VIZIMPRO 45 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Vizimpro 15 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene dacomitinib monohidrato, equivalente a 15 mg de dacomitinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de lactosa monohidrato.

Vizimpro 30 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene dacomitinib monohidrato, equivalente a 30 mg de dacomitinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 81 mg de lactosa monohidrato.

Vizimpro 45 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene dacomitinib monohidrato, equivalente a 45 mg de dacomitinib.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 121 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Vizimpro 15 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película azul, biconvexo redondo, de 6,35 mm y grabado con “Pfizer” en una cara y “DCB15” en la otra.

Vizimpro 30 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película azul, biconvexo redondo, de 7,5 mm y grabado con “Pfizer” en una cara y “DCB30” en la otra.

Vizimpro 45 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película azul, biconvexo redondo, de 9,0 mm y grabado con “Pfizer” en una cara y “DCB45” en la otra.

Vizimpro, en monoterapia, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Evaluación del estado de mutación del EGFR

Al evaluar el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante que se elija una metodología bien validada y sólida para evitar determinaciones falsas negativas o falsas positivas.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

Se ha notificado EPI/neumonitis, que puede ser mortal, en pacientes que recibían Vizimpro (ver sección 4.8). No se han estudiado pacientes con antecedentes de EPI.

Se debe realizar una evaluación cuidadosa de todos los pacientes con un inicio agudo o un empeoramiento inexplicable de los síntomas pulmonares (por ejemplo, disnea, tos, fiebre) para excluir EPI/neumonitis. Se debe interrumpir el tratamiento con dacomitinib hasta que se investiguen estos síntomas. Si se confirma EPI/neumonitis, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con dacomitinib e iniciar el tratamiento adecuado según sea necesario (ver sección 4.2).

Diarrea

Se ha notificado diarrea, incluida la diarrea grave, de forma muy frecuente durante el tratamiento con Vizimpro (ver sección 4.8). La diarrea puede dar lugar a deshidratación con o sin insuficiencia renal, que puede ser mortal si no se trata de forma adecuada.

El tratamiento proactivo de la diarrea debe comenzar ante el primer signo de diarrea, en especial en las primeras 2 semanas tras comenzar el tratamiento con dacomitinib, lo que incluye una hidratación adecuada combinada con medicamentos antidiarreicos, y continuar hasta que hayan cesado las deposiciones blandas durante 12 horas. Se deben usar medicamentos antidiarreicos (por ejemplo, loperamida) y, si es necesario, aumentar a la dosis aprobada más alta recomendada. Los pacientes pueden requerir la interrupción del tratamiento y/o la reducción de la dosis de dacomitinib. Los pacientes deben mantener una hidratación oral adecuada, y los pacientes con deshidratación pueden requerir la administración de líquidos y electrolitos por vía intravenosa (ver sección 4.2).

Reacciones adversas relacionadas con la piel

Se han notificado casos de erupciones y afecciones eritematosas y exfoliativas de la piel en los pacientes tratados con Vizimpro (ver sección 4.8).

Para prevenir la piel seca, inicie el tratamiento con cremas hidratantes y, si presenta erupciones, inicie el tratamiento con antibióticos tópicos, emolientes y esteroides tópicos. Comience el tratamiento con antibióticos orales y esteroides tópicos en pacientes que presenten afecciones exfoliativas de la piel. Considere añadir antibióticos de amplio espectro orales o intravenosos si cualquiera de estas afecciones empeora a una gravedad mayor o igual a grado 2. Se pueden producir o empeorar las erupciones y afecciones eritematosas y exfoliativas de la piel en áreas expuestas al sol. Recomiende a los pacientes que usen ropa protectora y protector solar antes de exponerse al sol. Los pacientes pueden requerir la interrupción y/o la reducción de la dosis del tratamiento con dacomitinib (ver sección 4.2).

Hepatotoxicidad y transaminasas aumentadas

Durante el tratamiento con Vizimpro, se han notificado transaminasas elevadas (alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, transaminasas elevadas) (ver sección 4.8). Entre los pacientes con CPNM tratados con 45 mg de dacomitinib al día, se han notificado casos aislados de hepatotoxicidad en 4 pacientes (1,6%). Durante el programa de tratamiento con dacomitinib, la insuficiencia hepática causó un desenlace mortal en 1 paciente. Por lo tanto, se recomienda realizar analíticas de la función hepática de manera periódica. Se debe interrumpir el tratamiento en pacientes que presenten elevaciones graves de las transaminasas mientras toman dacomitinib (ver sección 4.2).

