VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg   




Laboratorio: JANSSEN


Alertas por composición:
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Bortezomib

Evitar

No se sabe si bortezomib se excreta en la leche humana. Dada la posibilidad de efectos adversos graves en los lactantes, se desaconsejará la lactancia materna durante el uso de bortezomib.

Pincha para ver detalles Embarazo

Categoria

Puede causar daño fetal administrado a mujeres embarazadas. La paciente debe ser advertida del daño potencial para el feto.

Bortezomib

No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib. En ensayos no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo posnatal no se han efectuado. No se debe usar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Si se decide usar durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este fármaco, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.

Pincha para ver detalles Fotosensibilidad

Bortezomib

Produce reacciones de fotosensibilidad. El paciente evitará exponerse a la luz solar (aun estando nublado) o a lámparas de rayos UVA.

Pincha para ver detalles Conducción de vehículos/maquinaria

Bortezomib

La influencia de bortezomib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. Puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente, hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente.

Alerta farmacéutica y notas informativas.
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ATC: Bortezomib
PA: Bortezomib

Envases

  • Env. con 1 vial
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  820910
  • EAN13:  8470008209101
  • Precio de Venta del Laboratorio:  1120.14€ Precio de Venta al Público IVA:  1223.09€
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 miligramo de bortezomib (como éster bórico de manitol).
Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección intravenosa contiene 1 miligramo de bortezomib.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.
Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

VELCADE en monoterapia, o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o con dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.
VELCADE está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
VELCADE está indicado en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, en el tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
VELCADE está indicado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados y que no sean considerados apropiados para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Menu  4.2 - Posología y administración de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Hipersensibilidad al principio activo, al boro o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.
Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos para contraindicaciones adicionales.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con VELCADE. Cuando se administre talidomida, se precisa una particular atención tanto a los requisitos de pruebas de embarazo como a los de prevención del embarazo (ver sección 4.6).

Administración intratecal

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE
1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente (ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios con pacientes con mieloma múltiple en recaída tratados con VELCADE y en pacientes con LCM no tratados previamente tratados con VELCADE en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP), una de las toxicidades hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia transitoria. Los niveles de plaquetas más bajos se alcanzaron en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE y generalmente se recuperó el nivel basal en el siguiente ciclo. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el
40% de la situación inicial en los estudios de mieloma múltiple en monoterapia y el 50% en el estudio de LCM. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el
recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial
< 75.000/microlitro (???l), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento ≤ 25.000/microlitro (???l) durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/microlitro (???l); en contraste, con un recuento de plaquetas en la situación inicial > 75.000/microlitro (???l), sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de
≤ 25.000 /μl durante el estudio.
En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), hubo una mayor incidencia (56,7% frente a 5,8%) de trombocitopenia Grado ≥ 3 en el grupo de tratamiento con VELCADE (VcR-CAP) comparado con el grupo no tratado con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R-CHOP]). Los dos grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a la incidencia global de los eventos hemorrágicos de todos los grados (6,3% en el grupo VcR-CAP y 5,0% en el grupo R-CHOP)
y también en cuanto a los eventos hemorrágicos Grado 3 y superior (VcR-CAP: 4 pacientes [1,7%]; R- CHOP: 3 pacientes [1,2%]). En el grupo VcR-CAP, el 22,5% de los pacientes recibieron trasfusiones
de plaquetas en comparación con el 2,9% de los pacientes del grupo R-CHOP.
Se han notificado hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con el tratamiento con VELCADE. Por lo tanto, los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento con VELCADE debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/microlitro (???l) o, en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona, cuando el recuento de plaquetas es ≤ 30.000/microlitro (???l)(ver sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia.
Los recuentos sanguíneos completos (RSC) con fórmula leucocitaria e incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con VELCADE. Se debe considearar la trasfusión de plaquetas cuando sea clínicamente apropiado (ver sección 4.2).
En pacientes con LCM, se observó entre ciclos neutropenia transitoria que fue reversible, sin evidencia de neutropenia acumulativa. Los neutrófilos fueron más bajos en el Día 11 de cada ciclo de
tratamiento con VELCADE y generalmente se resolvió a la situación inicial en el siguiente ciclo. En el estudio LYM-3002, se administró soporte con factores estimulantes de colonias al 78% de los
pacientes del brazo VcR-CAP y al 61% de los pacientes del brazo R-CHOP. Debido a que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se deben controlar los signos y
síntomas de infección y tratar inmediatamente. De acuerdo con la práctica clínica habitual, se puede administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe
considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración (ver sección 4.2).

Reactivación del virus herpes zóster

Se recomienda la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con VELCADE.
En un estudio Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con VELCADE+Melfalán+Prednisona comparado con Melfalán+Prednisona (14 % versus 4 % respectivamente).
En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), la incidencia de infección por herpes zóster fue del 6,7%
en el brazo VcR-CAP y del 1,2% en el brazo R-CHOP (ver sección 4.8).

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (VHB)

Cuando rituximab se usa en combinación con VELCADE, antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar siempre un análisis de detección del VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. En
portadores de hepatitis B y pacientes con antecedentes de hepatitis B se deben monitorizar
estrechamente los signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante y después del tratamiento combinado con rituximab y VELCADE. Se debe considerar la profilaxis antiviral.
Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de rituximab para más
información.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con VELCADE. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses posteriores a la primera dosis de VELCADE. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP. Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con VELCADE si se diagnostica LMP.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.
Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.
En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada una modificación de las dosis o la pauta de VELCADE (ver sección 4.2). La neuropatía ha sido manejada con medidas de soporte y otros tratamientos.
Se debe valorar la conveniencia de vigilar de forma precoz y periódica mediante evaluación neurológica la aparición de síntomas de neuropatía emergente debidos al tratamiento en pacientes que reciben VELCADE en combinación con medicamentos que se conoce que están asociados con neuropatía (p.ej. talidomida) y se debe considerar una adecuada reducción de dosis o la interrumpción del tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo
de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de las reacciones adversas fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con VELCADE (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en bolo de VELCADE y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo
de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con
asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis
de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o
simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR en pacientes que estaban recibiendo VELCADE. SEPR es una enfermedad neurológica rara y con frecuencia reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede
venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros
trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente Imágenes por Resonancia Magnética (RM). Los pacientes que desarrollen
SEPR, han de interrumpir el tratamiento con VELCADE.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha.

Exploraciones complementarias del electrocardiograma

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida.

Trastornos pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo
(ARDS) en pacientes en tratamiento con VELCADE (ver sección 4.8). Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para que sirva
como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.
En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con VELCADE.
En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y VELCADE durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con VELCADE a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben VELCADE y medicamentos concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos
comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas y células del
LCM con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con
bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5).
Se deberá tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5).

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa. Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir la terapia con bortezomib.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de
CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.
En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), se observó un incremento medio de la AUC para bortezomib del 35% (CI90% [1,032 a 1,772]) basado en datos de
12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre
bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, ritonavir).
En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19 basado en datos de
17 pacientes, se observó que no hubo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de
bortezomib.
Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del AUC de bortezomib del 45% basado en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso
concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida.
En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), de dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes.
Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán-prednisona sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), mostró un aumento medio de la AUC para bortezomib del 17 % basado en datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.
Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de bortezomib en relación con la exposición durante el embarazo. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.
En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los
efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo postnatal no se han efectuado (ver sección 5.3).
VELCADE no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con VELCADE.
Si se decide usar VELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.
Talidomida es un principio activo con conocidos efectos teratógenos en humanos que causa defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo de la talidomida. Los pacientes que reciban VELCADE en combinación con talidomida deben adherirse al programa de prevención del embarazo de la talidomida. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de la talidomida para información adicional.

Lactancia

Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia materna se debe discontinuar durante el tratamiento con VELCADE.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con VELCADE (ver sección 5.3).

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. VELCADE puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente e hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas y se les debe informar que no conduzcan o manejen maquinaria si experimentan estos síntomas (ver sección 4.8).

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con
VELCADE incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con VELCADE son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Tabla de reacciones adversas

Mieloma Múltiple

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 7, fueron consideradas por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionadas con VELCADE. Estas reacciones adversas se
basan en un conjunto de datos integrados de 5.476 pacientes, de los cuales 3.996 fueron tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 e incluidos en la Tabla 7. En total, VELCADE fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 3.974 pacientes.
A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a
< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000),
frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 7 se
ha generado usando la Versión 14.1 de MedDRA.
Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los ensayos clínicos.

Tabla 7: Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con VELCADE en monoterapia o en combinación

Clasificación por

órgano y sistema

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

infestaciones

Frecuentes

Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Neumonía*,

Herpes simple*, Infección fúngica*

Infecciones e

infestaciones

Poco

frecuentes

Infección*, Infecciones bacterianas*, Infecciones virales*, Sepsis

(incluyendo shock séptico)*, Bronconeumonía, Infección por virus herpes*, Meningoencefalitis herpética#, Bacteriemia (incluyendo estafilocócica), Orzuelo, Gripe, Celulitis, Infección relacionada con el dispositivo, Infección cutánea*, Infección de oído*, Infección por estafilococos, Infección dental*

Infecciones e

infestaciones

Raras

Meningitis (incluyendo bacteriana), Infección por el virus de

Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalitis, Mastoiditis, Síndrome de fatiga postviral

Neoplasias

benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Raras

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocítica, Carcinoma de

células renales, Masa, Micosis fungoide, Neoplasia benigna*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Muy

frecuentes

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia*, Linfopenia*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Poco

frecuentes

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatía*, Leucocitosis*, Linfadenopatía, Anemia hemolítica#

Raras

Coagulación intravascular diseminada, Trombocitosis*,

Síndrome de hiperviscosidad, Trastorno plaquetario NE, Púrpura trombocitopénica, Trastorno sanguíneo NE, Diátesis hemorrágica, Infiltración linfocítica

Trastornos del

sistema inmunológico

Poco

frecuentes

Angioedema#, Hipersensibilidad*

Trastornos del

sistema inmunológico

Raras

Shock anafiláctico, Amiloidosis, Reacción mediada por

inmunocomplejos de tipo III

Trastornos

endocrinos

Poco

frecuentes

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreción inadecuada

de hormona antidiurética

Trastornos

endocrinos

Raras

Hipotiroidismo

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Muy

frecuentes

Pérdida de apetito

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Deshidratación, Hipopotasemia*, Hiponatremia*, Glucemia

anormal*, Hipocalcemia*, Alteraciones enzimáticas*,

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Poco

frecuentes

Síndrome de lisis tumoral, Retraso del crecimiento*,

Hipomagnesemia*, Hipofosfatemia*, Hiperpotasemia*, Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Ácido úrico anormal*, Diabetes mellitus*, Retención de líquidos

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Raras

Hipermagnesiemia*, Acidosis, Desequilibrio hidrolectrolítico*,

Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*, Hipovolemia, Hipercloremia*, Hiperfosfatemia*, Trastorno metabólico,

Deficiencia del complejo de vitamina B, Deficiencia de vitamina

B12, Gota, Incremento del apetito, Intolerancia al alcohol

Trastornos

psiquiátricos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del estado de ánimo*, Trastorno de

ansiedad*, Trastornos y alteraciones del sueño*

Trastornos

psiquiátricos

Poco

frecuentes

Trastorno mental*, Alucinaciones*, Trastorno psicótico*,

Confusión*, Inquietud

Trastornos

psiquiátricos

Raras

Ideación suicida*, Trastorno de adaptación, Delirio, Disminución

de la libido

Trastornos del

sistema nervioso

Muy

frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*,

Neuralgia*

Trastornos del

sistema nervioso

Frecuentes

Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento (incluyendo

síncope), Mareo*, Disgeusia*, Letargo, Cefalea*

Trastornos del

sistema nervioso

Poco

frecuentes

Temblor, Neuropatía periférica sensitivomotora, Discinesia*,

Alteración de la coordinación cerebelosa y del equilibrio*, Pérdida de la memoria (excluyendo demencia)*, Encefalopatía*, Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, Neurotoxicidad, Trastornos convulsivos*, Neuralgia post-herpética, Trastorno del habla*, Síndrome de las piernas inquietas, Migraña, Ciática, Trastorno de la atención, Reflejos anormales*, Parosmia

Trastornos del

sistema nervioso

Raras

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraneal (incluyendo

subaracnoidea)*, Edema cerebral, Accidente isquémico transitorio, Coma, Desequilibrio del sistema nervioso autónomo,

Neuropatía autónoma, Parálisis craneal*, Parálisis*, Paresia*,

Presíncope, Síndrome del tronco encefálico, Trastorno cerebrovascular, Lesión de raíces nerviosas, Hiperactividad

psicomotora, Compresión de médula espinal, Trastorno cognitivo

NE, Disfunción motora, Trastorno del sistema nervioso NE, Radiculitis, Babeo, Hipotonía

Trastornos

oculares

Frecuentes

Hinchazón de ojo*, Trastornos de la visión*, Conjuntivitis*

Trastornos

oculares

Poco

frecuentes

Hemorragia ocular*, Infección de los párpados*, Inflamación

ocular*, Diplopía, Ojo seco*, Irritación ocular*, Dolor de ojo, Aumento del lagrimeo, Secreción ocular

Raras

Lesión corneal*, Exoftalmia, Retinitis, Escotoma, Trastorno

ocular (incluyendo los párpados) NE, Dacrioadenitis adquirida, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatía óptica#, Diferentes grados de deterioro de la visión (hasta ceguera)*

Trastornos del

oído y del laberinto

Frecuentes

Vértigo*

Trastornos del

oído y del laberinto

Poco

frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*, Hipoacusia (hasta e incluyendo

sordera), Molestias de oídos*

Trastornos del

oído y del laberinto

Raras

Hemorragia de oído, Neuronitis vestibular, Trastorno del oído

NE

Trastornos

cardíacos

Poco

frecuentes

Taponamiento cardiaco#, Parada cardiorrespiratoria*, Fibrilación

cardíaca (incluyendo auricular), Insuficiencia cardiaca

(incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*, Arritmia*, Taquicardia*, Palpitaciones, Angina de pecho,

Pericarditis (incluyendo derrame pericárdico)*, Miocardiopatía*,

Disfunción ventricular*, Bradicardia

Trastornos

cardíacos

Raras

Aleteo auricular, Infarto de miocardio*, Bloqueo

auriculoventricular*, Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico), Torsade de pointes, Angina inestable, Trastornos de la válvula cardiaca*, Insuficiencia coronaria, Parada sinusal

Trastornos

vasculares

Frecuentes

Hipotensión*, Hipotensión ortostática, Hipertensión*

Trastornos

vasculares

Poco

frecuentes

Accidente cerebrovascular#, Trombosis venosa profunda*,

Hemorragia*, Tromboflebitis (incluyendo superficial), Colapso circulatorio (incluyendo shock hipovolémico), Flebitis,

