiratoria y de

otras reacciones adversas

asociadas a los opiáceos.

Estatinas (p.ej. lovastatina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado clínicamente, es probable que voriconazol incremente

las concentraciones plasmáticas de las estatinas que son metabolizadas por el CYP3A4, pudiendo producir rabdomiolisis.

Se debe considerar reducir la

dosis de las estatinas.

Sulfonilureas (p.ej,

tolbutamida, glipizida,

gliburida)

[sustratos del CYP2C9]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas y causar hipoglucemia.

Se recomienda monitorizar

estrechamente la glucemia. Se

debe considerar reducir la

dosis de las sulfonilureas.

Alcaloides de la Vinca (p.ej.,

vincristina y vinblastina)

[sustratos del CYP3A4]

Aunque no se ha estudiado, es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca y causar neurotoxicidad.

Se debe considerar reducir la

dosis de los alcaloides de la

vinca.

Otros Inhibidores de la

Proteasa del VIH (p.ej.,

saquinavir, amprenavir y

nelfinavir)*

[sustratos e inhibidores del

CYP3A4]

No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH, y el metabolismo de

voriconazol puede también inhibirse por los inhibidores de la proteasa del VIH.

Monitorizar estrechamente la

aparición de toxicidad

farmacológica y/o falta de

eficacia, pudiendo ser

necesario un ajuste de la dosis.

Otros Inhibidores de la

Transcriptasa Inversa No

Nucleósidos (ITINNs) (p.ej.,

delavirdina, nevirapina)*

[sustratos del CYP3A4,

inhibidores o inductores del

CYP450]

No se ha estudiado clínicamente. En estudios in vitro se ha observado que el metabolismo de voriconazol puede ser inhibido por ITINN y que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los ITINNs.

Los hallazgos del efecto de efavirenz sobre voriconazol sugieren que el metabolismo de voriconazol puede ser

inducido por un ITINN.

Monitorizar cuidadosamente la aparición de toxicidad

farmacológica y/o falta de

eficacia, pudiendo ser

necesario un ajuste de la dosis.

Cimetidina (400 mg BID)

[inhibidor no específico del

CYP450 y aumenta el pH

gástrico]

Cmax voriconazol ? 18%

AUC? voriconazol ? 23%

No se precisa ajuste de dosis.

Digoxina (0.25 mg QD)

[sustrato de gp-P

Cmax digoxina ?

AUC? digoxina ?

No se precisa ajuste de dosis.

Indinavir (800 mg TID)

[inhibidor y sustrato del

CYP3A4]

Cmax indinavir ?

AUC?  indinavir ?

Cmax voriconazol ?

AUC?  voriconazol ?

No se precisa ajuste de dosis.

Antibióticos macrólidos

 

Eritromicina (1 g BID)

[inhibidor del CYP3A4]

 

Azitromicina (500 mg QD)

 

 

Cmax y AUC? voriconazol ?

 

 

Cmax y AUC? voriconazol ?

 

Se desconoce el efecto de voriconazol sobre eritromicina o azitromicina.

No se precisa ajuste de dosis.

Ácido micofenólico (dosis

única de 1 g) [sustrato de

UDP-glucuronil transferasa]

Cmax ácido micofenólico?

AUCt ácido micofenólico?

No se precisa ajuste de dosis

Prednisolona (dosis única de

60 mg)

[sustrato CYP3A4]

Cmax prednisolona ? 11%

AUC??? prednisolona ? 34%

No se precisa ajuste de dosis

Ranitidina (150 mg BID)

[incremente el pH gástrico]

Cmax y AUCt voriconazol ?

No se precisa ajuste de dosis

 

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de información adecuada sobre la utilización de voriconazol en mujeres embarazadas.

 

Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3). Se

desconoce el posible riesgo para humanos.

 

Voriconazol no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto.

 

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el

tratamiento.

Lactancia

No se ha estudiado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con voriconazol.

Fertilidad

En un estudio con animales, no se ha demostrado alteraciones en la fertilidad en ratas macho y hembra (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

La influencia de voriconazol sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinaria mientras presenten estos síntomas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de voriconazol en adultos se basa en una base de datos de seguridad compuesta por más de 2000 sujetos (de ellos, 1.603 pacientes adultos en ensayos clínicos terapéuticos) y otros 270 adultos en ensayos clínicos de profilaxis. Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos.

 

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron alteración visual, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, cefalea, edema periférico, prueba anormal de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

 

Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo.