Medicamentos metabolizados por el citocromo P450 (CYP)2D6

Vizimpro puede aumentar la exposición (o disminuir la exposición a los metabolitos activos) de otros medicamentos metabolizados por el CYP2D6. Se debe evitar el uso concomitante de medicamentos metabolizados de forma mayoritaria por el CYP2D6 a menos que tales medicamentos se consideren necesarios (ver sección 4.5).

Otras interacciones

Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones (IBP) con dacomitinib (ver sección 4.5).

Lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Administración concomitante de dacomitinib con agentes que aumentan el pH gástrico

La solubilidad acuosa de dacomitinib es dependiente del pH, un pH bajo (ácido) da lugar a una solubilidad más alta. Los datos de un estudio en 24 voluntarios sanos indicaron que la administración concomitante de una dosis única de 45 mg de dacomitinib con el IBP rabeprazol 40 mg una vez al día durante 7 días disminuyó la Cmáx, el AUC0-96 h (área bajo la curva concentración-tiempo de 0 a 96 horas) y el AUCinf (AUC de 0 a infinito) (n=14) en aproximadamente el 51%, el 39% y el 29%, respectivamente, comparado con la administración de una dosis única de 45 mg de dacomitinib. Se deben evitar los IBP durante el tratamiento con dacomitinib (ver sección 4.4).

Según los datos de las observaciones en 8 pacientes del estudio A7471001, no hubo un efecto evidente de la administración local de antiácidos en la Cmáx y el AUCinf de dacomitinib. Según los datos agrupados de pacientes, no hubo un efecto evidente de los antagonistas de los receptores histamínicos-2 (H2) en la concentración de dacomitinib en el estado estacionario (cociente de la media geométrica del 86% (IC del 90%: 73; 101). Se pueden usar antiácidos locales y antagonistas de los receptores H2 si es necesario. Dacomitinib se debe administrar 2 horas antes o al menos 10 horas después de tomar antagonistas de los receptores H2.

Administración concomitante de dacomitinib y sustratos del CYP2D6

La administración concomitante de una única dosis oral de 45 mg de dacomitinib aumentó la exposición media (AUCúltima y Cmáx) de dextrometorfano, un sustrato conocido del CYP2D6, un 855% y un 874%, respectivamente, comparado con la administración de dextrometorfano solo. Estos resultados indican que dacomitinib puede aumentar la exposición a otros medicamentos (o disminuir la exposición a los metabolitos activos) metabolizados de forma principal por el CYP2D6. Se debe evitar el uso concomitante de medicamentos metabolizados de forma mayoritaria por el CYP2D6 (ver sección 4.4). Si se considera necesario el uso concomitante de dichos medicamentos, se deben seguir las respectivas recomendaciones de dosis de sus fichas técnicas con respecto a la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP2D6.

Efecto de dacomitinib sobre los transportadores de fármacos

Según los datos in vitro, dacomitinib puede tener el potencial de inhibir la actividad de la glicoproteína P (P-gp) (en el tracto gastrointestinal [GI]), la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) (a nivel sistémico y en el tracto GI) y el transportador de cationes orgánicos (OCT)1 a concentraciones clínicamente relevantes (ver sección 5.2).

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

A las mujeres en edad fértil se les debe recomendar que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con Vizimpro. Las mujeres en edad fértil que estén tomando este medicamento deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y hasta al menos 17 días (5 semividas) tras finalizar el tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de dacomitinib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado efectos limitados sobre la toxicidad para la reproducción (menor ganancia de peso corporal materno y menor consumo de alimentos en ratas y conejos, y peso corporal fetal bajo y mayor incidencia de metatarsos sin osificar solo en ratas) (ver sección 5.3). En función de su mecanismo de acción, dacomitinib puede producir daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No se debe utilizar dacomitinib durante el embarazo. Se debe informar a las pacientes que tomen dacomitinib durante el embarazo o que se queden embarazadas mientras toman dacomitinib sobre el peligro potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si dacomitinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna, y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes por la exposición a dacomitinib, se debe advertir a las madres que no den el pecho mientras reciben este medicamento.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad con dacomitinib. Los estudios de seguridad preclínicos mostraron atrofia epitelial reversible en el cuello uterino y la vagina de ratas (ver sección 5.3).