Rubefacción*, Hematoma (incluyendo perirrenal)*, Insuficiencia circulatoria periférica*, Vasculitis, Hiperemia (incluyendo

ocular)*

Trastornos

vasculares

Raras

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia,

Vasodilatación, Decoloración venosa, Insuficiencia venosa

Trastornos

respiratorios, torácicos y

mediastínicos

Frecuentes

Disnea*, Epistaxis, Infección de las vías respiratorias

altas/bajas*, Tos*

Trastornos

respiratorios, torácicos y

mediastínicos

Poco

frecuentes

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar (incluyendo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#, Broncoespasmo, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, Hipoxemia*, Congestión de vías respiratorias*, Hipoxia,

Pleuritis*, Hipo, Rinorrea, Disfonía, Sibilancias

Trastornos

respiratorios, torácicos y

mediastínicos

Raras

Insuficiencia respiratoria, Síndrome de distrés respiratorio agudo,

Apnea, Neumotórax, Atelectasia, Hipertensión pulmonar, Hemoptisis, Hiperventilación, Ortopnea, Neumonitis, Alcalosis respiratoria, Taquipnea, Fibrosis pulmonar, Trastorno bronquial*, Hipocapnia*, Neumopatía intersticial, Infiltración

pulmonar, Tirantez de garganta, Sequedad de garganta, Aumento de la secreción de vías respiratorias altas, Irritación de garganta,

Síndrome de tos de vías aéreas superiores

Trastornos

gastrointestinales

Muy

frecuentes

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estreñimiento

Trastornos

gastrointestinales

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

Dispepsia, Estomatitis*, Distensión abdominal, Dolor orofaríngeo*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastorno oral*, Flatulencia

Poco

frecuentes

Pancreatitis (incluyendo crónica)*, Hematemesis, Hinchazón de

los labios*, Obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción en el intestino delgado, Íleo)*, Molestias abdominales, Úlceras bucales*, Enteritis*, Gastritis*, Sangrado gingival, Enfermedad por reflujo gastroesofágico*, Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*, Colitis isquémica#, Inflamación gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome de intestino irritable, Trastorno gastrointestinal NE, Lengua saburral, Trastorno de la motilidad gastrointestinal*, Trastorno de las glándulas salivales*

Raras

Pancreatitis aguda, Peritonitis*, Edema lingual*, Ascitis,

Esofagitis, Queilitis, Incontinencia fecal, Atonía del esfínter anal, Fecaloma*, Úlcera y perforación gastrointestinal*, Hipertrofia gingival, Megacolon, Secreción rectal, Ampollas orofaríngeas*, Dolor de labios, Periodontitis, Fisura anal, Cambio de los hábitos intestinales, Proctalgia, Heces anómalas

Trastornos

hepatobiliares

Frecuentes

Alteración de las enzimas hepáticas*

Trastornos

hepatobiliares

Poco

frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático), Hepatitis*,

Colestasis

Trastornos

hepatobiliares

Raras

Insuficiencia hepática, Hepatomegalia, Síndrome de Budd-

Chiari, Hepatitis por citomegalovirus, Hemorragia hepática, Colelitiasis

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

Exantema*, Prurito*, Eritema, Piel seca

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Poco

frecuentes

Eritema multiforme, Urticaria, Dermatosis neutrofílica febril aguda, Erupción cutánea tóxica, Necrólisis epidérmica tóxica#, Síndrome de Stevens-Johnson#, Dermatitis*, Trastorno capilar*, Petequias, Equimosis, Lesión cutánea, Púrpura, Masa cutánea*, Psoriasis, Hiperhidrosis, Sudores nocturnos, Úlcera de decúbito#, Acné*, Ampolla*, Trastorno de la pigmentación*

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Raras

Reacción cutánea, Infiltración linfocítica de Jessner, Síndrome

de eritrodisestesia palmar-plantar, Hemorragia subcutánea, Lividez reticular, Induración cutánea, Pápula, Reacción de

fotosensibilidad, Seborrea, Sudor frío, Trastorno cutáneo NE, Eritrosis, Úlcera cutánea, Trastorno de las uñas

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Muy

frecuentes

Dolor musculoesquelético*

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor de las extremidades, Debilidad

muscular

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Poco

frecuentes

Contracciones musculares, Tumefacción articular, Artritis*,

Rigidez articular, Miopatías*, Sensación de pesadez

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Raras

Rabdomiólisis, Síndrome de la articulación temporomandibular,

Fístula, Derrame articular, Dolor de mandíbula, Trastorno óseo, Infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido

conjuntivo*, Quiste sinovial

Trastornos renales

y urinarios

Frecuentes

Insuficiencia renal*

Trastornos renales

y urinarios

Poco

frecuentes

Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crónica*, Infección

urinaria*, Signos y síntomas en las vías urinarias*, Hematuria*, Retención urinaria, Trastorno de la micción*, Proteinuria,

Azoemia, Oliguria*, Polaquiuria

Trastornos renales

y urinarios

Raras

Irritación de vejiga

Trastornos del

aparato reproductor y de la mama

Poco

frecuentes

Hemorragia vaginal, Dolor genital*, Disfunción eréctil

Trastornos del

aparato reproductor y de la mama

Raras

Trastorno testicular*, Prostatitis, Trastorno mamario en las

mujeres, Hipersensibilidad del epidídimo, Epididimitis, Dolor pélvico, Úlceras vulvares

Trastornos

congénitos, familiares y genéticos

Raras

Aplasia, Malformación gastrointestinal, Ictiosis

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy

frecuentes

Pirexia*, Fatiga, Astenia

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Dolor*, Malestar*

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco

frecuentes

Deterioro de la salud física general*, Edema facial*, Reacción en

el lugar de inyección*, Trastorno de las mucosas*, Dolor torácico, Alteración de la marcha, Sensación de frío,

Extravasación*, Complicación relacionada con el catéter*,

Cambio en la sed*, Malestar torácico, Sensación de cambio de la temperatura corporal*, Dolor en el lugar de inyección*

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Raras

Muerte (incluyendo súbita), Fracaso multiorgánico, Hemorragia

en el lugar de inyección*, Hernia (incluyendo de hiato)*, Deterioro de la cicatrización*, Inflamación, Flebitis en el lugar de inyección*, Hipersensibilidad a la exploración, Úlcera, Irritabilidad, Dolor torácico no cardiaco, Dolor en el lugar del catéter, Sensación de cuerpo extraño

Exploraciones

complementarias

Frecuentes

Adelgazamiento

Exploraciones

complementarias

Poco

frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*, Aumento

de peso, Análisis sanguíneo anormal*, Aumento de la proteína C

reactiva

Exploraciones

complementarias

Raras

Gases sanguíneos anormales*, Alteraciones del

electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, Alteración del índice normalizado internacional*, Descenso del

pH gástrico, Aumento de la agregación plaquetaria, Aumento de la troponina I, Serología e identificación vírica*, Análisis de

orina anormal*

Lesiones

traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Poco

frecuentes

Caídas, Contusiones

Lesiones

traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Raras

Reacción a la transfusión, Fracturas*, Escalofríos*, Lesión

facial, Lesión articular*, Quemaduras, Laceraciones, Dolor relacionado con el procedimiento, Lesiones por radiación*

Procedimientos

médicos y quirúrgicos

Raras

Activación de macrófagos

NE = no especificado

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

# Reacción adversa postcomercialización

Linfoma de Células del Manto (LCM)

El perfil de seguridad de VELCADE en 240 pacientes con LCM tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2
en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP) frente a
242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R- CHOP] fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas asociadas con el uso del tratamiento en combinación (VcR-CAP) fueron infección por hepatitis B
(< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos de tratamiento, es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a
VELCADE. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los
pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis, y trastorno capilar.
A continuación en la tabla 8 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo VcR-CAP y con al menos una relación
causal posible o probable con los componentes del brazo VcR-CAP. También están incluidas las reacciones adversas identificadas en el brazo VcR-CAP que los investigadores consideraron con al menos una relación causal posible o probable con VELCADE en base a datos históricos en los estudios de mieloma múltiple.
A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 8 se ha generado usando la Versión 16 de MedDRA.

Tabla 8 Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con

VcR-CAP

Sistema de

Clasificación de órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

infestaciones

Muy

frecuentes

Neumonía*

Infecciones e

infestaciones

Frecuentes

Sepsis (incluyendo shock séptico)*, Herpes zóster (incluyendo

diseminado y oftálmico), Infección por virus Herpes*, Infecciones bacterianas*, Infección de las vías respiratorias

altas/bajas*, Infección fúngica*, Herpes simple*

Infecciones e

infestaciones

Poco

frecuentes

Hepatitis B, Infección*, Bronconeumonía

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Muy

frecuentes

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*,

Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Poco

frecuentes

Pancitopenia*

Trastornos del

sistema inmunológico

Frecuentes

Hipersensibilidad*

Trastornos del

sistema inmunológico

Poco

frecuentes

Shock anafiláctico

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Muy

frecuentes

Pérdida de apetito

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Hipopotasemia*, Glucemia anormal*, Hiponatremia*, Diabetes

mellitus*, Retención de líquidos

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Poco

frecuentes

Síndrome de lisis tumoral

Trastornos

psiquiátricos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del sueño*

Trastornos del

sistema nervioso

Muy

frecuentes

Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*, Neuralgia*

Trastornos del

sistema nervioso

Frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento

(incluyendo síncope), Encefalopatía*, Neuropatía periférica sensitivomotora, Mareo*, Disgeusia*, Neuropatía autónoma

Trastornos del

sistema nervioso

Poco

frecuentes

Desequilibrio del sistema nervioso autónomo

Trastornos

oculares

Frecuentes

Trastornos de la visión*

Trastornos del

oído y del laberinto

Frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*

Trastornos del

oído y del laberinto

Poco

frecuentes

Vértigo*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera)

Trastornos

cardíacos

Frecuentes

Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Arritmia*,

Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*, Isquemia miocárdica, Disfunción

ventricular*

Poco

frecuentes

Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico)

Trastornos

vasculares

Frecuentes

Hipertensión*, Hipotensión*, Hipotensión ortostática

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Disnea*, Tos*, Hipo

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco

frecuentes

Síndrome de distrés respiratorio agudo, Embolismo pulmonar,

Neumonitis, Hipertensión pulmonar, Edema pulmonar

(incluyendo agudo)

Trastornos

gastrointestinales

Muy

frecuentes

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estomatitis*,

Estreñimiento

Trastornos

gastrointestinales

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

Distensión abdominal, Dispepsia, Dolor orofaríngeo*, Gastritis*, Úlceras bucales*, Molestias abdominales, Disfagia, Inflamación gastrointestinal*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastorno oral*

Trastornos

gastrointestinales

Poco

frecuentes

Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*

Trastornos

hepatobiliares

Frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático)

Trastornos

hepatobiliares

Poco

frecuentes

Insuficiencia hepática

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Muy

frecuentes

Trastorno capilar*

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

Prurito*, Dermatitis*, Exantema*

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor musculoesquelético*, Dolor de

las extremidades

Trastornos renales

y urinarios

Frecuentes

Infección urinaria*

Trastornos

generales y alteraciones en el

lugar de

administración

Muy

frecuentes

Pirexia*, Fatiga, Astenia

Trastornos

generales y alteraciones en el

lugar de

administración

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Reacción en el

lugar de inyección*, Malestar*

Exploraciones

complementarias

Frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*,

Adelgazamiento, Aumento de peso

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reactivación del virus Herpes zóster

Mieloma Múltiple
Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no
recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.
Linfoma de células del manto
Se administró profilaxis antiviral a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo VcR-CAP. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento VcR-CAP fue del 10,7% en los pacientes
que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3,6% en los pacientes que sí recibieron profilaxis antiviral (ver sección 4.4).

Reactivación e infección por Virus de la Hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto
En el grupo de pacientes no tratados con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; R-CHOP) se produjo infección con VHB con desenlace mortal en el 0,8%
(n = 2) y en el 0,4% (n = 1) de los pacientes que recibieron VELCADE en combinacion con rituximab,
ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP). La incidencia global de las infecciones por hepatitis B fue similar en pacientes tratados con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% frente al 1,2% respectivamente).

Neuropatía periférica en tratamientos en combinación

Mieloma Múltiple
En los ensayos en los que VELCADE fue administrado como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01), y dexametasona-talidomida (estudio MMY-
3010), la incidencia de neuropatía periférica en los regímenes en combinación se presenta en la siguiente tabla:

Tabla 9: Incidencia de neuropatía periférica por toxicidad durante el tratamiento de inducción e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

IFM-2005-01 MMY-3010


VAD
VcDx
TDx
VcTDx

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidencia de NP (%)

Todos los grados de NP

3

15

12

45

≥ Grado 2 NP

1

10

2

31

≥ Grado 3 NP

< 1

5

0

5

Interrupción por NP (%)

< 1

2

1

5


VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona;

VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatía periférica

Nota: Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensitiva, y polineuropatía.

Linfoma de células del manto
En el estudio LYM-3002 en que VELCADE se administró con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (R-CAP), la incidencia de neuropatía periférica en las combinaciones se presenta en la tabla a continuación:

Tabla 10: Incidencia de neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

Incidencia de NP (%)

VcR-CAP (N = 240)
R-CHOP (N = 242)
Todos los grados de NP 30 29
≥ Grado 2 NP 18 9
≥ Grado 3 NP 8 4


Interrupción por NP (%) 2 < 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; NP = Neuropatía periférica

Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

El 42,9% y el 10,4% de los pacientes en el brazo VcR-CAP estaban en un rango de 65-74 años y
≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque en pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes VcR-CAP y R- CHOP, fueron menos tolerados, la tasa de acontecimientos adversos graves en los grupos VcR-CAP fue de 68%, comparado con 42% en el grupo R-CHOP.

Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída

En un estudio en el que el retratamiento con VELCADE fue administrado a 130 pacientes con mieloma múltiple en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que incluía VELCADE, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía periférica de grado ≥ 3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional
de notificación incluido en el Anexo V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. Para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular, ver sección 5.3.
No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con bortezomib. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX32.