 

Tabla de reacciones adversas

Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente se enumeran todas las

reacciones adversas con una relación causal con el tratamiento y sus categorías de frecuencia en

1.873 adultos incluidos en estudios terapéuticos (1.603) y de profilaxis (270), enumeradas según el sistema de clasificación de órganos.

 

Las categorías de frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10); Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raras (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000); No conocidas (no se puede estimar la frecuencia en base a los datos disponibles).

 

Dentro de cada intervalo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

Reacciones adversas notificadas en sujetos tratados con voriconazol

 

 

Sistema de

clasificación de

organos

Reacciones adversas

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

sinusitis

Poco frecuentes

Colitis pseudomembranosa

 

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y

pólipos)

Desconocidas

Carcinoma de células escamosas*

 

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

agranulocitosis 1, pancitopenia, trombocitopenia 2, eucopenia, anemia

Poco frecuentes

insuficiencia de médula ósea, linfadenopatía,

eosinofilia

Raras

Coagulación intravascular diseminada

 

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes

Hipersensibilidad

Raras

Reacción anafilactoide

 

Trastornos endocrinos

Poco frecuentes

Insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo

Raras

hipertiroidismo

 

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes

Edema periférico

Frecuentes

hipoglucemia, hipopotasemia, hiponatremia

 

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes

depresión, alucinación, ansiedad, insomnio,

agitación, estado confusional

 

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes

cefalea

Frecuentes

convulsión, síncope, temblor, hipertonía3,

parestesia, somnolencia, mareo

Poco frecuentes

edema en el cerebro, encefalopatía4, trastorno

extrapiramidal5, neuropatía periférica, ataxia,

hipoestesia, disgeusia

Raras

Encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barré,

nistagmo

 

Trastornos oculares

Muy frecuentes

Alteración visual (ver sección 4.8 “alteraciones visuales”)

Frecuentes

Hemorragia retiniana

Poco frecuentes

trastorno del nervio óptico  (incluyendo neuritis óptica, ver sección 4.4) , papiledema (ver sección 4.4), crisis

oculogira, diplopía, escleritis, blefaritis

Raras

atrofia óptica, opacidad corneal

 

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

hipoacusia, vértigo, acúfenos

 

Trastornos cardiacos

Frecuentes

Arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia

Poco frecuentes

Fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia

ventricular, intervalo QT del electrocardiograma prolongado,

taquicardia supraventricular

Raras

torsades de pointes, bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama, ritmo nodal

 

Trastornos vasculares

Frecuentes

hipotensión, flebitis

Poco frecuentes

tromboflebitis, linfangitis

 

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes

Dificultad respiratoria 6

Frecuentes

síndrome de sufrimiento respiratorio agudo,

edema pulmonar,

 

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes

diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas

Frecuentes

queilitis, dispepsia, estreñimiento, gingivitis

Poco frecuentes

peritonitis, pancreatitis, lengua hinchada,

duodenitis, gastroenteritis, glositis

 

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes

prueba anormal de función hepática

Frecuentes

ictericia, ictericia colestática, hepatitis 7

Poco frecuentes

Insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis

 

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes

Erupción cutánea

Frecuentes

Dermatitis exfoliativa, alopecia, erupción

maculopapular, prurito, eritema

Poco frecuentes

síndrome de Stevens-Johnson, fototoxicidad, purpura, urticaria, dermatitis alérgica, erupción papular,

erupción macular, eczema

Raras

Necrolisis epidérmica tóxica, angioedema, pseudoporfiria eritema multiforme, psoriasis, erupción medicamentosa, reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)

Desconocidas

Lupus eritematoso cutáneo *

 

Trastornos musculoesquelét icos y del tejido conjuntivo

Frecuentes

dolor de espalda

Poco frecuentes

artritis

Desconocidas

periostitis*

 

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes

insuficiencia renal aguda, hematuria

Poco frecuentes

necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis

 

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes

pirexia

Frecuentes

dolor torácico, edema de cara8, astenia, escalofrío

Poco frecuentes

reacción en el lugar de perfusión, enfermedad de tipo gripal

 

Exploraciones complementarias

Frecuentes

creatinina elevada en sangre

Poco frecuentes

urea elevada en sangre, colesterol elevado en sangre

 

 

* RA identificada después de la comercialización

1 Incluye neutropenia febril y neutropenia.

2 Incluye púrpura trombocitopénica inmune.

3 Incluye rigidez de nuca y tetania.

4 Incluye encefalopatía hipoxico-isquémica y encefalopatía metabólica.

5 Incluye acatisia y parkinsonismo.

6 Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

7 Incluye lesión hepática inducida por medicamentos, hepatitis tóxica, lesión traumática hepatocelular y hepatotoxicidad.