La influencia de Vizimpro sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Los pacientes que experimenten fatiga o reacciones adversas oculares mientras toman dacomitinib deben tener precaución al conducir o manejar maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad

La mediana de la duración del tratamiento con Vizimpro en todos los datos agrupados fue de 66,7 semanas.

Las reacciones adversas más frecuentes (>20%) en pacientes que recibieron dacomitinib fueron diarrea (88,6%), erupción (79,2%), estomatitis (71,8%), trastornos de las uñas (65,5%), piel seca (33,3%), apetito disminuido (31,8%), conjuntivitis (24,7%), peso disminuido (24,3%), alopecia (23,1%), prurito (22,4%), transaminasas elevadas (22,0%) y náuseas (20,4%).

Se notificaron reacciones adversas graves en el 6,7% de los pacientes tratados con dacomitinib. Las reacciones adversas graves más frecuentes (≥1%) notificadas en pacientes que recibieron dacomitinib fueron diarrea (2,0%), enfermedad pulmonar intersticial (1,2%), erupción (1,2%) y apetito disminuido (1,2%).

Se notificaron reacciones adversas que causaron reducciones de la dosis en el 52,2% de los pacientes tratados con dacomitinib. Las razones notificadas más frecuentes (>5%) para las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas en pacientes que recibían dacomitinib fueron erupción (32,2%), trastornos de las uñas (16,5%) y diarrea (7,5%).

Se notificaron reacciones adversas que condujeron a una suspensión permanente del tratamiento en el 6,7% de los pacientes tratados con dacomitinib. Las razones más frecuentes (>0,5%) de las suspensiones permanentes relacionadas con reacciones adversas en pacientes que recibían dacomitinib fueron erupción (2,4%), enfermedad pulmonar intersticial (2,0%) y diarrea (0,8%).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 3 presenta las reacciones adversas de Vizimpro. Las reacciones adversas se enumeran según el sistema de clasificación de órganos (SOC, por sus siglas en inglés). Dentro de cada SOC, las reacciones adversas se clasifican de mayor a menor frecuencia según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) o raras (≥1/10.000 a <1/1.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con dacomitinib (n = 255)

Los datos se basaron en un grupo de 255 pacientes que recibieron 45 mg de Vizimpro una vez al día, como dosis de inicio, para el tratamiento de primera línea del CPNM con mutaciones activadoras del EGFR en todos los estudios clínicos.

* Se notificaron acontecimientos mortales.

a  Hipopotasemia incluye los siguientes términos preferidos (TP): potasio en sangre disminuido, hipopotasemia.

b  Conjuntivitis incluye los siguientes TP: blefaritis, conjuntivitis, ojo seco, conjuntivitis no infecciosa.

c  Enfermedad pulmonar intersticial incluye los siguientes TP: enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis.

d  Estomatitis incluye los siguientes TP: úlcera aftosa, queilitis, boca seca, inflamación de la mucosa, ulceración de la boca, dolor bucal, dolor orofaríngeo, estomatitis.

e  Erupción (también conocida como erupción y afecciones eritematosas de la piel) incluye los siguientes TP:

acné, dermatitis acneiforme, eritema, eritema multiforme, erupción, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa.

f Piel seca incluye los siguientes TP: piel seca, xerosis.

g Prurito incluye los siguientes TP: prurito, erupción pruriginosa.

h Trastornos de las uñas incluye los siguientes TP: uñas encarnadas, sangrado del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, cambio de color de las uñas, trastornos de las uñas, infección de las uñas, toxicidad de las uñas, onicoclasia, onicólisis, onicomadesis, paroniquia.

i Exfoliación de la piel (también conocida como afecciones exfoliativas de la piel) incluye los siguientes TP:

erupción exfoliativa, exfoliación de la piel.

j  Transaminasas elevadas incluye los siguientes TP: alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, transaminasas elevadas.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las reacciones adversas muy frecuentes que se produjeron en al menos el 10% de los pacientes en el estudio ARCHER 1050 se resumen según el grado de los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU (NCI-CTC, por sus siglas en inglés) en la tabla 4.