Mecanismo de acción

Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.
Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (μM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que bortezomib se disocia del proteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible.
La inhibición del proteosoma mediada por bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.
Los experimentos realizados demuestran que bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.
Datos in vitro y ex-vivo de modelos de animales tratados con bortezomib indican que incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple no tratados anteriormente

Se realizó un ensayo clínico (MMY-3002 VISTA) prospectivo Fase III, internacional, aleatorizado (1:1), abierto en 682 pacientes para determinar si VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) producía mejora en el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con la administración de melfalán (9 mg/m2) y prednisona
(60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente. El tratamiento fue administrado en un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y fue interrumpido pronto por la progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. La mediana de edad de los pacientes del
estudio era de 71 años, el 50% eran varones, el 88% eran caucásicos y la mediana de la puntuación de la escala de Karnofsky era de 80. Los pacientes tenían un mieloma IgG/IgA/Cadenas ligeras en el
63%/25%/8% de los casos, la mediana de hemoglobina era de 105 g/l y la mediana de recuento plaquetario de 221,5 x109/l. La proporción de pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min era semejante (3% en cada grupo).
En el momento de un análisis intermedio preespecificado, se determinó la variable primaria, tiempo hasta la progresión, y se les ofreció a los pacientes en la rama M+P tratamiento Vc+M+P. La mediana
de seguimiento fue de 16,3 meses. Se realizó una actualización final de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio en la supervivencia estadísticamente significativo a favor del grupo de tratamiento Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) a
pesar de que los tratamientos posteriores incluyeron regímenes basados en VELCADE. La mediana de supervivencia en el grupo de tratamiento Vc+M+P fue de 56,4 meses comparado con 43,1 en el grupo
de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11:

Tabla 11: Resultados de eficacia tras la actualización final de la supervivencia en el estudio VISTA

Variable de eficacia

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Tiempo hasta la progresión

Acontecimientos n (%)

101 (29)

152 (45)

Medianaa (95% CI)

20,7 mo

(17,6; 24,7)

15,0 mo

(14,1; 17,9)

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,54

(0,42; 0,70)

p-valor c

0,000002

Supervivencia libre de progresión

Acontecimientos n (%)

135 (39)

190 (56)

Medianaa

(95% CI)

18,3 mo

(16,6; 21,7)

14,0 mo

(11,1; 15,0)

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,61

(0,49; 0,76)

p-valor c

0,00001

Supervivencia global*

Acontecimientos (muertes) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Medianaa

(95% CI)

56,4 mo

(52,8; 60,9)

43,1 mo

(35,3; 48,3)

Razón de Riesgosb

(95% CI)

0,695

(0,567; 0,852)

p-valor c

0,00043

Tasa de respuestas

poblacióne n = 668

n = 337

n = 331

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR+PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

p-valord

< 10-10

Reducción de la proteína M sérica

poblacióng n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Tiempo hasta la primera respuesta en CR + PR

Mediana

1,4 mo

4,2 mo

Medianaa de duración de la respuesta

CRf

24,0 mo

12,8 mo

CR+PRf

19,9 mo

13,1 mo

Tiempo al siguiente tratamiento

Acontecimientos n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Medianaa

(95% CI)

27,0 mo

(24,7; 31,1)

19,2 mo

(17,0; 21,0)

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,557 (0,462; 0,671)

p-valor c

< 0,000001

a Estimación de Kaplan-Meier.

b Razón de Riesgo estimado basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox ajustado para factores de estratificación: ß2-microglobulina, albúmina, y región. Un índice de riesgo menor de 1 indica una ventaja para VMP

c p-valor nominal basado en el log-rank test estratificado ajustado a factores de estratificación: ??? -microglobulina,

albúmina, y región

d p-valor para Índice de Respuesta (CR+PR) del test chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para los factores de estratificación

e La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la situación inicial

f CR = Respuesta Completa; PR = Respuesta Parcial. Criterio EBMT

g Todos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora

* Actualización de la supervivencia con una mediana de duración de seguimiento de 60,1 meses mo: meses

CI = Intervalo de Confianza

Pacientes candidatos a trasplante de médula ósea

Se han realizado dos estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos Fase III (IFM-2005-01, MMY-
3010) para demostrar la seguridad y eficacia de VELCADE en combinaciones doble y triple con otros agentes quimioterápicos, como tratamiento de inducción previo al trasplante de progenitores
hematopoyéticos en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados.
En el estudio IFM-2005-01, se comparó VELCADE en combinación con dexametasona [VcDx,
n = 240] con vincristina-adriamicina-dexametasona [VAD, n = 242]. Los pacientes del grupo VcDx recibieron cuatro ciclos de 21 días, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11), y dexametasona oral (40 mg/día en los días
1 a 4 y días de 9 a 12, en los Ciclos 1 y 2, y en los días 1 a 4 en los Ciclos 3 y 4).
198 (82%) de los pacientes y 208 (87%) de los pacientes de los grupos VAD y VcDx respectivamente, recibieron trasplantes autólogos de progenitores hematopoyéticos; la mayoría de los pacientes recibieron un único trasplante. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55% eran varones y el 48% de los pacientes tenían citogenética de alto riesgo. La mediana de duración del tratamiento fue de 13 semanas para el grupo VAD y 11 semanas para el grupo VcDx. La mediana del número de ciclos recibidos para ambos
grupos fue de 4 ciclos.
La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta (CR+nCR) post-inducción. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de VELCADE en
combinación con dexametasona. Las variables de eficacia secundarias incluyeron tasas de respuesta
post-trasplante (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia
Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Resultados de eficacia en el estudio IFM-2005-01

Variables

VcDx

VAD

OR; 95% IC; valor pa

IFM-2005-01

N = 240 (población ITT)

N = 242 (población ITT)

RR (Post-inducción)

*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR

% (95% IC)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (Post-trasplante)b

CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR

% (95% IC)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de

tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametasona; VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades.

* Variable principal

a OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

b Se refiere a la tasa de respuesta después del segundo trasplante en pacientes que recibieron un segundo trasplante

(42/240 [18% ] en el grupo VcDx y 52/242 [21%] en el grupo VAD).

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

En el estudio MMY-3010, se comparó el tratamiento de inducción con VELCADE en combinación con talidomida y dexametasona [VcTDx, n = 130] frente a talidomida -dexametasona [TDx, n = 127]. Los pacientes en el grupo de VcTDx recibieron 6 ciclos de cuatro semanas, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 administrados dos veces por semana en los días 1, 4, 8, y 11, seguido de un período de descanso de 17 días desde el día 12 hasta el día 28), dexametasona (40 mg administrado
por vía oral en los días 1 a 4 y días 8 a 11), y talidomida (50 mg al día administrado por vía oral en los días 1-14, aumentado a 100 mg en los días 15-28 y posteriormente a 200 mg al día).
105 (81%) de los pacientes y 78 (61%) de los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente, recibieron un único trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad eran similares en ambos
grupos de tratamiento. Los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente tenían una mediana de edad de 57 frente a 56 años, el 99% frente al 98% de los pacientes eran caucásicos y 58% frente al
54% eran varones. En el grupo de VcTDx el 12% de los pacientes se clasificaron como citogenéticamente de alto riesgo frente al 16% de los pacientes en el grupo de TDx. La mediana de duración del tratamiento fue de 24,0 semanas y la mediana del número de ciclos de tratamiento
recibidos fue de 6,0 y fue uniforme en todos los grupos de tratamiento.
Las variables principales de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta (CR+nCR) post- inducción y post-trasplante. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a
favor del grupo de VELCADE en combinación con dexametasona y talidomida. Las variables de
eficacia secundarias incluyeron Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13.

Tabla 13: Resultados de eficacia en el estudio MMY-3010

Variables

VcTDx

TDx

OR; 95% IC; valor pa

MMY-3010

N = 130 (población

ITT)

N = 127 (población

ITT)

*RR (Post-inducción)

CR+nCR CR+nCR+PR % (95% IC)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

*RR (Post-trasplante)

CR+nCR CR+nCR+PR % (95% IC)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades;

* Variable principal

a OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario

La seguridad y la eficacia de VELCADE (por vía intravenosa) a la dosis recomendada de
1,3 miligramos/m2, se valoraron en 2 ensayos: un ensayo Fase III, aleatorizado y comparativo
(APEX), versus dexametasona (Dex), de 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un ensayo Fase II, de una sola rama, de
202 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, los cuales, habían recibido al menos
2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente.
En el ensayo Fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia más prolongada y ratio de respuesta más alto, comparado con el tratamiento con dexametasona (ver Tabla 14), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido
1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces ofrecieron VELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del estado de enfermedad. Debido a este entrecruzamiento precoz, la mediana de duración del seguimiento para los pacientes supervivientes es de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron refractarios a su último tratamiento previo como los que sí respondieron, la supervivencia global fue significativamente más larga y la tasa de respuesta significativamente más alta en la rama de VELCADE.
De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como Tiempo hasta la Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para VELCADE independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE.
En la población refractaria del ensayo Fase II, un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT). La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores. Los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32% (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del
31% (21/67).

Tabla 14: Resumen de la respuesta de la enfermedad en los ensayos Fase III (APEX) y Fase II

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

Todos los pacientes

1 línea previa de tratamiento

> 1 línea previa de tratamiento

≥ 2 líneas previas

Tiempo relacionado acontecimientos

Vc

n = 333a

Dex

n = 336a

Vc

n = 132a

Dex

n = 119a

Vc

n = 200a

Dex

n = 217a

Vc a

n = 202

Tiempo hasta la

Progresión (TTP), días

[95% CI]

189b

[148, 211]

106b

[86, 128]

212d

[188, 267]

169d

[105, 191]

148b

[129, 192]

87b

[84, 107]

210 [154, 281]

1 año

superviviencia, % [95% CI]

80d

[74,85]

66d

[59,72]

89d

[82,95]

72d

[62,83]

73 [64,82]

62 [53,71]

60

Mejor respuesta

(%)

Vc

n = 315c

Dex

n = 312c

Vc

n = 128

Dex

n = 110

Vc

n = 187

Dex

n = 202

Vc

n = 193

Respuesta

Completa (CR)

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

Respuesta Completa (CR) + Respuesta Casi Completa (nCR)

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

Respuesta Completa (CR)+ Respuesta Casi Completa (nCR) + Respuesta Parcial (PR)

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

Respuesta Completa (CR) + Respuesta Casi Completa (nCR)+ Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR)

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Duración Mediana Días (meses)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Tiempo a la respuesta Respuesta Completa (CR) + Respuesta Parcial (PR) (días)

43

43

44

46

41

27

38*

a Población por intención de tratar (ITT)

b p-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p < 0,0001

c La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de inicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio.

d p-valor de la prueba de chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica

* Respuesta Completa (CR)+Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) **Respuesta Completa (CR) = Respuesta

Completa (CR), (Inmunofijación negativa (IF-)); Respuesta Casi Completa (nCR) = Respuesta Completa (CR) (Inmunofijación positiva (IF+))

NA = no aplicable, NE = no estimada

TTP = Tiempo hasta la Progresión

CI = Intervalo de Confianza

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

CR = Respuesta Completa; nCr = Respuesta Casi Completa

PR = Respuesta Parcial; MR = Respuesta Mínima

En el ensayo Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con VELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta menor que la óptima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta [Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)] con el tratamiento de combinación.

Tratamiento combinado con VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada

(estudio DOXIL-MMY-3001)

Se llevó a cabo un estudio de fase III aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico en
646 pacientes para comparar la seguridad y la eficacia de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada frente a VELCADE en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido
al menos un tratamiento previo y que no habían presentado progresión durante el tratamiento basado
en antraciclinas. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el TTP, y los criterios secundarios fueron la supervivencia global y la ORR (CR+PR), utilizando los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT).
Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 acontecimientos de TTP) provocó la terminación prematura del estudio por eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del riesgo de TTP del 45 % (IC 95 %: 29-57 %, p < 0,0001) en los pacientes tratados con la combinación de VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada. La mediana del TTP fue de 6,5 meses en los pacientes que recibieron VELCADE en monoterapia, en comparación con 9,3 meses en los tratados con la combinación de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada. Estos resultados, pese a no estar maduros, constituyeron el análisis final definido en el protocolo.
El análisis final de la supervivencia global (SG) realizado después de una mediana de seguimiento de
8,6 años mostró diferencias no significativas en la SG entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de SG fue de 30,8 meses (95% IC: 25,2-36,5 meses) para los pacientes con VELCADE en
monoterapia y de 33 meses (95% IC: 28,9-37,1 meses) para los pacientes tratados con la combinación de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada.

Tratamiento combinado con VELCADE y dexametasona

Al no existir ninguna comparación directa entre VELCADE y VELCADE combinado con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en progresión, se realizó un análisis estadístico de
datos pareados para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de VELCADE en combinación
con dexametasona (estudio de fase II abierto MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos de VELCADE en monoterapia de diferentes estudios de fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] y DOXIL MMY-3001) en la misma indicación.
El análisis de datos pareados es un método estadístico en el cual los pacientes del grupo de tratamiento
(p. ej., VELCADE combinado con dexametasona) y los pacientes del grupo de comparación (p. ej., VELCADE) se hacen comparables con respecto a los factores de confusión mediante el
emparejamiento individual de los sujetos del estudio. De este modo se minimizan los efectos de los
factores de confusión observados a la hora de calcular los efectos del tratamiento utilizando datos no aleatorizados.
Se identificaron 127 pares emparejados de pacientes. El análisis demostró una mejora de ORR
(CR+PR) (razón de probabilidades: 3,769; IC 95%: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (razón de riesgos:
0,511; IC 95%: 0,309-0,845; p = 0,008) y TTP (razón de riesgos: 0,385; IC 95%: 0,212-0,698;
p = 0,001) para VELCADE en combinación con dexametasona con respecto a VELCADE en monoterapia.
Se dispone de información limitada sobre el retratamiento con VELCADE en mieloma múltiple en recaída.
El estudio abierto Fase II, de un solo brazo, MMY-2036 (RETRIEVE), se realizó para determinar la eficacia y seguridad del retratamiento con VELCADE. Ciento treinta pacientes (≥ 18 años de edad) con mieloma múltiple que anteriormente habían presentado al menos respuesta parcial a un régimen
que contenía VELCADE, fueron retratados en el momento de la progresión. Al menos 6 meses después del tratamiento anterior, VELCADE se inició con la última dosis tolerada de 1,3 mg/m2 (n = 93) o ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) y se administró en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas hasta un
máximo de 8 ciclos en monoterapia o en combinación con dexametasona de acuerdo al estándar de tratamiento. Dexametasona se administró en combinación con VELCADE a 83 pacientes en el Ciclo 1 y 11 pacientes adicionales recibieron dexametasona a lo largo de los ciclos de retratamiento con VELCADE.
La variable principal fue la mejor respuesta confirmada al retratamiento, evaluada según los criterios EBMT. La mejor tasa de respuesta global (CR+PR), al retratamiento en 130 pacientes fue del 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en linfoma de células del manto (LCM) no tratado previamente