8 Incluye edema periorbital, edema de labio y edema de la boca.

 

Descripción de algunas reacciones adversas

 

Percepción alterada del gusto

En los datos combinados de tres estudios de bioequivalencia utilizando la formulación de polvo para suspensión oral, se ha notificado alteración de la percepción del gusto en 12 (14%) sujetos.

 

Alteraciones visuales

En los ensayos clínicos fueron muy frecuentes las alteraciones visuales (como visión borrosa,

fotofobia, cloropsia, cromatopsia, ceguera para los colores, cianopsia, trastorno del ojo, halo visual, ceguera nocturna, oscilopsia, fotopsia, escotoma centelleante, agudeza visual disminuida, claridad visual, defecto del campo visual, células flotantes en el vítreo y xantopsia) con voriconazol. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a

largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida de voriconazol. Las

alteraciones visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis.

 

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que sea a nivel de la retina.

En un ensayo con voluntarios sanos en el que se estudiaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante los 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol.

 

Se han notificado acontecimientos adversos visuales prolongados después de la comercialización (ver Sección 4.4).

 

Reacciones dermatológicas

Las reacciones dermatológicas fueron muy frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en

ensayos clínicos si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían

múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones cutáneas fueron de  intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs) durante el tratamiento con voriconazol, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) (poco   frecuente), necrolisis tóxica epidérmica (TEN) (rara), reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) (rara) y eritema multiforme (rara) (ver sección 4.4).

 

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitorizado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con voriconazol si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados (ver sección 4.4).

 

Ha habido notificaciones de carcinoma de células escamosas en la piel en pacientes tratados con

voriconazol durante largos períodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo (ver sección 4.4).

 

Pruebas de función hepática

En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global del aumento de las transaminasas

> 3 x LSN (que no constituían necesariamente un acontecimiento adverso) fue del 18,0% (319/1.768) en los adultos y del 25,8% (73/283) en los sujetos pediátricos que recibieron voriconazol para los usos terapéutico y profiláctico agrupados. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas con mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. En la mayoría de los casos se resolvieron durante el tratamiento con o sin ajuste de dosis, siendo necesaria en algunos casos la suspensión del tratamiento.

 

En pacientes con otros trastornos subyacentes graves se ha asociado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave, incluyendo ictericia, hepatitis y fallo hepático letales (ver sección 4.4).

 

Profilaxis

En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como

profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o

probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a

acontecimientos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de tratamiento con itraconazol. Los acontecimientos adversos hepáticos emergentes durante el

tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol.

 

Población pediátrica

Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 288 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad (169) y de 12 a <18 años de edad (119) que recibieron voriconazol para uso profiláctico (183) y uso terapéutico (105) en ensayos clínicos. La seguridad de voriconazol también se evaluó en otros 158 pacientes pediátricos de 2 a <12 años de edad en programas de uso compasivo. En general, el perfil de seguridad de voriconazol en la población pediátrica fue similar al de los adultos. No obstante, se observó una mayor tendencia de aumentos en la frecuencia de las enzimas hepáticas, notificadas en ensayos clínicos en los pacientes pediatricos en comparación con los adultos (14,2% de transaminasas elevadas en los pacientes pediátricos frente al 5,3% en los adultos). Los datos de la experiencia poscomercialización sugieren que podría haber una mayor incidencia de reacciones cutáneas (especialmente eritema) en la población pediátrica en comparación con los adultos. En 22 pacientes de menos de 2 años de edad que recibieron voriconazol bajo uso compasivo, se notificaron las siguientes reacciones adversas (para las que no se excluye una posible relación con voriconazol): reacción de

fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), niveles aumentados de bilirrubina en sangre (1), elevación de enzimas hepáticas (1), erupción cutánea (1) y papiledema (1). Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de pancreatitis en pacientes pediátricos.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través delSistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que

recibieron una dosis de voriconazol por vía intravenosa hasta cinco veces mayor que la recomendada. Se notificó una única reacción adversa de fotofobia, de 10 minutos de duración.

 

No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol.

 

Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la

hemodiálisis puede ayudar a eliminar voriconazol del organismo.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antimicóticos de uso sistémico, derivados triazólicos, código ATC: J02A C03

Mecanismo de acción

Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del  voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.