Tabla 4. Reacciones adversas muy frecuentes en el estudio fase 3 ARCHER 1050 (n = 451)

a Solo se incluyen las reacciones adversas con una incidencia de ≥10% en el grupo de dacomitinib.

b  Hipopotasemia incluye los siguientes términos preferidos (TP): potasio en sangre disminuido, hipopotasemia.

c  Conjuntivitis incluye los siguientes TP: blefaritis, conjuntivitis, ojo seco, conjuntivitis no infecciosa.

d  Se notificó 1 acontecimiento mortal en el grupo de dacomitinib.

e  Estomatitis incluye los siguientes TP: úlcera aftosa, queilitis, boca seca, inflamación de la mucosa, ulceración de la boca, dolor bucal, dolor orofaríngeo, estomatitis.

f   Erupción incluye los siguientes TP: acné, dermatitis acneiforme, eritema, erupción, erupción eritematosa,

erupción generalizada, erupción maculosa, erupción maculopapulosa, erupción papulosa.

g  Piel seca incluye los siguientes TP: piel seca, xerosis.

h  Prurito incluye los siguientes TP: prurito, erupción pruriginosa.

i   Trastornos de las uñas incluye los siguientes TP: uñas encarnadas, cambio de color de las uñas, trastornos de las uñas, infección de las uñas, toxicidad de las uñas, onicoclasia, onicólisis, onicomadesis, paroniquia.

j   Transaminasas elevadas incluye los siguientes TP: alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, transaminasas elevadas.

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

Se notificaron reacciones adversas de EPI/neumonitis en el 2,7% de los pacientes que recibieron Vizimpro, y se notificaron reacciones adversas de EPI/neumonitis de grado ≥3 en el 0,8%, incluido un acontecimiento mortal (0,4%) (ver sección 4.4).

La mediana de tiempo hasta el primer episodio de EPI/neumonitis de cualquier grado fue de 16 semanas y la mediana de tiempo hasta el peor episodio de EPI/neumonitis fue de 16 semanas en pacientes que recibieron dacomitinib. La mediana de la duración de la EPI/neumonitis de cualquier grado y grado ≥3 fue de 13 semanas y 1,5 semanas, respectivamente (ver sección 4.4).

Diarrea

La diarrea fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Vizimpro (88,6%), y se notificaron reacciones adversas de diarrea de grado ≥3 en el 9,4% de los pacientes. En un estudio clínico, un paciente (0,4%) tuvo un desenlace mortal (ver sección 4.4).

La mediana de tiempo hasta el primer episodio de diarrea de cualquier grado fue de 1 semana y la mediana de tiempo hasta el peor episodio de diarrea fue de 2 semanas en pacientes que recibieron dacomitinib. La mediana de la duración de la diarrea de cualquier grado y grado ≥3 fue de 20 semanas y 1 semana, respectivamente (ver sección 4.4).

Reacciones adversas relacionadas con la piel

Se notificaron reacciones adversas de erupción y afección eritematosa y exfoliativa de la piel en el 79,2% y el 5,5% de los pacientes que recibieron Vizimpro, respectivamente. Las reacciones adversas relacionadas con la piel fueron de grado 1 a 3. Las reacciones adversas de erupción y afección eritematosa de la piel de grado 3 fueron las reacciones adversas de grado 3 notificadas con mayor frecuencia (25,5%). Se notificaron afecciones exfoliativas de la piel de grado 3 en el 0,8% de los pacientes (ver sección 4.4).

La mediana de tiempo hasta el primer episodio de erupción y afección eritematosa de la piel de cualquier grado fue de 2 semanas, aproximadamente, y la mediana de tiempo hasta el peor episodio de erupción y afección eritematosa de la piel fue de 7 semanas en pacientes que recibieron dacomitinib.

La mediana de la duración de las erupciones y las afecciones eritematosas de la piel de cualquier grado y grado ≥3 fue de 53 semanas y 2 semanas, respectivamente. La mediana de tiempo hasta el primer episodio de afecciones exfoliativas de la piel de cualquier grado fue de 6 semanas y la mediana de tiempo hasta el peor episodio de afecciones exfoliativas de la piel fue de 6 semanas. La mediana de la duración de las afecciones exfoliativas de la piel de cualquier grado y grado ≥3 fue de 10 semanas y de manera aproximada 2 semanas, respectivamente.