El estudio LYM-3002 fue un estudio Fase III, aleatorizado, abierto que compara la eficacia y seguridad de la combinación de VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP; n = 243) con la de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona
(R-CHOP; n = 244) en pacientes adultos con LCM no tratados previamente (Estadio II, III o IV). Los pacientes en el brazo de tratamiento VcR-CAP recibieron VELCADE (1,3 mg/m2; en los días 1, 4, 8,
11, periodo de descanso los días 12-21), rituximab a dosis de 375 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; doxorubicina a dosis de
50 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; y prednisona a dosis de 100 mg/m2 por vía oral en el día
1 hasta el día 5 de los 21 días del ciclo de tratamiento de VELCADE. En pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les administró 2 ciclos adicionales de VELCADE.
La variable principal de eficacia fue supervivencia libre de progresión conforme a la evaluación de un comité de revisión independiente (CRI). Las variables secundarias incluyeron, tiempo hasta la progresión (TTP), tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNT), duración del intervalo libre de
tratamiento (TFI), tasa de respuesta global (ORR) y tasa de respuesta completa (CR/CRu), supervivencia global (SG) y la duración de la respuesta.
Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban en general bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento: la mediana de edad de los pacientes fue de 66 años, 74% eran varones,
66% eran caucásicos y el 32% asiáticos, 69% de los pacientes tenían un aspirado de médula ósea positivo y/o una biopsia de médula ósea positiva para LCM, el 54% de los pacientes tenían una
puntuación según el Índice Internacional de Pronóstico (IPI) ≥ 3, y el 76% tenían un Estadio IV de la enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambas ramas de tratamiento. Los pacientes recibieron
una mediana de 6 ciclos en ambos brazos de tratamiento y un 14% de los sujetos en el grupo VcR- CAP y un 17% de pacientes en el grupo R-CHOP recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los
pacientes en ambos grupos completaron el tratamiento, el 80% en el grupo VcR-CAP y el 82% en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 15:

Tabla 15: Resultados de eficacia en el estudio LYM-3002

a Basado en la evaluación de un Comité de Revisión Independiente (CRI) (sólo datos radiológicos).

b La estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox estratificado por el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad. Una razón de riesgo < 1 indica una ventaja para VcR-CAP.

c Basado en las estimaciones de los límites de producto de Kaplan-Meier.

d Basado en el test Log rank estratificado con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad.

e Se usa la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación , con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación. Una razón de probabilidades (OR) > 1 indica

una ventaja para VcR-CAP.

f Incluye todos CR + CRu, por el CRI, médula ósea y LDH.

g Valor p de la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación.

h Incluye todos las CR+CRu+PR radiológicas por el CRI independientemente de la verificación de la médula ósea y la

LDH.

CR = Respuesta Completa ; CRu = Respuesta Completa no confirmada; PR = Respuesta Parcial; IC = Intervalo de

Confianza, HR = Razón de Riesgo; OR = Razón de probabilidades; ITT = Población por intención de tratar

La mediana de supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador fue de
30,7 meses en el grupo VcR-CAP y de 16,1 meses en el grupo R-CHOP (Razón de Riesgo
[HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0,001) a favor del grupo de tratamiento VcR-CAP comparado con el grupo R-CHOP en el TTP (mediana 30,5 frente a
16,1 meses), TNT (mediana 44,5 frente a 24,8 meses) y TFI (mediana 40,6 frente a 20,5 meses). La mediana de duración de la respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo VcR-CAP en comparación con 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses
más larga en el grupo VcR-CAP (mediana de 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). El análisis final de la SG se realizó tras una mediana de seguimiento de 82 meses. La mediana de la SG fue de 90,7 meses en el grupo VcR-CAP, comparado con 55,7 meses en el grupo R-CHOP
(HR = 0,66; p = 0,001). La diferencia de las medianas finales observadas en la SG entre los dos grupos de tratamiento fue de 35 meses.

Pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente

Se llevó a cabo un estudio en Fase I/II no randomizado y abierto para determinar la seguridad y eficacia de VELCADE en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente. No se observaron problemas de seguridad nuevos durante el estudio, y en particular, VELCADE no agravó el daño de los órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis de eficacia exploratorio, se obtuvo una tasa de respuesta del 67,3% (incluyendo un 28,6% de CR) medida como respuesta hematológica (proteína–M) notificada para 49 pacientes evaluados y tratados con el máximo de dosis permitido de 1,6 mg/m2 semanalmente y 1,3 mg/m2 dos veces a la semana. Para estas cohortes de dosis, la supervivencia a un año combinada fue de 88,1%.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con VELCADE en los diferentes grupos de la población pediátrica en mieloma múltiple y en linfoma de células del manto (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
Un estudio de fase II de un solo brazo sobre actividad, seguridad y farmacocinética realizado por el Children’s Oncology Group evaluó la actividad de la adición de bortezomib a múltiples agentes quimioterápicos re-inductores en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias linfoides (leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células precursoras-B, LLA de células T, y linfoma linfoblástico [LL] de células T). Se administró un régimen eficaz de quimioterapia con multiagentes reinductores en 3 bloques. VELCADE se administró sólo en los Bloques 1 y 2 para evitar posibles toxicidades superpuestas con los fármacos administrados de forma conjunta en el Bloque 3.
La respuesta completa (CR) fue evaluada al final del Bloque 1. En los pacientes con LLA-B con recaída dentro de los 18 meses desde el diagnóstico (n = 27) la tasa de CR fue del 67% (95% IC: 46;
84); la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 44% (95% IC: 26; 62). En los pacientes con LLA-B con recaída entre los 18-36 meses desde el diagnóstico (n = 33) la tasa de CR
fue del 79% (95% IC: 61; 91) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 73% (95% IC: 54; 85). La tasa de CR en pacientes con LLA de células T en primera recaída (n = 22) fue del 68% (95% IC: 45; 86) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 67% (95%
IC: 42; 83). Los datos de eficacia notificados no se consideran concluyentes (ver sección 4.2).
Hubo 140 pacientes con LLA o LL que participaron y se evaluó la seguridad; mediana de edad era 10 años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad cuando VELCADE se añadió al tratamiento de base de quimioterapia convencional para LLA pediátrica de células precursoras-B. Las siguientes reacciones adversas (Grado ≥ 3) se observaron con una mayor incidencia en el régimen de tratamiento que contenía VELCADE en comparación con un estudio de control histórico en el cual se administró el tratamiento de base sólo: en el Bloque 1 neuropatía sensitiva periférica (3% frente 0%); íleo (2,1% frente 0%); hipoxia (8% frente 2%). No hay datos
disponibles en este estudio acerca de las posibles secuelas o de las tasas de resolución de la neuropatía periférica. Se observaron también incidencias más altas para las infecciones con neutropenia
Grado ≥ 3 (24% frente a 19% en el Bloque 1 y 22% frente a 11% en el Bloque 2), el aumento de ALT
(17% frente al 8% en el Bloque 2), hipopotasemia (18% frente al 6% en el Bloque 1 y el 21% frente al
12% en el Bloque 2) e hiponatremia (12% frente al 5% en el Bloque 1 y el 4% frente a 0 en el Bloque
2).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Absorción

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2 y
1,3 miligramo/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera
dosis de bortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la
media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a
106 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2 y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,3 miligramos/m2.

Distribución

La media del volumen de distribución (Vd) de bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración intravenosa de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó
1,3 miligramos/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye
extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0 microgramo /mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Biotransformación

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación

La media de la semivida de eliminación (t1/2) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre
40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación
con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de
102 y 112 litros/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de
1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluada en un estudio fase I durante el primer ciclo de tratamiento, que incluyó a 61 pacientes con tumores sólidos
fundamentalmente y distintos grados de insuficiencia hepática, con dosis de bortezomib de 0,5 a 1,3 mg/m2.
Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados (ver sección 4.2, Tabla
6).

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal
(ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 12), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2; n = 10), Moderado
(ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2; n = 9), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2; n = 3). En el estudio también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis
(n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de VELCADE dos veces a la semana. La exposición de VELCADE (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos (ver sección 4.2).

Edad

La farmacocinética de bortezomib se caracterizó siguiendo la administración en bolo intravenoso dos veces a la semana de dosis de 1,3 mg/ m2 a 104 pacientes pediátricos (2-16 años de edad) con leucemia aguda linfoblástica (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA). Basado en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de bortezomib aumentaba a medida que el área de superficie corporal incrementaba. La media geométrica del aclaramiento (%CV) fue 7,79 (25%) l/h/m2, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39%) l/m2, y la semivida de eliminación fue de 100 (44%) horas. Después de corregir el efecto del área de superficie corporal, otros datos demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre el aclaramiento de bortezomib. El aclaramiento de bortezomib con el área de superficial corporal ya normalizado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino (OHC), bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125 microgramos/mililitro (μg /ml), las más bajas valoradas. Bortezomib no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo.
Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con dosis inferiores a las tóxicas para la madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo peri y post-natal.
En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos; los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e
hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos; y cambios renales leves. Tras la interrupción del tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.
En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.
Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Manitol (E421) Nitrógeno

Menu  6.2 - Incompatibilidades de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Menu  6.3 - Período de validez de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Vial sin abrir

3 años

Solución reconstituida

La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son
responsabilidad del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física de la
solución reconstituida durante un período de 8 horas a 25°C conservada en el vial original y/o una jeringa. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Vial de vidrio Tipo 1, de 5 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio, con una cápsula verde, que contiene 1 mg de bortezomib.
El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa. Cada caja contiene un vial de un solo uso.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de VELCADE Polvo para sol. iny. 3,5 mg

Precauciones generales

Bortezomib es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, VELCADE debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.
Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de VELCADE, puesto que carece de conservantes.
Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE
1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.
VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Instrucciones para la reconstitución

VELCADE debe ser reconstituido por un profesional sanitario.
Cada vial de 5 ml de VELCADE se debe reconstituir cuidadosamente con 1 mililitro de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de 1 ml sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.
Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 1 miligramo de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7.
La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la
solución reconstituida debe desecharse.

Procedimiento adecuado de eliminación

VELCADE es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/274/002

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26/abril/2004
Fecha de la última renovación: 10/enero/2014

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster bórico de manitol).
Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección subcutánea contiene 2,5 miligramos de bortezomib.
Tras la reconstitución, 1 mililitro de la solución para inyección intravenosa contiene 1 miligramo de bortezomib.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.
Pasta o polvo de color blanco o blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

VELCADE en monoterapia, o en combinación con doxorubicina liposomal pegilada o con dexametasona, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en progresión que han recibido previamente al menos 1 tratamiento y que han sido sometidos o no son candidatos a trasplante de progenitores hematopoyéticos.
VELCADE está indicado en combinación con melfalán y prednisona, en el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
VELCADE está indicado en combinación con dexametasona, o con dexametasona y talidomida, en el tratamiento de inducción de pacientes adultos con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de quimioterapia previo a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
VELCADE está indicado en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona en el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados y que no sean considerados apropiados para un trasplante de progenitores hematopoyéticos.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con VELCADE se debe iniciar bajo la supervisión de un médico cualificado en el tratamiento de pacientes con cáncer, sin embargo VELCADE puede ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes quimioterápicos. VELCADE debe ser reconstituido por un profesional sanitario (ver sección 6.6).

Posología en el tratamiento de mieloma múltiple en progresión (pacientes que han recibido al menos un tratamiento previo)

Monoterapia

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de tres semanas se considera un ciclo de tratamiento.Se recomienda que los pacientes reciban 2 ciclos de VELCADE después de una confirmación de una respuesta completa. También se recomienda que los pacientes que respondan pero que no consigan una remisión completa, reciban un total de 8 ciclos de tratamiento con VELCADE. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento y la reinstauración del tratamiento en monoterapia El tratamiento con VELCADE deberá interrumpirse ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica de Grado 3 o de toxicidad hematológica de Grado 4, excluida la neuropatía como se indica más adelante (ver también la sección 4.4). Una vez resueltos los síntomas de toxicidad, podrá reiniciarse el tratamiento con VELCADE con una reducción de dosis del 25%

(1,3 miligramos/m2 deben reducirse a 1,0 miligramo/m2; 1,0 miligramo/m2 debe reducirse a
0,7 miligramos/m2). Si la toxicidad no se resuelve o si reaparece con la dosis más baja, deberá considerarse la suspensión del tratamiento con VELCADE, salvo que los efectos beneficiosos de dicho
tratamiento superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica

En los pacientes que presenten dolor neuropático y/o neuropatía periférica relacionados con bortezomib, se adoptarán las medidas expuestas en la Tabla 1 (ver sección 4.4). Los pacientes con neuropatía severa preexistente sólo podrán ser tratados con VELCADE tras una cuidadosa evaluación del riesgo-beneficio.

Tabla 1: Modificaciones de la posología recomendadas* en caso de neuropatía relacionada con bortezomib.

* Basado en las modificaciones de posología realizadas en los estudios Fase II y III sobre mieloma múltiple y en la experiencia postcomercialización. Clasificación basada en los Criterios de Toxicidad Comunes del NCI (CTCAE), versión 4.0.

** Actividades instrumentales de la Vida Diaria: se refieren a preparar comidas, comprar comida o ropa, usar el teléfono, manejar dinero, etc;

*** Cuidados personales de las Actividades de la Vida Diaria: se refieren a asearse, vestirse y desvestirse, alimentarse, usar el inodoro, tomar medicamentos y no estar postrado en cama.

Tratamiento de combinación con doxorubicina liposomal pegilada

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 miligramos/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana, durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3
semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.
Doxorubicina liposomal pegilada se administra a una dosis de 30 mg/m² el día 4 del ciclo de
tratamiento con VELCADE, en una perfusión intravenosa de 1 hora, después de la inyección de
VELCADE.
Se pueden administrar hasta 8 ciclos de este tratamiento de combinación siempre que los pacientes no hayan progresado y toleren el tratamiento. Los pacientes que alcancen una respuesta completa pueden continuar con el tratamiento durante al menos 2 ciclos después de la primera evidencia de respuesta completa, incluso si esto precisara tratamiento durante más de 8 ciclos. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen disminuyendo después de 8 ciclos pueden también continuar siempre que el tratamiento sea tolerado y los pacientes continúen respondiendo al tratamiento.
Para más información con respecto a doxorubicina liposomal pegilada, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto.

Combinación con dexametasona

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal, dos veces a la semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.
Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento de VELCADE.
Los pacientes que alcancen una respuesta o una enfermedad estable después de 4 ciclos de este
tratamiento de combinación pueden continuar recibiendo el mismo tratamiento de combinación hasta un máximo de 4 ciclos adicionales.
Para más información con respecto a dexametasona, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto.