Efectos farmacodinámicos

En 10 ensayos terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas media y máxima en cada sujeto en los ensayos fue de 2425 ng/ml (rango intercuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango intercuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. En los ensayos terapéuticos, no se encontró una asociación positiva entre las concentraciones plasmáticas media, máxima o mínima y la eficacia de voriconazol y dicha relación no se ha estudiado en los ensayos de profilaxis.

 

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de los datos de los ensayos clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las alteraciones tanto de las pruebas de función hepática como de la visión. No se han estudiado los ajustes de dosis en los ensayos de profilaxis.

Eficacia clínica y seguridad

Voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a

especies de Candida (incluyendo C. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y una actividad fungicida frente a todas las especies de Aspergillus estudiadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo Scedosporium o Fusarium de sensibilidad limitada a los fármacos antifúngicos existentes.

 

Se ha demostrado eficacia clínica (definida como respuesta completa o parcial) frente a Aspergillus spp., incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C.parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. inconspicua, y C. guilliermondii; Scedosporium spp., incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

 

Otras infecciones micóticas tratadas (a menudo, con respuesta parcial o completa) incluyeron casos aislados producidos por Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo infecciones por T. beigelii.

 

Se ha observado actividad in vitro frente a aislados clínicos de Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. e Histoplasma capsulatum, siendo inhibidas la mayoría de las cepas por concentraciones de voriconazol entre 0,05 y 2 µg/ml.

 

Se ha demostrado actividad in vitro frente a los patógenos siguientes, si bien se desconoce el

significado clínico: Curvularia spp.y Sporothrix spp.

 

Puntos de corte

Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.

 

Las especies que están implicadas más frecuentemente en infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata and C. krusei, todas ellas especies que normalmente muestran concentraciones mínimas inhibitorias (CMIs) menores de 1 mg/L para voriconazol.

 

Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme.

Específicamente, para C. glabrata, las CMIs de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol. Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida. Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Susceptibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

 

 

 

 

 

 

Puntos de corte EUCAST

 

Especies de Candida

Punto de corte CMI (mg/L)

=S (Sensible)

>R (Resistente)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1

0.125

0.125

Candida glabrata2

Evidencia insuficiente

Candida krusei3

Evidencia insuficiente

Otras Candida spp.4

Evidencia insuficiente

1 Las cepas con valores de CMI superiores al punto de corte Sensibilidad (S) son raras, o no se han

notificado todavía. Debe repetirse la identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana de

cada aislado, y si se confirma el resultado debe remitirse el aislado a un laboratorio de referencia.

2 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C

glabrata fue el 21% más baja, en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Los

datos in vitro mostraron un ligero incremento de la resistencia de C. glabrata a voriconazol.

3 En ensayos clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones causadas por C. krusei

fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, como solo hubo 9 casos

disponibles para el análisis EUCAST, la evidencia de que se dispone en la actualidad es insuficiente

para establecer puntos de corte clínicos para C. krusei.

4 EUCAST no han establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.

 

 

Experiencia clínica

En este apartado se define el resultado satisfactorio como respuesta completa o parcial.

 

Infecciones por Aspergillus spp.¿ eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico

Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. Se demostró la eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol frente a anfotericina B convencional en el tratamiento primario de la aspergilosis invasiva aguda en un ensayo abierto, randomizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunodeprimidos tratados durante 12 semanas. Voriconazol se administró por vía intravenosa con una dosis de carga de 6mg/kg cada 12 horas durante las primeras 24 horas, seguido de una dosis de mantenimiento de 4 mg/kg cada 12 horas durante 7 días como mínimo. A continuación, la terapia se podía cambiar a una formulación oral a dosis de 200 mg cada 12 horas. La duración media de la terapia intravenosa de voriconazol fue de 10 días (rango 2 ¿ 85 días). Tras la terapia intravenosa, la duración media de la terapia oral de voriconazol fue de 76 días (rango 2 ¿ 232 días).

 

Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles, y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento) en el 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% en pacientes tratados con el fármaco comparador. La tasa de supervivencia con voriconazol en el día 84 fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio estadística y clínicamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.

 

Este ensayo confirmó hallazgos de un ensayo anterior prospectivo, que obtuvo un resultado positivo en los pacientes con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (asociadas normalmente con una mortalidad cercana al 100%).

 

Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes  con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

 

Candidemia en pacientes no neutropénicos

La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia fue demostrada en un ensayo abierto y comparativo.