Transaminasas elevadas

Se notificaron transaminasas elevadas (alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada y transaminasas elevadas) de grado 1 a 3 en el 22,0% de los pacientes que recibieron Vizimpro, y la mayoría fueron de grado 1 (18,4%) (ver sección 4.4).

La mediana de tiempo hasta el primer episodio de transaminasas elevadas de cualquier grado fue de 12 semanas, aproximadamente, y la mediana de tiempo hasta el peor episodio de transaminasas elevadas fue de 12 semanas en pacientes que recibieron dacomitinib. La mediana de la duración del episodio de transaminasas elevadas de cualquier grado y de grado ≥3 fue de 11 semanas y 1 semana, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Las reacciones adversas observadas a dosis superiores a 45 mg una vez al día fueron principalmente gastrointestinales, dermatológicas e inespecíficas (por ejemplo, cansancio, malestar general y pérdida de peso).

No se conoce ningún antídoto para dacomitinib. El tratamiento de la sobredosis de dacomitinib debe consistir en un tratamiento sintomático y medidas de apoyo generales.

Grupo farmacoterapéutico: antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01EB07

Mecanismo de acción

Dacomitinib es un inhibidor universal del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) (EGFR/HER1, HER2 y HER4), con actividad contra el EGFR mutado con deleciones en el exón 19 o la sustitución L858R en el exón 21. Dacomitinib se une de forma selectiva e irreversible a sus dianas de la familia HER, lo que produce una inhibición prolongada.

Eficacia clínica

Vizimpro en el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM con mutaciones activadoras del EGFR (ARCHER 1050)

La eficacia y la seguridad de Vizimpro se estudiaron en un ensayo en fase 3 (ARCHER 1050) realizado en pacientes con CPNM localmente avanzado, no susceptible de cirugía o radioterapia curativa, o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR para demostrar la superioridad de dacomitinib frente a gefitinib. Un total de 452 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a dacomitinib o gefitinib en un estudio en fase 3 abierto, multicéntrico, aleatorizado y multinacional.

El tratamiento se administró vía oral y de forma continua todos los días hasta la progresión de la enfermedad, el inicio de un nuevo tratamiento contra el cáncer, toxicidad intolerable, retirada del consentimiento, muerte o la decisión del investigador impuesta por el protocolo, lo que ocurriera primero. Los factores de estratificación en la aleatorización fueron la raza (japonés frente a chino continental y otros asiáticos orientales frente a no asiáticos, según lo declarado por el paciente), y el estado de mutación del EGFR (deleción del exón 19 frente a la mutación L858R en el exón 21). El estado de la mutación del EGFR se determinó mediante un kit de prueba comercializado y estandarizado.

La variable principal del estudio fue la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) según lo determinado por la revisión radiológica central independiente y ciega (IRC, por sus siglas en inglés). Las variables secundarias clave incluyeron la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés), la duración de la respuesta (DoR, por sus siglas en inglés) y la supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés).

Las características demográficas de la población general del estudio fueron un 60% mujeres; la edad media en el momento del reclutamiento era de 62 años, y el 10,8% tenía ≥75 años. El treinta por ciento tenía al inicio del estudio un estado funcional (PS, por sus siglas en inglés) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, y el 70% tenía un ECOG PS de 1; el 59% tenía una deleción del exón 19 y el 41% tenía una mutación L858R en el exón 21. La raza fue 23% blanca, 77% asiática y <1% negra. Los pacientes con metástasis cerebrales o carcinomatosis leptomeníngea o con un estado ECOG PS ≥2 se excluyeron del ensayo.

Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la PFS según IRC para los pacientes aleatorizados a dacomitinib comparado con los aleatorizados a gefitinib, ver tabla 5 y figura 1. Los análisis de subgrupos de la PFS según la revisión IRC de acuerdo a las características al inicio del estudio fueron concordantes con los análisis primarios de la PFS. En particular, los hazard ratio (HR) de la PFS según la revisión IRC en pacientes asiáticos y no asiáticos fueron 0,509 (IC del 95%: 0,391; 0,662) y 0,889 (IC del 95%: 0,568; 1,391), respectivamente. En pacientes asiáticos, la mediana de la PFS fue de 16,5 meses en el grupo de dacomitinib y de 9,3 meses en el grupo de gefitinib. En pacientes no asiáticos, la mediana de la PFS fue de 9,3 meses en el grupo de dacomitinib y de 9,2 meses en el grupo de gefitinib.