Ajustes de la dosis del tratamiento combinado en los pacientes con mieloma múltiple en progresión Si desea información sobre los ajustes de la dosis de VELCADE en tratamiento combinado, siga las instrucciones para la modificación de la dosis que se describen en el apartado anterior sobre la monoterapia.

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que no sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

Tratamiento de combinación con melfalán y prednisona

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalán y prednisona oral como se muestra en la Tabla 2. Un periodo de 6 semanas
se considera un ciclo de tratamiento. En los ciclos 1-4, VELCADE se administra dos veces a la
semana en los días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32. En los ciclos 5-9, VELCADE se administra una vez a la semana en los días 1, 8, 22 y 29. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis
consecutivas de VELCADE.
Melfalán y prednisona se deben administrar ambos oralmente en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo de tratamiento de VELCADE.
Se administran nueve ciclos de tratamiento de este tratamiento de combinación.

Tabla 2: Posología recomendada para VELCADE en combinación con melfalán y prednisona

VELCADE dos veces a la semana (ciclos 1-4)

Semana

1

2

3

4

5

6

Vc

(1,3 mg/m2)

Día -- -- Día

1 4

Día Día

8 11

Período

de descanso

Día Día

22 25

Día Día

29 32

Período

de descanso

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

Día Día Día Día

1 2 3 4

-- --

Período

de descanso

-- --

-- --

Período

de descanso

VELCADE una vez a la semana (ciclos 5-9)

Semana 1 2 3 4 5 6

Vc

(1,3 mg/m2)

Día -- -- --

1

Día 8

Período

de descanso

Día 22

Día 29

Período

de descanso

M (9 mg/m2) P (60 mg/m2)

Día Día Día Día

1 2 3 4

--

Período

de descanso

--

Período

de descanso

Vc = VELCADE; M = melfalán, P = prednisona

Ajustes de dosis durante el tratamiento y reinicio del tratamiento en la terapia en combinación con melfalán y prednisona

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:
? El recuento de plaquetas debe ser ≥ 70 x 109/l y el recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 109/l
? Las toxicidades no hematológicas deben ser resueltas a Grado 1 o situación inicial

Tabla 3: Modificaciones de la posología durante ciclos posteriores del tratamiento con VELCADE

en combinación con melfalán y prednisona

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad hematológica durante un ciclo

? Si en el ciclo anterior se observa neutropenia Grado 4 prolongada o trombocitopenia, o trombocitopenia con

hemorragia

Considerar una reducción de la dosis de melfalán de un 25% en el siguiente ciclo.

? Si en una dosis diaria de VELCADE el recuento de plaquetas es ≤ 30 x 109/l o ANC ≤ 0,75 x 109/l (otro día diferente al día 1)

Se debe interrumpir el tratamiento de

VELCADE

? Si en un ciclo se interrumpen varias dosis de VELCADE (≥ 3 dosis durante la

administración de dos veces a la semana o

≥ 2 dosis durante la administración semanal)

Se debe reducir la dosis de VELCADE en nivel de dosis 1 (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de

1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)

Grado ≥ 3 toxicidades no hematológicas

Se debe interrumpir el tratamiento de VELCADE hasta que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto a Grado 1 o la situación inicial. Después, se puede iniciar de nuevo con VELCADE con una reducción del nivel de dosis uno (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). Para el dolor neuropático relacionado con VELCADE y/o la neuropatía periférica, mantenga y/o modifique VELCADE como se explica en la Tabla 1.

Para más información con respecto a melfalán y prednisona, ver la correspondiente ficha técnica o resumen de las características del producto de estos medicamentos.

Posología en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos (tratamiento de inducción) Tratamiento de combinación con dexametasona

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea, a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 21 días. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.
Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de VELCADE.
Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación.

Tratamiento de combinación con dexametasona y talidomida

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea, a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de tratamiento de 28 días. Este periodo de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe respetarse un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.
Dexametasona se administra por vía oral a dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de VELCADE.
Talidomida se administra por vía oral a dosis de 50 mg al día en los días 1-14, aumentando la dosis a
100 mg en caso de ser tolerado en los días 15-28 y posteriormente se puede aumentar la dosis a
200 mg al día a partir del ciclo 2 (ver Tabla 4).
Se administran cuatro ciclos de este tratamiento de combinación. Se recomienda que los pacientes con al menos una respuesta parcial reciban dos ciclos adicionales.

Tabla 4: Posología del tratamiento con VELCADE en combinación en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir un trasplante de progenitores hematopoyéticos

Vc+ Dx

Ciclos 1 a 4

Vc+ Dx

Semana

1

2

3

Vc+ Dx

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

Día 8, 11

Período de descanso

Vc+ Dx

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

Día 8, 9, 10, 11

-

Vc+Dx+T

Ciclo 1

Vc+Dx+T

Semana

1

2

3

4

Vc+Dx+T

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

Día 8, 11

Período de

descanso

Período de

descanso

Vc+Dx+T

T 50 mg

Diario

Diario

-

-

Vc+Dx+T

T 100 mga

-

-

Diario

Diario

Vc+Dx+T

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

Día 8, 9, 10, 11

-

-

Vc+Dx+T

Ciclos 2 a 4b

Vc+Dx+T

Vc (1,3 mg/m2)

Día 1, 4

Día 8, 11

Período de

descanso

Período de

descanso

Vc+Dx+T

T 200 mga

Diario

Diario

Diario

Diario

Vc+Dx+T

Dx 40 mg

Día 1, 2, 3, 4

Día 8, 9, 10, 11

-

-

Vc = VELCADE; Dx = dexametasona; T = talidomida

a La dosis de talidomida se aumenta a 100 mg a partir de la semana 3 del Ciclo 1 sólo si la dosis de 50 mg se tolera y se aumenta a 200 mg a partir del Ciclo 2 en adelante si la dosis de 100 mg se tolera.

b En pacientes que alcancen al menos una respuesta parcial después de 4 ciclos de tratamiento, se pueden administrar hasta 6 ciclos de tratamiento

Ajustes de la dosis en pacientes que sean candidatos a recibir un trasplante

Para los ajustes de dosis de VELCADE se deben seguir las instrucciones para la modificación de dosis que se describen en monoterapia.
Además, cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos,
en caso de aparición de toxicidades se debe considerar las reducciones de dosis adecuadas en estos productos de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.
Posología en pacientes con linfoma de células del manto (LCM) que no han sido previamente tratados Tratamiento de combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP) VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se administra por vía intravenosa o subcutánea a la dosis recomendada de 1,3 mg/m2 de área de superficie corporal dos veces por semana durante dos semanas en los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un periodo de 10 días de descanso en los días 12-21. Este periodo de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Se recomiendan seis ciclos de VELCADE, aunque en pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les puede administrar 2 ciclos adicionales de VELCADE. Se debe respetar un intervalo de al menos 72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.
Los siguientes medicamentos son administrados mediante perfusión intravenosa en el día 1 de cada ciclo de tratamiento de VELCADE de 3 semanas: rituximab a dosis de 375 mg/m2, ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 y doxorubicina a dosis de 50 mg/m2.
Prednisona se administra por vía oral a dosis de 100 mg/m2 en los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento de VELCADE.

Ajustes de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento:
? El recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000 células/???l y el recuento absoluto de neutrófilos
(ANC) debe ser ≥ 1.500 células/???l
? El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75.000 células/???l en pacientes con infiltración de médula ósea o secuestro esplénico
? Hemoglobina ≥ 8 g/dl
? Las toxicidades no hematológicas se deben resolver a Grado 1 o situación inicial.
El tratamiento con VELCADE se debe interrumpir ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica (excluyendo neuropatía) de Grado ≥ 3 relacionada con VELCADE o de toxicidad hematológica de Grado ≥ 3 (ver también la sección 4.4). Para ajustes de dosis, ver la Tabla 5 a continuación.
De acuerdo con la práctica clínica habitual, se pueden administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores
estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración.
Cuando sea clínicamente apropiado, se deben considerar transfusiones de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

Tabla 5: Ajuste de dosis durante el tratamiento en pacientes con linfoma de células del manto que no han sido previamente tratados

Toxicidad

Modificación o retraso de la posología

Toxicidad Hematológica

? Neutropenia con fiebre Grado ≥ 3, neutropenia de más de 7 días de duración

de Grado 4, un recuento de plaquetas

< 10.000 células/???l

El tratamiento con VELCADE se debe

interrumpir hasta 2 semanas hasta que el

paciente tenga un ANC ≥ 750 células/???l y recuento de plaquetas ≥ 25.000 células/???l.

? Si, después de haber interrumpido VELCADE, la toxicidad no se resuelve, como se define más arriba, se debe

suspender VELCADE.

? Si la toxicidad se resuelve, es decir, el paciente tiene un ANC ≥ 750 células/???l y un recuento de plaquetas

≥ 25.000 células/???l, se puede iniciar de nuevo VELCADE con una reducción de un nivel de dosis (de 1,3 mg/m2 a

1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2).

? Si en un día de administración de dosis

(otro día diferente al Día 1 de cada ciclo)

de VELCADE el recuento de plaquetas es

< 25.000 células/???l o ANC

< 750 células/???l

Se debe interrumpir el tratamiento de

VELCADE

Toxicidades no hematológicas de Grado ≥ 3 consideradas relacionadas con VELCADE

Se debe interrumpir el tratamiento de VELCADE hasta que los síntomas de la toxicidad se hayan resuelto a Grado 2 o mejor. Después, se puede iniciar de nuevo VELCADE con una reducción de un nivel de dosis (de
1,3 mg/m2 a 1 mg/m2, o de 1 mg/m2 a
0,7 mg/m2). Para el dolor neuropático y/o la neuropatía periférica relacionado con
VELCADE, mantenga y/o modifique
VELCADE como se explica en la Tabla 1.

Además, cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, en caso de aparición de toxicidades se deben considerar las reduciones de dosis adecuadas en estos medicamentos de acuerdo con las recomendaciones de la correspondiente Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No hay datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años con mieloma múltiple o con linfoma de células del manto.
No hay estudios sobre el uso de VELCADE en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados y que sean candidatos a recibir tratamiento con altas dosis de
quimioterapia seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Por tanto, no se pueden hacer recomendaciones posológicas en esta población.
En un estudio en linfoma de células del manto en pacientes no tratados previamente, el 42,9% y el
10,4% de los pacientes expuestos a VELCADE estaban en un rango de 65-74 años y ≥ 75 años de edad, respectivamente. En pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes, VcR-CAP así como R-CHOP, fueron menos tolerados (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve no se requiere un ajuste de la dosis y deben ser tratados según la dosis recomendada. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave deben empezar el tratamiento con VELCADE con una dosis reducida de 0,7 mg/m2 por inyección durante el primer ciclo de tratamiento, y aumentar posteriormente la dosis a 1,0 mg/m2 o bien, considerar reducir
aún más la dosis a 0,5 mg/m2 en función de la tolerabilidad del paciente (Ver Tabla 6 y secciones 4.4 y
5.2).

Tabla 6: Modificación de la dosis de inicio recomendada para VELCADE en pacientes con insuficiencia hepática

Grado de insuficiencia hepática*

Concentración de bilirrubina

Concentración de SGOT (AST)

Modificación de la dosis de inicio

Leve

≤ 1,0x LSN

> LSN

Ninguna

Leve

> 1,0x?1,5x LSN

Cualquiera

Ninguna

Moderada

> 1,5x?3x LSN

Cualquiera

Reducir VELCADE a 0,7 mg/m2 en el

primer ciclo de tratamiento. Considerar el aumento de la dosis a

1,0 mg/m2 o reducir más la dosis a

0,5 mg/m2 en los siguientes ciclos en función de la tolerabilidad del

paciente.

Grave

> 3x LSN

Cualquiera

Reducir VELCADE a 0,7 mg/m2 en el

primer ciclo de tratamiento. Considerar el aumento de la dosis a

1,0 mg/m2 o reducir más la dosis a

0,5 mg/m2 en los siguientes ciclos en función de la tolerabilidad del

paciente.

Abreviaturas: SGOT = transaminasa glutámico oxaloacética sérica;

AST = aspartato aminotransferasa; LSN = límite superior del rango normal.

* De acuerdo a la clasificación NCI Organ Dysfunction Working Group para clasificar la insuficiencia hepática (leve, moderada, grave).

Insuficiencia renal

La farmacocinética de bortezomib no está afectada en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina [ClCr] > 20 ml/min/1,73 m2), por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. Se desconoce si la farmacocinética de bortezomib está afectada en pacientes con insuficiencia renal grave sin estar en diálisis (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2). Se debe administrar VELCADE después del procedimiento de diálisis, ya que la diálisis puede reducir las concentraciones de bortezomib (ver sección 5.2).

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de VELCADE no ha sido establecida en niños menores de 18 años (ver secciones 5.1 y 5.2). Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.1, sin embargo
no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable está disponible para administración intravenosa o subcutánea.
VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable está disponible únicamente para administración intravenosa.
VELCADE no se debe administrar por otras vías. La administración por vía intratecal ha provocado casos de muerte.

Inyección intravenosa

La solución reconstituida de VELCADE 3,5 mg se administra en un bolo intravenoso de 3-5 segundos a través de un catéter intravenoso central o periférico, seguido de lavado con 9 miligramos/mililitro (0,9%) de solución de cloruro sódico para inyectables. Debe respetarse un intervalo de al menos
72 horas entre dosis consecutivas de VELCADE.

Inyección subcutánea

La solución reconstituida de VELCADE 3,5 mg se administra por vía subcutánea en los muslos
(derecho o izquierdo) o en el abdomen (lado derecho o izquierdo). La solución se debe inyectar por vía subcutánea, en un ángulo de 45-90°. Se debe rotar entre los lugares de administración con cada inyección.
Si se producen reacciones locales en el lugar de administración tras la inyección por vía subcutánea de VELCADE, bien se puede administrar por vía subcutánea una solución menos concentrada de VELCADE (VELCADE 3,5 mg se reconstituye a 1 mg/ml en lugar de a 2,5 mg/ml) o se recomienda cambiar a una inyección intravenosa.
Cuando VELCADE se administra en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos para sus instrucciones de administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, al boro o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y enfermedad pericárdica.
Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos para contraindicaciones adicionales.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando VELCADE se administre en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de dichos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con VELCADE. Cuando se administre talidomida, se precisa una particular atención tanto a los requisitos de pruebas de embarazo como a los de prevención del embarazo (ver sección 4.6).

Administración intratecal

Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE
1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que
VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.
VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Toxicidad gastrointestinal

La toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, vómitos y estreñimiento, es muy frecuente durante el tratamiento con VELCADE. Se han notificado casos de íleo paralítico poco frecuente (ver sección 4.8). Por lo tanto, los pacientes que experimenten estreñimiento deberán ser estrechamente monitorizados.