Trescientos setenta pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y 5 en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron también diagnóstico micológico confirmado de infección en tejidos profundos. Fueron excluidos de este ensayo los pacientes con insuficiencia renal. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, la respuesta favorable, tal cual fue evaluada por el Comité de Revisión de Datos (CRD) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de la infección con erradicación de Candida spp. de la sangre y tejidos profundos 12 semanas después de la finalización del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron

evaluados 12 semanas después del EOT se contabilizaron como fallos. En este análisis se encontró una respuesta favorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.

 

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del CRD para el último tiempo de medida evaluable (EOT, ó 2, 6, ó 12 semanas después del EOT) voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol mostraron una tasa de respuesta favorable del 65% y del 71% respectivamente.

 

La evaluación por parte del investigador del resultado favorable para cada uno de esos tiempos de evaluación se muestra en la siguiente tabla:

 

 

Tiempo de evaluación

Voriconazol (N=248)

Anfotericina B?fluconazol (N=122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 semanas después del EOT

125 (50%)

62 (51%)

6 semanas después del EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 semanas después del EOT

104 (42%)

51 (42%)

 

 

 

Infecciones refractarias graves por Candida spp.

El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida spp. (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el

tratamiento antifúngico previo, en particular con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas y 9 respuestas parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 en el caso de infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 en el caso de infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 respuesta parcial). Los datos de eficacia clínica estaban apoyados por datos limitados de sensibilidad.

 

Infecciones por Scedosporium spp. y Fusarium spp.

Se ha demostrado que voriconazol es eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco

frecuentes:

 

Scedosporium spp.: Se observó una respuesta favorable a voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 respuestas parciales) de 28 pacientes con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un microorganismo incluyendo Scedosporium spp.

 

Fusarium spp.: El tratamiento con voriconazol tuvo éxito en 7 (3 respuestas completas, 4 respuestas parciales) de 17 pacientes. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Otros 4 pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección por varios microorganismos; en 2 de ellos el resultado fue favorable.

 

La mayoría de los pacientes que recibían el tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

 

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas: eficacia en receptores de TCMH sin IFI probada o probable previa

Voriconazol se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo, multicéntrico, en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénico sin IFI probada o probable previa. El resultado satisfactorio se definió como la capacidad para mantener la profilaxis con el fármaco del estudio durante 100 días tras el TCMH (sin interrupción durante > 14 días) y la supervivencia sin IFI probada o probable durante 180 días tras el TCMH. El grupo por intención de tratar modificado (IDTm) estaba compuesto por 465 receptores de un TCMH alogénico, el 45% de los cuales padecía leucemia mieloide aguda (LMA). El 58% del total de pacientes estaba sometido a un regimen en condiciones mielosupresoras. La profilaxis con el fármaco del estudio se inició inmediatamente después del TCMH: 224 pacientes recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 96 días en el caso del voriconazol y de 68 días en el caso del itraconazol en el grupo de análisis por intencion de tratar.

 

 

En la tabla siguiente se presentan las tasas de resultado satisfactorio y otras variables secundarias:

 

 

Variables del estudio

Voriconazol N=224

Itraconazol N=241

Diferencia en las

proporciones e

intervalo de confianza (IC) del 95 %

Valor de P

Resultado satisfactorio el día 180*

109 (48.7%)

80 (33.2%)

16.4% (7.7%, 25.1%)**

0.0002**

Resultado satisfactorio el día 100

121 (54.0%)

96 (39.8%)

15.4% (6.6%, 24.2%)**

0.0006**

Completados al menos 100 días

de profilaxis con el fármaco del estudio

120 (53.6%)

94 (39.0%)

14.6% (5.6%, 23.5%)

0.0015

Supervivencia hasta el día 180

184 (82.1%)

197 (81.7%)

0.4% (-6.6%, 7.4%)

0.9107

Desarrollo de IFI probada o

probable hasta el día 180

3 (1.3%)

5 (2.1%)

-0.7% (-3.1%, 1.6%)

0.5390

Desarrollo de IFI probada o

probable hasta el día 100

2 (0.9%)

4 (1.7%)

-0.8% (-2.8%, 1.3%)

0.4589

Desarrollo de IFI probada o

probable mientras tomaban el fármaco del estudio

0

3 (1.2%)

-1.2% (-2.6%, 0.2%)

0.0813

 

* Variable principal del estudio

** Diferencia de proporciones, IC del 95% y valores de p obtenidos tras el ajuste para la aleatorización

 