Los resultados de OS del análisis final (fecha de corte de datos del 17 de febrero de 2017) cuando se había producido el 48,7% de los acontecimientos mostraron un HR de 0,760 (IC del 95%: 0,582; 0,993) y un aumento de 7,3 meses en la mediana de OS (mediana de OS: 34,1 meses [IC del 95%: 29,5; 37,7] y 26,8 meses [IC del 95%: 23,7; 32,1] en el grupo de dacomitinib y de gefitinib, respectivamente). Sin embargo, de acuerdo con el criterio jerárquico de las evaluaciones, el análisis se detuvo con evaluación de la ORR dado que no se alcanzó la significación estadística. Por lo tanto, no se pudo evaluar formalmente la significación estadística de la mejora de la OS.

Tabla 5.       Resultados de eficacia del estudio ARCHER 1050 en pacientes con CPNM sin tratamiento previo y mutaciones activadoras del EGFR – población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés)?

Figura 1.              ARCHER 1050 – Curva de Kaplan-Meier para PFS según IRC – población por intención de tratar (ITT)

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio; ITT = intención de tratar; N = número total; PFS = supervivencia libre de progresión.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con dacomitinib en todos los grupos de población pediátrica en CPNM (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras la administración de una dosis única de 45 mg de dacomitinib comprimidos, la biodisponibilidad oral media de dacomitinib es del 80% (intervalo: 65% a 100%) comparada con la administración intravenosa, y la Cmáx se produce entre 5 y 6 horas tras la administración oral. Tras la administración de 45 mg de dacomitinib al día, el estado estacionario se alcanzó en 14 días. Los alimentos no alteran la biodisponibilidad en un grado clínicamente significativo. Dacomitinib es un sustrato para las proteínas de transporte de membrana P-gp y BCRP. Sin embargo, debido a la biodisponibilidad oral del 80%, es poco probable que estas proteínas de transporte de membrana tengan algún efecto en la absorción de dacomitinib.

Distribución

Dacomitinib se distribuye ampliamente por el cuerpo, con un volumen de distribución medio en el estado estacionario de 27 l/kg (paciente de 70 kg) [coeficiente de variación (CV%): 18%] tras la administración intravenosa. En plasma, dacomitinib se une a la albúmina y a la α1-glicoproteína ácida y la fracción libre es de forma aproximada del 2% in vitro y ex vivo en voluntarios sanos.

Biotransformación

En los seres humanos, dacomitinib sufre la oxidación y la conjugación con glutatión como principales vías metabólicas. Tras la administración oral de una dosis única de 45 mg de [14C] dacomitinib, el metabolito circulante más abundante fue el O-desmetil dacomitinib. Este metabolito mostró una actividad farmacológica in vitro que fue similar a la de dacomitinib en los ensayos bioquímicos in vitro. En heces, dacomitinib, O-desmetil dacomitinib, un conjugado de cisteína de dacomitinib y un metabolito monooxigenado de dacomitinib fueron los principales componentes relacionados con el medicamento. Los estudios in vitro indicaron que el CYP2D6 fue la principal isoenzima del CYP involucrada en la formación de O-desmetil dacomitinib, y que el CYP3A4 contribuía a la formación de otros metabolitos oxidativos secundarios. O-desmetil dacomitinib representó el 16% de la radioactividad del plasma humano y se produce principalmente a través del CYP2D6 y, en menor medida, el CYP2C9. La inhibición del CYP2D6 se tradujo en una reducción del 90%, aproximadamente, en la exposición al metabolito y un aumento aproximado del 37% en la exposición a dacomitinib.