Toxicidad hematológica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a toxicidad hematológica
(trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios con pacientes con mieloma múltiple en recaída tratados con VELCADE y en pacientes con LCM no tratados previamente tratados con VELCADE en
combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (VcR-CAP), una de las
toxicidades hematológicas más frecuentes fue trombocitopenia transitoria. Los niveles de plaquetas más bajos se alcanzaron en el Día 11 de cada ciclo de tratamiento con VELCADE y generalmente se recuperó el nivel basal en el siguiente ciclo. No hubo ninguna evidencia de trombocitopenia acumulativa. La media aritmética del recuento de plaquetas absoluto medido, fue aproximadamente el
40% de la situación inicial en los estudios de mieloma múltiple en monoterapia y el 50% en el estudio de LCM. En pacientes con mieloma avanzado, la gravedad de la trombocitopenia se relacionó con el
recuento de plaquetas del pretratamiento: para un recuento de plaquetas en la situación inicial
< 75.000/microlitro (???l), el 90% de 21 pacientes tuvo un recuento ≤ 25.000/microlitro (???l) durante el estudio, incluyendo 14% < 10.000/microlitro (???l); en contraste, con un recuento de plaquetas en la situación inicial > 75.000/microlitro (???l), sólo el 14% de 309 pacientes tuvo un recuento de
≤ 25.000 /μl durante el estudio.
En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), hubo una mayor incidencia (56,7% frente a 5,8%) de trombocitopenia Grado ≥ 3 en el grupo de tratamiento con VELCADE (VcR-CAP) comparado con el grupo no tratado con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R-CHOP]). Los dos grupos de tratamiento fueron similares en cuanto a la incidencia global de los eventos hemorrágicos de todos los grados (6,3% en el grupo VcR-CAP y 5,0% en el grupo R-CHOP)
y también en cuanto a los eventos hemorrágicos Grado 3 y superior (VcR-CAP: 4 pacientes [1,7%]; R- CHOP: 3 pacientes [1,2%]). En el grupo VcR-CAP, el 22,5% de los pacientes recibieron trasfusiones
de plaquetas en comparación con el 2,9% de los pacientes del grupo R-CHOP.
Se han notificado hemorragia gastrointestinal e intracerebral en asociación con el tratamiento con VELCADE. Por lo tanto, los recuentos de plaquetas deberían ser supervisados antes de cada administración de VELCADE. El tratamiento con VELCADE debería ser suspendido cuando el recuento de plaquetas es < 25.000/microlitro (???l) o, en el caso del tratamiento en combinación con melfalán y prednisona, cuando el recuento de plaquetas es ≤ 30.000/microlitro (???l)(ver sección 4.2). Se debe sopesar cuidadosamente el beneficio potencial del tratamiento frente a los riesgos, particularmente en el caso de trombocitopenia de moderada a grave y factores de riesgo de hemorragia.
Los recuentos sanguíneos completos (RSC) con fórmula leucocitaria e incluyendo el recuento de plaquetas, se deberían supervisar con frecuencia desde el principio hasta el final del tratamiento con
VELCADE. Se debe considearar la trasfusión de plaquetas cuando sea clínicamente apropiado (ver sección 4.2).
En pacientes con LCM, se observó entre ciclos neutropenia transitoria que fue reversible, sin evidencia de neutropenia acumulativa. Los neutrófilos fueron más bajos en el Día 11 de cada ciclo de
tratamiento con VELCADE y generalmente se resolvió a la situación inicial en el siguiente ciclo. En el estudio LYM-3002, se administró soporte con factores estimulantes de colonias al 78% de los
pacientes del brazo VcR-CAP y al 61% de los pacientes del brazo R-CHOP. Debido a que los
pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, se deben controlar los signos y síntomas de infección y tratar inmediatamente. De acuerdo con la práctica clínica habitual, se puede administrar factores estimulantes de colonias de granulocitos para la toxicidad hematológica. Se debe considerar el uso profiláctico de factores estimulantes de colonias de granulocitos en caso de retrasos repetidos en el ciclo de administración (ver sección 4.2).

Reactivación del virus herpes zóster

Se recomienda la profilaxis antiviral en pacientes que estén en tratamiento con VELCADE.
En un estudio Fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente, la incidencia global de reactivación del virus herpes zóster fue más frecuente en pacientes tratados con
VELCADE+Melfalán+Prednisona comparado con Melfalán+Prednisona (14 % versus 4 %
respectivamente).
En pacientes con LCM (estudio LYM-3002), la incidencia de infección por herpes zóster fue del 6,7%
en el brazo VcR-CAP y del 1,2% en el brazo R-CHOP (ver sección 4.8).

Reactivación e infección del virus de Hepatitis B (VHB)

Cuando rituximab se usa en combinación con VELCADE, antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar siempre un análisis de detección del VHB en pacientes con riesgo de infección por VHB. En
portadores de hepatitis B y pacientes con antecedentes de hepatitis B se deben monitorizar
estrechamente los signos clínicos y de laboratorio de infección activa por VHB durante y después del tratamiento combinado con rituximab y VELCADE. Se debe considerar la profilaxis antiviral. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de rituximab para más información.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos muy raros con causalidad desconocida de la infección por el virus de John
Cunningham (JC) que produjeron LMP y muerte en pacientes tratados con VELCADE. Los pacientes diagnosticados de LMP habían recibido terapia inmunosupresora previamente o de forma
concomitante. La mayoría de los casos de LMP fueron diagnosticados durante los 12 primeros meses
posteriores a la primera dosis de VELCADE. Como parte del diagnóstico diferencial de alteraciones del SNC, se debe controlar a los pacientes de forma regular para identificar cualquier signo o síntoma neurológico nuevo o el empeoramiento de los ya existentes que puedan sugerir la presencia de LMP. Si se sospecha un diagnóstico de LMP, se debe remitir a los pacientes a un especialista en LMP y se deben iniciar las medidas adecuadas para diagnosticar la LMP. Interrumpir el tratamiento con VELCADE si se diagnostica LMP.

Neuropatía periférica

El tratamiento con VELCADE se asocia con gran frecuencia a una neuropatía periférica que suele ser fundamentalmente sensitiva. Sin embargo, se han descrito casos de neuropatía motora grave con o sin neuropatía sensitiva periférica. La incidencia de la neuropatía periférica aumenta al comienzo del tratamiento y se ha observado el pico máximo durante el ciclo 5.
Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes para identificar la aparición de síntomas de neuropatía tales como: sensación de quemazón, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.
En el estudio Fase III en el que se compara VELCADE administrado por vía intravenosa frente a la vía subcutánea, la incidencia de acontecimientos de neuropatía periférica de Grado ≥ 2 fue del 24% en el grupo de inyección subcutánea y del 41% en el grupo de inyección intravenosa (p = 0,0124). Se
observó neuropatía periférica de Grado ≥ 3 en el 6% de los pacientes del grupo de tratamiento subcutáneo, en comparación con el 16% en el grupo de tratamiento intravenoso (p = 0,0264). La incidencia de neuropatía periférica de cualquier grado con VELCADE administrado por vía intravenosa fue menor en los estudios históricos de VELCADE administrado por vía intravenosa que en el estudio MMY-3021.
En caso de neuropatía o de agravamiento de una neuropatía periférica preexistente, se debe someter a los pacientes a evaluación neurológica y puede estar indicada una modificación de las dosis, la pauta o un cambio a la vía de administración subcutánea (ver sección 4.2). La neuropatía ha sido manejada
con medidas de soporte y otros tratamientos.
Se debe valorar la conveniencia de vigilar de forma precoz y periódica mediante evaluación neurológica la aparición de síntomas de neuropatía emergente debidos al tratamiento en pacientes que reciben VELCADE en combinación con medicamentos que se conoce que están asociados con neuropatía (p.ej. talidomida) y se debe considerar una adecuada reducción de dosis o la interrumpción del tratamiento.
Además de la neuropatía periférica, un componente de neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) podría contribuir a algunas reacciones adversas tales como: hipotensión postural y estreñimiento intenso con íleo paralítico. Se dispone de información limitada sobre la neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA) y su contribución a dichos efectos adversos.

Convulsiones

En pacientes sin historial anterior de convulsiones o de epilepsia, se han notificado convulsiones de forma poco frecuente. Se requiere cuidado especial al tratar a pacientes con cualquier factor de riesgo de convulsiones.

Hipotensión

El tratamiento con VELCADE se asocia habitualmente a hipotensión postural/ortostática. La mayor parte de las reacciones adversas fueron de carácter leve a moderado y se observaron durante todo el
tratamiento. Los pacientes que experimentaron hipotensión ortostática durante el tratamiento con
VELCADE (por vía intravenosa), no tenían signos de hipotensión ortostática antes de dicho tratamiento. La mayoría de los pacientes precisaron tratamiento de la hipotensión ortostática. Una
minoría de ellos experimentó episodios sincopales. No hubo relación inmediata entre la perfusión en
bolo de VELCADE y la aparición de la hipotensión postural/ortostática. Se desconoce el mecanismo
de este efecto, aunque podría deberse en parte a una neuropatía del sistema nervioso autónomo (SNA). Dicha neuropatía podría estar relacionada con bortezomib o bortezomib podría agravar un trastorno subyacente como, por ejemplo, una neuropatía diabética o amiloidótica. Se aconseja precaución durante el tratamiento de los pacientes con antecedentes de síncope, que reciben medicamentos con
asociación conocida con el desarrollo de hipotensión o que sufren deshidratación por vómitos o diarrea recurrentes. El tratamiento de la hipotensión postural/ortostática puede consistir en ajustes de las dosis
de los antihipertensivos, rehidratación o administración de mineralocorticoides y/o
simpaticomiméticos. Debe informarse a los pacientes de la necesidad de acudir al médico en caso de mareos, aturdimiento o lipotimia.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR en pacientes que estaban recibiendo VELCADE. SEPR es una enfermedad neurológica rara y con frecuencia reversible, que evoluciona rápidamente, y que puede
venir acompañada de convulsiones, hipertensión, cefalea, letargo, confusión, ceguera, y otros
trastornos visuales y neurológicos. Para confirmar el diagnóstico, se realizan pruebas de imagen cerebral, preferiblemente Imágenes por Resonancia Magnética (RM). Los pacientes que desarrollen
SEPR, han de interrumpir el tratamiento con VELCADE.

Insuficiencia cardiaca

Durante el tratamiento con bortezomib se ha comunicado un desarrollo agudo o exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva, y/o nueva aparición de una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. La retención de líquidos, puede ser un factor de predisposición para la aparición
de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. Los pacientes con factores de riesgo o con existencia de insuficiencia cardiaca deben someterse a vigilancia estrecha.

Exploraciones complementarias del electrocardiograma

En los ensayos clínicos hubo casos aislados de prolongación del intervalo QT, la causalidad no ha sido establecida.

Trastornos pulmonares

Se han comunicado casos raros de infiltrado pulmonar difuso agudo de etiología desconocida como la neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar, y síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) en pacientes en tratamiento con VELCADE (ver sección 4.8). Algunos de estos casos fueron mortales. Se recomienda realizar una radiografía de tórax antes de iniciar el tratamiento para que sirva como base para la evaluación de potenciales alteraciones pulmonares que aparezcan una vez iniciado el tratamiento.
En caso de aparición de nuevos síntomas pulmonares o de agravamiento de los existentes, (por ejemplo, tos, disnea), se debe realizar una evaluación diagnóstica inmediata y tratar adecuadamente a los pacientes. Se debe considerar el balance beneficio/riesgo antes de continuar el tratamiento con VELCADE.
En un ensayo clínico, a dos pacientes (de entre dos) se les administró mediante perfusión continua dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) con daunorubicina y VELCADE durante 24 horas, para tratar recaídas de leucemia mielógena aguda, produciéndose la muerte en el curso del tratamiento debido a un síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS) temprano y el estudio fue cerrado. Por lo tanto, no se recomienda este régimen específico con administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 gramos/m2 por día) por perfusión continua, más de 24 horas.

Insuficiencia renal

Las complicaciones renales son frecuentes en los pacientes con mieloma múltiple. Los pacientes con insuficiencia renal deben someterse a una vigilancia estricta (ver secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. La exposición a bortezomib es mayor en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; estos pacientes deben ser tratados con VELCADE a dosis reducidas y monitorizados estrechamente para identificar posibles toxicidades (ver secciones 4.2 y 5.2).

Acontecimientos hepáticos

En pacientes que reciben VELCADE y medicamentos concomitantes y con enfermedad médica grave subyacente, se han notificado casos raros de fallo hepático. Otros acontecimientos hepáticos
comunicados incluyen aumentos en las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, y hepatitis. Estos cambios pueden ser reversibles tras la interrupción del tratamiento con bortezomib (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

Bortezomib es un agente citotóxico capaz de destruir las células plasmáticas malignas y células del
LCM con gran rapidez, por lo que pueden producirse las complicaciones del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de dicho síndrome son los que presentan una elevada carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben someterse a vigilancia estrecha, adoptando las precauciones oportunas.

Medicamentos concomitantes

Los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando bortezomib se administra en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4. Deben tomarse precauciones durante el tratamiento con
bortezomib en combinación con sustratos de CYP3A4 o CYP2C19 (ver sección 4.5).
Se deberá tener precaución en los pacientes que reciben antidiabéticos orales y confirmar que la función hepática es normal (ver sección 4.5).

Potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos

Se han notificado infrecuentemente potenciales reacciones mediadas por inmunocomplejos, como reacciones del tipo enfermedad del suero, poliartritis con exantema y glomerulonefritis proliferativa.
Si se producen reacciones graves, se debe interrumpir la terapia con bortezomib.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios in vitro indican que bortezomib es un inhibidor débil de las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dada la limitada contribución (7%) de CYP2D6 al metabolismo de bortezomib, no es de esperar que el fenotipo de metabolizador lento de
CYP2D6 modifique la disponibilidad general del fármaco.
En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto de ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), se observó un incremento medio de la AUC para bortezomib del 35% (CI90% [1,032 a 1,772]) basado en datos de
12 pacientes. Por lo tanto, los pacientes deben ser estrechamente supervisados cuando se administre
bortezomib en combinación con potentes inhibidores de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, ritonavir).
En un estudio de interacción fármaco-fármaco evaluando el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de omeprazol, un potente inhibidor de CYP2C19 basado en datos de
17 pacientes, se observó que no hubo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de bortezomib.
Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa) de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, mostró una reducción media del AUC de bortezomib del 45% basado en datos de 6 pacientes. Por lo tanto, el uso concomitante de bortezomib con inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y hierba de San Juan) no está recomendado, ya que la eficacia puede verse reducida.
En el mismo estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), de dexametasona, un inductor más débil del CYP3A4, no hubo efecto significativo en la farmacocinética de bortezomib basado en datos de 7 pacientes.
Un estudio de interacción fármaco-fármaco para evaluar el efecto de melfalán-prednisona sobre la farmacocinética de bortezomib (por vía intravenosa), mostró un aumento medio de la AUC para bortezomib del 17 % basado en datos de 21 pacientes. Esto no se considera clínicamente relevante.
Durante los ensayos clínicos se describieron hipoglucemia e hiperglucemia poco frecuente y frecuente en los pacientes que recibían antidiabéticos orales. Los pacientes con medicación antidiabética oral, tratados con VELCADE, pueden precisar una vigilancia estricta de la glucemia con ajuste de las dosis de los antidiabéticos.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Anticoncepción en hombres y mujeres

Los pacientes hombres y mujeres, con potencial de tener hijos, deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos clínicos de bortezomib en relación con la exposición durante el embarazo. No se ha investigado por completo el potencial teratógeno de bortezomib.
En estudios no clínicos, bortezomib no produjo efectos sobre el desarrollo embrionario/fetal de ratas y conejos con las dosis máximas toleradas maternas. Los estudios en animales para establecer los
efectos de bortezomib en el parto y el desarrollo postnatal no se han efectuado (ver sección 5.3).
VELCADE no se debe usar durante el embarazo a menos que la situación clínica de la mujer requiera el tratamiento con VELCADE.
Si se decide usar VELCADE durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe
este medicamento, debe ser informada de los posibles riesgos para el feto.
Talidomida es un principio activo con conocidos efectos teratógenos en humanos que causa defectos de nacimiento graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil a menos que se cumplan todas las condiciones del programa de prevención del embarazo de la talidomida. Los pacientes que reciban VELCADE en combinación con talidomida deben adherirse al programa de prevención del embarazo de la talidomida. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características de Producto de la talidomida para información adicional.

Lactancia

Se desconoce si bortezomib se excreta en la leche materna. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en lactantes, la lactancia materna se debe discontinuar durante el tratamiento con VELCADE.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con VELCADE (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VELCADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada. VELCADE puede producir fatiga muy frecuentemente, mareos frecuentemente, síncope poco frecuentemente e hipotensión postural/ortostática o visión borrosa frecuentemente. Por tanto, los pacientes deben tener precaución durante la conducción o el manejo de máquinas y se les debe informar que no conduzcan o manejen maquinaria si experimentan estos síntomas (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas graves notificadas de forma poco frecuente durante el tratamiento con
VELCADE incluyen insuficiencia cardíaca, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible, enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda y raras veces neuropatía autónoma. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante el tratamiento con VELCADE son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómito, fatiga, pirexia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluida sensitiva), cefalea, parestesia, pérdida del apetito, disnea, exantema, herpes zóster y mialgia.

Tabla de reacciones adversas

Mieloma Múltiple

Las siguientes reacciones adversas en la Tabla 7, fueron consideradas por los investigadores como al menos probablemente o posiblemente relacionadas con VELCADE. Estas reacciones adversas se
basan en un conjunto de datos integrados de 5.476 pacientes, de los cuales 3.996 fueron tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2 e incluidos en la Tabla 7. En total, VELCADE fue administrado para el tratamiento del mieloma múltiple en 3.974 pacientes.
A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas por órganos y sistemas y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a
< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000),
frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 7 se
ha generado usando la Versión 14.1 de MedDRA.
Se han incluido también las reacciones adversas postcomercialización no observadas durante los ensayos clínicos.

Tabla 7: Reacciones adversas en pacientes con Mieloma Múltiple tratados con VELCADE en monoterapia o en combinación

Clasificación por órgano y sistema

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

infestaciones

Frecuentes

Herpes zóster (incluyendo diseminado y oftálmico), Neumonía*,

Herpes simple*, Infección fúngica*

Infecciones e

infestaciones

Poco

frecuentes

Infección*, Infecciones bacterianas*, Infecciones virales*, Sepsis

(incluyendo shock séptico)*, Bronconeumonía, Infección por virus herpes*, Meningoencefalitis herpética#, Bacteriemia (incluyendo estafilocócica), Orzuelo, Gripe, Celulitis, Infección relacionada con el dispositivo, Infección cutánea*, Infección de oído*, Infección por estafilococos, Infección dental*

Infecciones e

infestaciones

Raras

Meningitis (incluyendo bacteriana), Infección por el virus de

Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalitis, Mastoiditis, Síndrome de fatiga postviral

Neoplasias

benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos)

Raras

Neoplasia maligna, Leucemia plasmocítica, Carcinoma de

células renales, Masa, Micosis fungoide, Neoplasia benigna*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Muy

frecuentes

Trombocitopenia*, Neutropenia*, Anemia*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Leucopenia*, Linfopenia*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Poco

frecuentes

Pancitopenia*, Neutropenia febril, Coagulopatía*, Leucocitosis*, Linfadenopatía, Anemia hemolítica#

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Raras

Coagulación intravascular diseminada, Trombocitosis*,

Síndrome de hiperviscosidad, Trastorno plaquetario NE, Púrpura trombocitopénica, Trastorno sanguíneo NE, Diátesis

hemorrágica, Infiltración linfocítica

Trastornos del

sistema inmunológico

Poco

frecuentes

Angioedema#, Hipersensibilidad*

Trastornos del

sistema inmunológico

Raras

Shock anafiláctico, Amiloidosis, Reacción mediada por

inmunocomplejos de tipo III

Trastornos

endocrinos

Poco

frecuentes

Síndrome de Cushing*, Hipertiroidismo*, Secreción inadecuada

de hormona antidiurética

Trastornos

endocrinos

Raras

Hipotiroidismo

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Muy

frecuentes

Pérdida de apetito

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Deshidratación, Hipopotasemia*, Hiponatremia*, Glucemia

anormal*, Hipocalcemia*, Alteraciones enzimáticas*,

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Poco

frecuentes

Síndrome de lisis tumoral, Retraso del crecimiento*,

Hipomagnesemia*, Hipofosfatemia*, Hiperpotasemia*, Hipercalcemia*, Hipernatremia*, Ácido úrico anormal*,

Diabetes mellitus*, Retención de líquidos

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Raras

Hipermagnesiemia*, Acidosis, Desequilibrio hidrolectrolítico*,

Sobrecarga de líquidos, Hipocloremia*, Hipovolemia, Hipercloremia*, Hiperfosfatemia*, Trastorno metabólico, Deficiencia del complejo de vitamina B, Deficiencia de vitamina B12, Gota, Incremento del apetito, Intolerancia al alcohol

Trastornos

psiquiátricos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del estado de ánimo*, Trastorno de

ansiedad*, Trastornos y alteraciones del sueño*

Trastornos

psiquiátricos

Poco

frecuentes

Trastorno mental*, Alucinaciones*, Trastorno psicótico*,

Confusión*, Inquietud

Trastornos

psiquiátricos

Raras

Ideación suicida*, Trastorno de adaptación, Delirio, Disminución

de la libido

Trastornos del

sistema nervioso

Muy

frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*,

Neuralgia*

Frecuentes

Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento (incluyendo

síncope), Mareo*, Disgeusia*, Letargo, Cefalea*

Poco

frecuentes

Temblor, Neuropatía periférica sensitivomotora, Discinesia*,

Alteración de la coordinación cerebelosa y del equilibrio*, Pérdida de la memoria (excluyendo demencia)*, Encefalopatía*, Síndrome de encefalopatía posterior reversible#, Neurotoxicidad, Trastornos convulsivos*, Neuralgia post-herpética, Trastorno del habla*, Síndrome de las piernas inquietas, Migraña, Ciática, Trastorno de la atención, Reflejos anormales*, Parosmia

Raras

Hemorragia cerebral*, Hemorragia intracraneal (incluyendo

subaracnoidea)*, Edema cerebral, Accidente isquémico transitorio, Coma, Desequilibrio del sistema nervioso autónomo,

Neuropatía autónoma, Parálisis craneal*, Parálisis*, Paresia*, Presíncope, Síndrome del tronco encefálico, Trastorno

cerebrovascular, Lesión de raíces nerviosas, Hiperactividad psicomotora, Compresión de médula espinal, Trastorno cognitivo NE, Disfunción motora, Trastorno del sistema nervioso NE,

Radiculitis, Babeo, Hipotonía

Trastornos

oculares

Frecuentes

Hinchazón de ojo*, Trastornos de la visión*, Conjuntivitis*

Trastornos

oculares

Poco

frecuentes

Hemorragia ocular*, Infección de los párpados*, Inflamación

ocular*, Diplopía, Ojo seco*, Irritación ocular*, Dolor de ojo, Aumento del lagrimeo, Secreción ocular

Trastornos

oculares

Raras

Lesión corneal*, Exoftalmia, Retinitis, Escotoma, Trastorno

ocular (incluyendo los párpados) NE, Dacrioadenitis adquirida, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatía óptica#, Diferentes grados de deterioro de la visión (hasta ceguera)*

Trastornos del

oído y del laberinto

Frecuentes

Vértigo*

Trastornos del

oído y del laberinto

Poco

frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*, Hipoacusia (hasta e incluyendo

sordera), Molestias de oídos*

Trastornos del

oído y del laberinto

Raras

Hemorragia de oído, Neuronitis vestibular, Trastorno del oído

NE

Trastornos

cardíacos

Poco

frecuentes

Taponamiento cardiaco#, Parada cardiorrespiratoria*, Fibrilación

cardíaca (incluyendo auricular), Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*, Arritmia*, Taquicardia*, Palpitaciones, Angina de pecho, Pericarditis (incluyendo derrame pericárdico)*, Miocardiopatía*, Disfunción ventricular*, Bradicardia

Trastornos

cardíacos

Raras

Aleteo auricular, Infarto de miocardio*, Bloqueo

auriculoventricular*, Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico), Torsade de pointes, Angina inestable, Trastornos

de la válvula cardiaca*, Insuficiencia coronaria, Parada sinusal

Trastornos

vasculares

Frecuentes

Hipotensión*, Hipotensión ortostática, Hipertensión*

Trastornos

vasculares

Poco

frecuentes

Accidente cerebrovascular#, Trombosis venosa profunda*,

Hemorragia*, Tromboflebitis (incluyendo superficial), Colapso circulatorio (incluyendo shock hipovolémico), Flebitis, Rubefacción*, Hematoma (incluyendo perirrenal)*, Insuficiencia circulatoria periférica*, Vasculitis, Hiperemia (incluyendo ocular)*

Trastornos

vasculares

Raras

Embolismo periférico, Linfoedema, Palidez, Eritromelalgia,

Vasodilatación, Decoloración venosa, Insuficiencia venosa

Trastornos

respiratorios, torácicos y

mediastínicos

Frecuentes

Disnea*, Epistaxis, Infección de las vías respiratorias

altas/bajas*, Tos*

Trastornos

respiratorios, torácicos y

mediastínicos

Poco

frecuentes

Embolismo pulmonar, Derrame pleural, Edema pulmonar (incluyendo agudo), Hemorragia alveolar pulmonar#, Broncoespasmo, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, Hipoxemia*, Congestión de vías respiratorias*, Hipoxia, Pleuritis*, Hipo, Rinorrea, Disfonía, Sibilancias

Raras

Insuficiencia respiratoria, Síndrome de distrés respiratorio agudo,

Apnea, Neumotórax, Atelectasia, Hipertensión pulmonar, Hemoptisis, Hiperventilación, Ortopnea, Neumonitis, Alcalosis

respiratoria, Taquipnea, Fibrosis pulmonar, Trastorno bronquial*, Hipocapnia*, Neumopatía intersticial, Infiltración

pulmonar, Tirantez de garganta, Sequedad de garganta, Aumento de la secreción de vías respiratorias altas, Irritación de garganta,

Síndrome de tos de vías aéreas superiores

Trastornos

gastrointestinales

Muy

frecuentes

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estreñimiento

Trastornos

gastrointestinales

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

Dispepsia, Estomatitis*, Distensión abdominal, Dolor orofaríngeo*, Dolor abdominal (incluyendo dolor gastrointestinal

y esplénico)*, Trastorno oral*, Flatulencia

Trastornos

gastrointestinales

Poco

frecuentes

Pancreatitis (incluyendo crónica)*, Hematemesis, Hinchazón de

los labios*, Obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción en el intestino delgado, Íleo)*, Molestias abdominales, Úlceras

bucales*, Enteritis*, Gastritis*, Sangrado gingival, Enfermedad

por reflujo gastroesofágico*, Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*, Colitis isquémica#, Inflamación gastrointestinal*, Disfagia, Síndrome de intestino irritable, Trastorno gastrointestinal NE, Lengua saburral, Trastorno de la motilidad gastrointestinal*, Trastorno de las glándulas salivales*

Trastornos

gastrointestinales

Raras

Pancreatitis aguda, Peritonitis*, Edema lingual*, Ascitis,

Esofagitis, Queilitis, Incontinencia fecal, Atonía del esfínter anal, Fecaloma*, Úlcera y perforación gastrointestinal*, Hipertrofia gingival, Megacolon, Secreción rectal, Ampollas orofaríngeas*, Dolor de labios, Periodontitis, Fisura anal, Cambio de los hábitos intestinales, Proctalgia, Heces anómalas

Trastornos

hepatobiliares

Frecuentes

Alteración de las enzimas hepáticas*

Trastornos

hepatobiliares

Poco

frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático), Hepatitis*,

Colestasis

Trastornos

hepatobiliares

Raras

Insuficiencia hepática, Hepatomegalia, Síndrome de Budd-

Chiari, Hepatitis por citomegalovirus, Hemorragia hepática, Colelitiasis

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

Exantema*, Prurito*, Eritema, Piel seca

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Poco

frecuentes

Eritema multiforme, Urticaria, Dermatosis neutrofílica febril aguda, Erupción cutánea tóxica, Necrólisis epidérmica tóxica#, Síndrome de Stevens-Johnson#, Dermatitis*, Trastorno capilar*, Petequias, Equimosis, Lesión cutánea, Púrpura, Masa cutánea*, Psoriasis, Hiperhidrosis, Sudores nocturnos, Úlcera de decúbito#, Acné*, Ampolla*, Trastorno de la pigmentación*