En la tabla siguiente se presentan el avance de la tasa de IFI el día 180 y la variable principal del

estudio (resultado satisfactorio el día 180) para pacientes con LMA y regímenes en condiciones

mielosupresoras, respectivamente:

 

LMA

Variable del estudio

Voriconazol (N=98)

Itraconazol (N=109)

Diferencia en las

proporciones proporciones e

intervalo de confianza (IC)

del 95%

IFI intercurrente, día 180

1 (1.0%)

2 (1.8%)

-0.8% (-4.0%, 2.4%) **

Resultado satisfactorio el día 180*

55 (56.1%)

45 (41.3%)

14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Variable principal del estudio

** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5%.

*** Diferencia de proporciones, IC del 95% obtenidos tras el ajuste para la aleatorización

 

 

Tratamientos de acondicionamiento mielosupresor

Variable del estudio

Voriconazol (N=98)

Itraconazol (N=109)

Diferencia en las

proporciones proporciones e

intervalo de confianza (IC)

del 95%

IFI intercurrente, día 180

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%,

2,7%) **

Resultado satisfactorio el

día 180*

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

* Variable principal del estudio

** Se demuestra la no inferioridad usando un margen del 5%.

*** Diferencia de proporciones, IC del 95% obtenidos tras el ajuste para la aleatorización

 

La profilaxis secundaria de IFI: eficacia en receptores de TCMH con IFI probada o probable previa

Voriconazol se estudió en profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico, en adultos receptores de un TCMH alogénico con IFI probada o probable previa. La variable principal del estudio fue la tasa de aparición de IFI probada o probable durante el primer año tras el TCMH. El grupo por intención de tratar estaba compuesto por 40 pacientes con IFI previa, incluyendo: 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otro tipo de IFI . La mediana de duración de la profilaxis con el fármaco del estudio fue de 95,5 días en el grupo de análisis por intencion de tratar.

Durante el primer año posterior al TCMH, el 7,5% de los pacientes (3/40) desarrollaron IFI probada o probable, incluyendo: una candidemia, una scedosporiosis (ambas recidivas de una IFI anterior) y una cigomicosis. La tasa de supervivencia el día 180 fue del 80,0% (32/40) y a un año, del 70,0% (28/40).

 

Duración del tratamiento

En los ensayos clínicos, 705 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol durante más de 12

semanas y 164 pacientes lo recibieron durante más de 6 meses.

 

Población pediátrica

Cincuenta y tres pacientes pediátricos de 2 a <18 años de edad fueron tratados con voriconazol en dos ensayos clínicos prospectivos, abiertos, no comparativos, multicéntricos. En uno de los estudios se incluyó a 31 pacientes con aspergilosis invasiva (AI) posible, probada o probable, 14 de los cuales tenían AI probada o probable y fueron incluidos en los análisis de la eficacia por intención de tratar. El segundo estudio incluyó a 22 pacientes con candidiasis invasiva, como candidemia (CIC) y candidiasis esofágica (CE) que precisó tratamiento primario o de rescate, 17 de los cuales fueron incluidos en los análisis de la eficacia por intención de tratar. En los pacientes con AI las tasas generales de respuesta global a las 6 semanas fueron del 64,3% (9/14), la tasa de respuesta global fue del 40% (2/5) en los pacientes de 2 a <12 años de edad y del 77,8% (7/9) en los pacientes de 12 a <18 años de edad. En los pacientes con CIC la tasa de respuesta global en el momento del EOT fue del 85,7% (6/7) y en los pacientes con CE la tasa de respuesta global en el momento del EOT fue del 70% (7/10). La tasa general de respuesta (CIC y CE combinadas) fue del 88,9% (8/9) en los pacientes de 2 a <12 años de edad y del 62,5% (5/8) en los pacientes de 12 a <18 años de edad.

 

Ensayo clínico acerca del efecto sobre el intervalo QTc

Se realizó un ensayo a dosis única, cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, con el fin de

evaluar el efecto sobre el intervalo QTc en voluntarios sanos, con tres dosis de voriconazol y una de ketoconazol administradas por vía oral. Después de la administración de 800, 1.200 y 1.600 mg de voriconazol, se obtuvieron unos incrementos máximos medios ajustados frente a placebo en el QTc desde el inicio de 5,1; 4,8 y 8,2 mseg, respectivamente, y de 7,0 mseg para una dosis de 800 mg de ketoconazol. De todos los grupos, ningún individuo presentó un incremento en el QTc =60 mseg desde el nivel basal. En ningún individuo se registró un intervalo que excediese el umbral de 500 mseg, considerado como de potencial relevancia clínica.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Propiedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas generales

La farmacocinética de voriconazol se ha estudiado en voluntarios sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día durante 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas del tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y uniforme, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con las observadas en los sujetos sanos.