Información adicional sobre interacciones medicamentosas

Efecto de dacomitinib y O-desmetil dacomitinib sobre las enzimas del CYP

In vitro, dacomitinib y su metabolito O-desmetil dacomitinib tienen un bajo potencial para inhibir las actividades de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5 a concentraciones clínicamente relevantes. In vitro, dacomitinib tiene un bajo potencial para inducir CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Efecto de dacomitinib sobre los transportadores de fármacos

In vitro, dacomitinib tiene un bajo potencial para inhibir las actividades de los transportadores de fármacos P-gp (a nivel sistémico), los transportadores de aniones orgánicos (OAT)1 y OAT3, el OCT2 y los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)1B1 y OATP1B3, pero puede inhibir la actividad de la P-gp (en el tracto GI), la BCRP (a nivel sistémico y en el tracto GI) y el OCT1 a concentraciones clínicamente relevantes.

Efecto de dacomitinib sobre las enzimas UGT

In vitro, dacomitinib tiene un bajo potencial para inhibir las uridinadifosfato glucuronosiltransferasas (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 y UGT2B15.

Eliminación

La semivida plasmática de dacomitinib oscila entre las 54 y 80 horas. Dacomitinib mostró un aclaramiento de 20,0 l/h con un coeficiente de variabilidad interindividual del 32% (CV%). En 6 voluntarios masculinos sanos que recibieron una dosis oral única de [14C] dacomitinib radiomarcado, se recuperó una media del 82% de la radioactividad total administrada en 552 horas, la vía principal de excreción fueron las heces (79% de la dosis), y el 3% de la dosis se recuperó en la orina, de la cual <1% de la dosis administrada fue dacomitinib inalterado.

Poblaciones especiales

Edad, raza, sexo, peso corporal

Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, la edad del paciente, la raza (asiática y no asiática), el sexo y el peso corporal no tienen ningún efecto clínicamente relevante sobre la exposición prevista de dacomitinib en el estado estacionario. Aproximadamente, el 90% de los pacientes incluidos en este análisis eran de raza asiática o blanca.

Insuficiencia hepática

En un ensayo especializado en insuficiencia hepática, la exposición a dacomitinib (AUCinf y Cmáx) tras una dosis oral única de 30 mg de Vizimpro se mantuvo sin cambios con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh; N = 8) y disminuyó en un 15% y 20%, respectivamente, con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh; N = 9) comparado con pacientes con una función hepática normal (N = 8). En un segundo ensayo específico para insuficiencia hepática, la exposición a dacomitinib tras una dosis oral única de 30 mg de Vizimpro se mantuvo sin cambios para el AUCinf y aumentó en un 31% para la Cmáx en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh; N = 8), comparado con pacientes con una función hepática normal (N = 8). Además, según un análisis farmacocinético poblacional que utilizó datos de 1.381 pacientes y que incluyó a 158 pacientes con insuficiencia hepática leve definida según los criterios del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU (NCI) [bilirrubina total ≤ límite superior normal (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) > LSN, o bilirrubina total >1,0 a 1,5 × LSN y cualquier valor de AST; N = 158], la insuficiencia hepática leve no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de dacomitinib. A partir del pequeño número de pacientes en el grupo con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3 × LSN y cualquier AST; N = 5), no hay evidencia de un cambio en la farmacocinética de dacomitinib.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal. Según los análisis farmacocinéticos poblacionales, la insuficiencia renal leve (60 ml/min ≤ CLcr <90 ml/min; N = 590) y moderada (30 ml/min ≤ CLcr <60 ml/min; N = 218) no alteró la farmacocinética de dacomitinib, comparado con pacientes con una función renal normal (CLcr ≥90 ml/min; N = 567). En pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 ml/min) (N = 4), los datos farmacocinéticos disponibles son limitados. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes que requieren hemodiálisis.

Relaciones entre exposición y respuesta

No se pudo caracterizar una relación clara entre la exposición a dacomitinib y la eficacia en el rango de exposición estudiado. Se determinó una relación significativa entre la exposición y la seguridad en el caso la erupción/dermatitis acneiforme, otras toxicidades de la piel y diarrea, todas de grado ≥3, y estomatitis de grado ≥1.