 

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Al aumentar la dosis se obtienen incrementos de la exposición superiores a los proporcionales. Se estima, como media, que el incremento de la dosis por vía oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día se traduce en una exposición 2,5 veces mayor (AUC?). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (100 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 3 mg/kg. Una dosis de 300 mg (150 mg para los pacientes con un peso inferior a 40 kg) consigue una exposición similar a la dosis intravenosa de 4 mg/kg. Cuando se administran las dosis de carga recomendadas, por vía intravenosa u oral, se alcanzan concentraciones plasmáticas próximas al equilibrio estacionario en las primeras 24 horas de administración. Cuando no se administra la dosis de carga, se produce acumulación con dosis múltiples, dos veces al día, alcanzándose las concentraciones plasmáticas de voriconazol del equilibrio estacionario en el Día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción

Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente tras la administración oral, alcanzándose

concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) en 1-2 horas tras la administración. La biodisponibilidad absoluta de voriconazol tras la administración oral se calcula que es del 96%. Se ha demostrado bioequivalencia entre los comprimidos de 200 mg y la suspensión oral de 40 mg/ml cuando se administra una dosis de 200 mg. Cuando se administran dosis múltiples de suspensión oral de voriconazol con comidas ricas en grasas la Cmax y el AUC? se reducen un 58% y 37%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por los cambios del pH gástrico.

Distribución

Se calcula que el volumen de distribución de voriconazol en el equilibrio estacionario es de 4,6 l/kg, lo que indica una extensa distribución en los tejidos. Se estima que la unión a proteínas plasmáticas es del 58%. Muestras de líquido cefalorraquídeo de 8 pacientes incluidos en un programa de uso compasivo mostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos ellos.

Metabolismo o Biotransformación

Estudios in vitro han demostrado que voriconazol se metaboliza a través de las isoenzimas del

citocromo P450 hepático CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

 

La variabilidad interindividual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

 

Los estudios in vivo indican que CYP2C19 participa significativamente en el metabolismo de

voriconazol. Esta enzima muestra un polimorfismo genético. Por ejemplo, cabe esperar que el 15-20% de la población asiática sean metabolizadores lentos. En los pacientes de raza caucásica y negra, la prevalencia de metabolizadores lentos es del 3-5%. Los estudios realizados en sujetos sanos de raza caucásica y japoneses han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, de media, una exposición a voriconazol (AUC?) cuatro veces superior que los metabolizadores rápidos homocigóticos. Los sujetos metabolizadores rápidos heterocigóticos tienen de media una exposición dos veces superior a voriconazol que los metabolizadores rápidos homocigóticos.

 

El metabolito principal de voriconazol es el N-óxido, que representa un 72% de los metabolitos

radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito presenta una actividad antifúngica mínima que no contribuye a la eficacia global de voriconazol.

Eliminación

Voriconazol se elimina mediante metabolismo hepático, con menos del 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en la orina.

 

Tras la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente el 80% de la radiactividad se recupera en orina tras la administración intravenosa de dosis múltiples y el

83 % tras la administración oral de dosis múltiples. La mayor parte (>94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas tras la administración tanto oral como intravenosa.

 

La semivida de eliminación de voriconazol depende de la dosis y es de aproximadamente 6 horas con 200 mg (por vía oral). Debido a que la farmacocinética es no lineal, la semivida de eliminación terminal no resulta útil para predecir la acumulación o eliminación de voriconazol.

 

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes

Sexo

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUC? en las mujeres sanas jóvenes fueron un 83% y un 113% superiores, respectivamente, con respecto a los varones sanos jóvenes (18-45 años). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas del Cmax y el AUC? entre los varones pacientes de edad avanzada sanos y las mujeres pacientes de edad avanzada sanas (=65 años).

 

En el programa clínico no se realizó ajuste de dosis según el sexo. El perfil de seguridad y las

concentraciones plasmáticas observadas en pacientes varones y mujeres fueron similares. Por lo tanto, no es necesario ajuste de dosis según el sexo.

 

Pacientes de edad avanzada

En un estudio de dosis múltiples administradas por vía oral, la Cmax y el AUC? de varones pacientes de edad avanzada sanos (= 65 años) fueron un 61% y 86% superiores, respectivamente, que la de los varones jóvenes sanos (18-45 años). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUC??entre las mujeres ancianas sanas (= 65 años) y las mujeres jóvenes sanas (18-45 años).

 

En los ensayos terapéuticos, no se realizó ajuste de dosis según la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada fue similar y, por lo tanto, no es necesario realizar un ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).

 

Población pediátrica

La dosis recomendada en niños y en pacientes adolescentes se basa en un análisis farmacocinético poblacional de datos procedentes de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a <12 años de edad y de 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. En 3 estudios pediátricos farmacocinéticos se evaluaron dosis múltiples intravenosas de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis múltiples orales (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6mg/kg y 200 mg dos veces al día. En un estudio farmacocinético en adolescentes se evaluaron dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día en el día 1, seguida de una dosis intravenosa de 4 mg/kg dos veces al día y 300 mg de comprimidos orales dos veces al día. Se observó una mayor variabilidad interindividual en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos.

 

Una comparación de los datos farmacocinéticos de la población pediátrica y de la adulta indicó que la exposición total esperada (AUC?) en niños tras la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg por vía intravenosa era comparable a la obtenida en adultos tras la administración de una dosis de carga de 6 mg/kg por vía intravenosa. Las exposiciones totales esperadas en niños tras las dosis de mantenimiento intravenosas de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables a las observadas en adultos tras la administración de 3 y 4 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día, respectivamente.

 

La exposición total esperada en niños tras una dosis oral de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo de 350 mg) dos veces al día fue comparable a la de adultos tras la administración de 200 mg por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg producirá una exposición dos veces mayor que la obtenida con una dosis oral de 9 mg/kg.

 

La mayor dosis intravenosa de mantenimiento en pacientes pediátricos comparado con la de adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido al mayor tamaño del hígado en relación a la masa corporal. La biodisponibilidad oral podría, sin embargo, estar limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y con peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

 

Las exposiciones de voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables a la de los adultos en tratamiento con los mismos regímenes posológicos. Sin embargo, se observó una menor exposición en algunos adolescentes jóvenes con bajo peso corporal en comparación con los adultos. Es probable que estos sujetos pudieran metabolizar voriconazol de forma más parecida a como lo hacen los niños que a la de los adultos. En base al análisis farmacocinético poblacional, los adolescentes de 12 a 14 años de edad con un peso de menos de 50 kg deberían recibir las dosis de niños (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal

En un estudio con una dosis única oral (200 mg) en sujetos con función renal normal y con

insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min) a grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min), la insuficiencia renal no influyó significativamente sobre la farmacocinética de voriconazol. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol fue similar en los sujetos con distinto grado de alteración renal (ver secciones 4.2 y 4.4).

 

Insuficiencia hepática

Tras una dosis oral única (200 mg), el AUC fue un 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child Pugh A y B) que en los sujetos con función hepática normal. La unión a proteínas plasmáticas de voriconazol no se vio afectada por la insuficiencia hepática.

 

En un estudio con dosis múltiples administradas por vía oral, el AUC? fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child Pugh B) a los que se administró una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y en los sujetos con función hepática normal a los que se administraron 200 mg dos veces al día. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child Pugh C) (ver las secciones 4.2 y 4.4).

 

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Estudios toxicológicos con dosis-repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos.

 

En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en

conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos. La administración de voriconazol no induce alteraciones en la fertilidad de ratas macho y hembra en exposiciones similares a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Lactosa monohidrato
Almidón parcialmente pregelatinizado
Almidón de maíz
Croscarmelosa sódica
Povidona
Sílice coloidal anhidra
El estearato de magnesio
Hipromelosa
Dióxido de titanio
Triacetina

Menu  6.2 - Incompatibilidades de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

No procede

Menu  6.3 - Período de validez de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Blister PVC-Aluminio:

60 meses.

 

Bote de HDPE con tapón de rosca de polipropileno:

36 meses.

 

Periodo de validez del frasco  una vez abierto: 28 días

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

No requiere condiciones especiales de conservación.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

Blister PVC-Aluminio

Tamaños de los envases: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 y 100 comprimidos recubiertos con película.

 

Bote de HDPE con tapón de rosca de polipropileno

Tamaños de los envases: 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 y 100 comprimidos recubiertos con película.

 

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de VORICONAZOL ARISTO 50 mg Comp. recub. con película

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aristo Pharma GmbH

Wallenroder Straße 8-10

13435 Berlín

Alemania

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

81101

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2016

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Agosto 2019

13/02/2021