Toxicidad a dosis repetidas

En estudios de toxicidad a dosis repetidas orales de hasta 6 meses en ratas y 9 meses en perros, las toxicidades principales se identificaron en la piel/cabello (cambios dérmicos en ratas y perros, atrofia/displasia de los folículos pilosos en ratas), riñón (necrosis papilar a menudo acompañada de degeneración tubular, regeneración, dilatación y/o atrofia y cambios en los marcadores urinarios indicativos de lesión renal en ratas, y erosión o ulceración del epitelio pélvico con inflamación relacionada sin cambios indicativos de disfunción renal en perros), ojos (atrofia del epitelio corneal en ratas y perros, úlceras/erosiones corneales y conjuntiva(s) roja(s)/inflamada(s), conjuntivitis, membrana nictitante elevada, estrabismo, ojos parcialmente cerrados, lagrimeo y/o descarga ocular en perros) y sistema digestivo (enteropatía en ratas y perros, erosiones/ulceración de la boca y mucosas enrojecidas en perros) y atrofia de las células epiteliales de otros órganos en ratas. Además, se observó necrosis hepatocelular con transaminasas elevadas y vacuolación hepatocelular solo en ratas. Estos efectos fueron reversibles con la excepción de los folículos pilosos y los cambios renales. Todos los efectos se produjeron con una exposición sistémica inferior a la de los humanos a la dosis recomendada de 45 mg una vez al día.

Genotoxicidad

Dacomitinib se evaluó utilizando una serie de ensayos de toxicología genética. Dacomitinib no fue mutagénico en un ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames), y no fue clastogénico ni aneugénico en el ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea en ratas macho y hembra. Dacomitinib fue clastogénico en el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro a concentraciones citotóxicas. Dacomitinib no reacciona directamente con el ADN, como lo demuestra la respuesta negativa en el ensayo de mutación inversa bacteriana, y no provocó alteración cromosómica en un ensayo de micronúcleos de médula ósea a concentraciones de hasta 60-70 veces, aproximadamente, el valor del AUC o la Cmáx del medicamento libre a la dosis recomendada en humanos. Por lo tanto, no se espera que dacomitinib sea genotóxico a concentraciones de exposición clínicamente relevantes.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con dacomitinib.

Alteración de la fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad con dacomitinib. En estudios de toxicidad a dosis repetidas con dacomitinib, se observaron efectos en los órganos reproductores en ratas hembra a las que se les administró de manera aproximada 0,3 veces el valor del AUC del medicamento libre a la dosis recomendada en humanos (durante 6 meses) y se limitaron a atrofia epitelial reversible en el cuello uterino y la vagina. No hubo ningún efecto en los órganos reproductores en ratas macho que recibieron ≤2 mg/kg/día durante 6 meses (1,1 veces, aproximadamente, el valor del AUC del medicamento libre a la dosis recomendada en humanos), o en perros que recibieron ≤1 mg/kg/día durante 9 meses (0,3 veces, aproximadamente, el valor del AUC del medicamento libre a la dosis recomendada en humanos).

Toxicidad para el desarrollo

En estudios para el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, las hembras gestantes recibieron dosis orales de hasta aproximadamente 2,4 veces y 0,3 veces, respectivamente, el valor del AUC del medicamento libre a la dosis recomendada en humanos durante el periodo de organogénesis. El aumento del peso materno y la ingesta de alimentos fueron menores en ratas y conejas gestantes. La dosis tóxica para la madre fue fetotóxica en ratas, lo que redujo los pesos corporales fetales y aumentó la incidencia de metatarsos sin osificar.

Fototoxicidad

Un estudio de fototoxicidad con dacomitinib en ratas pigmentadas no mostró potencial fototóxico.

Evaluación del riesgo medioambiental

Los estudios de evaluación del riesgo medioambiental han demostrado que dacomitinib tiene el potencial de ser muy perdurable, bioacumulativo y tóxico para el medio ambiente (ver sección 6.6).

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Celulosa microcristalina

Almidón glicolato sódico

Estearato de magnesio

Recubrimiento con película

Opadry II azul 85F30716 que contiene:

Alcohol polivinílico – parcialmente hidrolizado (E1203)

Talco (E553b)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

Laca de aluminio carmín de índigo (E132)

No procede.

5 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster de aluminio/aluminio que contiene 10 comprimidos recubiertos con película. Cada envase contiene 30 comprimidos recubiertos con película.

Dacomitinib tiene el potencial de ser una sustancia muy perdurable, bioacumulativa y tóxica (ver sección 5.3). La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

EU/1/19/1354/001

EU/1/19/1354/002

EU/1/19/1354/003

Fecha de la primera autorización: 02/abril/2019

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.