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Raras

Reacción cutánea, Infiltración linfocítica de Jessner, Síndrome

de eritrodisestesia palmar-plantar, Hemorragia subcutánea, Lividez reticular, Induración cutánea, Pápula, Reacción de

fotosensibilidad, Seborrea, Sudor frío, Trastorno cutáneo NE,

Eritrosis, Úlcera cutánea, Trastorno de las uñas

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Muy

frecuentes

Dolor musculoesquelético*

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor de las extremidades, Debilidad

muscular

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Poco

frecuentes

Contracciones musculares, Tumefacción articular, Artritis*,

Rigidez articular, Miopatías*, Sensación de pesadez

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido

conjuntivo

Raras

Rabdomiólisis, Síndrome de la articulación temporomandibular,

Fístula, Derrame articular, Dolor de mandíbula, Trastorno óseo, Infecciones e inflamaciones musculoesqueléticas y del tejido

conjuntivo*, Quiste sinovial

Trastornos renales

y urinarios

Frecuentes

Insuficiencia renal*

Trastornos renales

y urinarios

Poco

frecuentes

Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crónica*, Infección

urinaria*, Signos y síntomas en las vías urinarias*, Hematuria*, Retención urinaria, Trastorno de la micción*, Proteinuria, Azoemia, Oliguria*, Polaquiuria

Trastornos renales

y urinarios

Raras

Irritación de vejiga

Trastornos del

aparato reproductor y de la mama

Poco

frecuentes

Hemorragia vaginal, Dolor genital*, Disfunción eréctil

Trastornos del

aparato reproductor y de la mama

Raras

Trastorno testicular*, Prostatitis, Trastorno mamario en las

mujeres, Hipersensibilidad del epidídimo, Epididimitis, Dolor pélvico, Úlceras vulvares

Trastornos

congénitos, familiares y

genéticos

Raras

Aplasia, Malformación gastrointestinal, Ictiosis

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy

frecuentes

Pirexia*, Fatiga, Astenia

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Dolor*, Malestar*

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco

frecuentes

Deterioro de la salud física general*, Edema facial*, Reacción en

el lugar de inyección*, Trastorno de las mucosas*, Dolor torácico, Alteración de la marcha, Sensación de frío,

Extravasación*, Complicación relacionada con el catéter*,

Cambio en la sed*, Malestar torácico, Sensación de cambio de la temperatura corporal*, Dolor en el lugar de inyección*

Trastornos

generales y alteraciones en el lugar de administración

Raras

Muerte (incluyendo súbita), Fracaso multiorgánico, Hemorragia

en el lugar de inyección*, Hernia (incluyendo de hiato)*, Deterioro de la cicatrización*, Inflamación, Flebitis en el lugar de inyección*, Hipersensibilidad a la exploración, Úlcera, Irritabilidad, Dolor torácico no cardiaco, Dolor en el lugar del catéter, Sensación de cuerpo extraño

Exploraciones

complementarias

Frecuentes

Adelgazamiento

Exploraciones

complementarias

Poco

frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*, Aumento

de peso, Análisis sanguíneo anormal*, Aumento de la proteína C

reactiva

Exploraciones

complementarias

Raras

Gases sanguíneos anormales*, Alteraciones del

electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, Alteración del índice normalizado internacional*, Descenso del

pH gástrico, Aumento de la agregación plaquetaria, Aumento de

la troponina I, Serología e identificación vírica*, Análisis de orina anormal*

Lesiones

traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Poco

frecuentes

Caídas, Contusiones

Lesiones

traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Raras

Reacción a la transfusión, Fracturas*, Escalofríos*, Lesión

facial, Lesión articular*, Quemaduras, Laceraciones, Dolor relacionado con el procedimiento, Lesiones por radiación*

Procedimientos

médicos y quirúrgicos

Raras

Activación de macrófagos

NE = no especificado

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

# Reacción adversa postcomercialización

Linfoma de Células del Manto (LCM)

El perfil de seguridad de VELCADE en 240 pacientes con LCM tratados con VELCADE a 1,3 mg/m2
en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP) frente a
242 pacientes tratados con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona [R-
CHOP] fue relativamente consistente con el observado en pacientes con mieloma múltiple con las principales diferencias descritas a continuación. Las reacciones adversas adicionales identificadas asociadas con el uso del tratamiento en combinación (VcR-CAP) fueron infección por hepatitis B
(< 1%) e isquemia miocárdica (1,3%). La incidencia similar de estos acontecimientos en ambos brazos de tratamiento, es indicativo de que estas reacciones adversas no son atribuibles solamente a VELCADE. Las notables diferencias en la población de pacientes con LCM en comparación con los pacientes de los estudios en mieloma múltiple, resultó en una incidencia de reacciones adversas hematológicas un ≥ 5% superior (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatía periférica sensitiva, hipertensión, pirexia, neumonía, estomatitis, y trastorno capilar.
A continuación en la tabla 8 se incluyen las reacciones adversas identificadas como aquellas con una incidencia ≥ 1%, incidencia similar o superior en el brazo VcR-CAP y con al menos una relación
causal posible o probable con los componentes del brazo VcR-CAP. También están incluidas las
reacciones adversas identificadas en el brazo VcR-CAP que los investigadores consideraron con al menos una relación causal posible o probable con VELCADE en base a datos históricos en los
estudios de mieloma múltiple.
A continuación se incluyen las reacciones adversas clasificadas según el sistema de clasificación de órganos y por grupos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La Tabla 8 se ha generado usando la Versión 16 de MedDRA.

Tabla 8 Reacciones adversas en pacientes con Linfoma de Células del Manto tratados con

VcR-CAP

Sistema de

Clasificación de órganos

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e

infestaciones

Muy

frecuentes

Neumonía*

Infecciones e

infestaciones

Frecuentes

Sepsis (incluyendo shock séptico)*, Herpes zóster (incluyendo

diseminado y oftálmico), Infección por virus Herpes*, Infecciones bacterianas*, Infección de las vías respiratorias altas/bajas*, Infección fúngica*, Herpes simple*

Infecciones e

infestaciones

Poco

frecuentes

Hepatitis B, Infección*, Bronconeumonía

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Muy

frecuentes

Trombocitopenia*, Neutropenia febril, Neutropenia*,

Leucopenia*, Anemia*, Linfopenia*

Trastornos de la

sangre y del sistema linfático

Poco

frecuentes

Pancitopenia*

Trastornos del

sistema inmunológico

Frecuentes

Hipersensibilidad*

Trastornos del

sistema inmunológico

Poco

frecuentes

Shock anafiláctico

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Muy

frecuentes

Pérdida de apetito

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Hipopotasemia*, Glucemia anormal*, Hiponatremia*, Diabetes

mellitus*, Retención de líquidos

Trastornos del

metabolismo y de la nutrición

Poco

frecuentes

Síndrome de lisis tumoral

Trastornos

psiquiátricos

Frecuentes

Trastornos y alteraciones del sueño*

Trastornos del

sistema nervioso

Muy

frecuentes

Neuropatía periférica sensitiva, Disestesia*, Neuralgia*

Trastornos del

sistema nervioso

Frecuentes

Neuropatías*, Neuropatía motora*, Pérdida del conocimiento

(incluyendo síncope), Encefalopatía*, Neuropatía periférica sensitivomotora, Mareo*, Disgeusia*, Neuropatía autónoma

Poco

frecuentes

Desequilibrio del sistema nervioso autónomo

Trastornos

oculares

Frecuentes

Trastornos de la visión*

Trastornos del

oído y del laberinto

Frecuentes

Disacusia (incluyendo tinnitus)*

Trastornos del

oído y del laberinto

Poco

frecuentes

Vértigo*, Hipoacusia (hasta e incluyendo sordera)

Trastornos

cardíacos

Frecuentes

Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), Arritmia*,

Insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia ventricular izquierda y derecha)*, Isquemia miocárdica, Disfunción

ventricular*

Trastornos

cardíacos

Poco

frecuentes

Trastorno cardiovascular (incluyendo shock cardiogénico)

Trastornos

vasculares

Frecuentes

Hipertensión*, Hipotensión*, Hipotensión ortostática

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes

Disnea*, Tos*, Hipo

Trastornos

respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco

frecuentes

Síndrome de distrés respiratorio agudo, Embolismo pulmonar,

Neumonitis, Hipertensión pulmonar, Edema pulmonar

(incluyendo agudo)

Trastornos

gastrointestinales

Muy

frecuentes

Síntomas de náuseas y vómitos*, Diarrea*, Estomatitis*,

Estreñimiento

Trastornos

gastrointestinales

Frecuentes

Hemorragia gastrointestinal (incluyendo las mucosas)*,

Distensión abdominal, Dispepsia, Dolor orofaríngeo*, Gastritis*, Úlceras bucales*, Molestias abdominales, Disfagia,

Inflamación gastrointestinal*, Dolor abdominal (incluyendo

dolor gastrointestinal y esplénico)*, Trastorno oral*

Trastornos

gastrointestinales

Poco

frecuentes

Colitis (incluyendo colitis por Clostridium difficile)*

Trastornos

hepatobiliares

Frecuentes

Hepatotoxicidad (incluyendo trastorno hepático)

Trastornos

hepatobiliares

Poco

frecuentes

Insuficiencia hepática

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Muy

frecuentes

Trastorno capilar*

Trastornos de la

piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes

Prurito*, Dermatitis*, Exantema*

Trastornos

musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo

Frecuentes

Espasmos musculares*, Dolor musculoesquelético*, Dolor de

las extremidades

Trastornos renales

y urinarios

Frecuentes

Infección urinaria*

Trastornos

generales y alteraciones en el

lugar de

administración

Muy

frecuentes

Pirexia*, Fatiga, Astenia

Trastornos

generales y alteraciones en el

lugar de

administración

Frecuentes

Edema (incluyendo periférico), Escalofríos, Reacción en el

lugar de inyección*, Malestar*

Exploraciones

complementarias

Frecuentes

Hiperbilirrubinemia*, Análisis de proteínas anormal*,

Adelgazamiento, Aumento de peso

* Agrupación de más de un término preferente de MedDRA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reactivación del virus Herpes zóster

Mieloma Múltiple
Se administró profilaxis antiviral al 26% de los pacientes de la rama Vc+M+P. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento Vc+M+P fue del 17% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3% en los pacientes que sí la recibieron.
Linfoma de células del manto
Se administró profilaxis antiviral a 137 de 240 pacientes (57%) en el brazo VcR-CAP. La incidencia de herpes zóster entre los pacientes del grupo de tratamiento VcR-CAP fue del 10,7% en los pacientes que no recibieron profilaxis antiviral en comparación con el 3,6% en los pacientes que sí recibieron profilaxis antiviral (ver sección 4.4).

Reactivación e infección por Virus de la Hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto
En el grupo de pacientes no tratados con VELCADE (rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; R-CHOP) se produjo infección con VHB con desenlace mortal en el 0,8%
(n = 2) y en el 0,4% (n = 1) de los pacientes que recibieron VELCADE en combinacion con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (VcR-CAP). La incidencia global de las infecciones por hepatitis B fue similar en pacientes tratados con VcR-CAP o con R-CHOP (0,8% frente al 1,2%
respectivamente).

Neuropatía periférica en tratamientos en combinación

Mieloma Múltiple
En los ensayos en los que VELCADE fue administrado como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01), y dexametasona-talidomida (estudio MMY-
3010), la incidencia de neuropatía periférica en los regímenes en combinación se presenta en la
siguiente tabla:

Tabla 9: Incidencia de neuropatía periférica por toxicidad durante el tratamiento de inducción e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

IFM-2005-01 MMY-3010


VAD
VcDx
TDx
VcTDx

(N = 239)

(N = 239)

(N = 126)

(N = 130)

Incidencia de NP (%)

Todos los grados de NP

3

15

12

45

≥ Grado 2 NP

1

10

2

31

≥ Grado 3 NP

< 1

5

0

5

Interrupción por NP (%)

< 1

2

1

5


VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VcDx = VELCADE, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona;

VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; NP = neuropatía periférica

Nota: Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica, neuropatía periférica motora, neuropatía periférica sensitiva, y polineuropatía.

Linfoma de células del manto
En el estudio LYM-3002 en que VELCADE se administró con rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona (R-CAP), la incidencia de neuropatía periférica en las combinaciones se
presenta en la tabla a continuación:

Tabla 10: Incidencia de neuropatía periférica en el estudio LYM-3002 por toxicidad e interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica

Incidencia de NP (%)

VcR-CAP (N = 240)
R-CHOP (N = 242)
Todos los grados de NP 30 29
≥ Grado 2 NP 18 9

≥ Grado 3 NP 8 4

Interrupción por NP (%) 2 < 1

VcR-CAP = VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona; NP = Neuropatía periférica

Neuropatía periférica incluye los siguientes términos: neuropatía periférica sensitiva, neuropatía periférica, neuropatía

periférica motora, y neuropatía periférica sensitivomotora.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

El 42,9% y el 10,4% de los pacientes en el brazo VcR-CAP estaban en un rango de 65-74 años y
≥ 75 años de edad, respectivamente. Aunque en pacientes ≥ 75 años, ambos regímenes VcR-CAP y R- CHOP, fueron menos tolerados, la tasa de acontecimientos adversos graves en los grupos VcR-CAP
fue de 68%, comparado con 42% en el grupo R-CHOP.

Diferencias notables en el perfil de seguridad de VELCADE administrado por vía subcutánea frente a la vía intravenosa en monoterapia

En el estudio Fase III, los pacientes que recibieron VELCADE por vía subcutánea, en comparación con la administración intravenosa, presentaron un 13% menos de incidencia global de reacciones
adversas de toxicidad grado 3 o mayor que aparecieron con el tratamiento, así como una incidencia un
5% menor de suspensión de VELCADE. La incidencia global de diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias altas y neuropatías periféricas fue un
12%-15% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo que en el grupo de tratamiento intravenoso. Además, la incidencia de neuropatías periféricas de grado 3 o mayor fue un 10 % menor, y la tasa de
abandonos por neuropatías periféricas fue un 8% menor en el grupo de tratamiento subcutáneo en comparación con el grupo de tratamiento intravenoso.
El 6% de los pacientes, tuvo una reacción adversa local a la administración subcutánea, en su mayoría eritema. Los casos se resolvieron en una mediana de 6 días, fue necesario modificar la dosis en dos pacientes. Dos (1%) de los pacientes presentaron reacciones graves; un caso de prurito y un caso de eritema.
La incidencia de muerte durante el tratamiento fue del 5% de los pacientes en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 7% de los pacientes en el grupo de tratamiento intravenoso. La incidencia de muerte por “Progresión de la enfermedad” fue del 18% en el grupo de tratamiento subcutáneo y del 9% en el grupo intravenoso.

Retratamiento de pacientes con mieloma múltiple en recaída

En un estudio en el que el retratamiento con VELCADE fue administrado a 130 pacientes con mieloma múltiple en recaída, que previamente tenían al menos respuesta parcial a un régimen que
incluía VELCADE, los acontecimientos adversos más frecuentes de todos los grados que aparecieron
en al menos el 25% de los pacientes fueron trombocitopenia (55%), neuropatía (40%), anemia (37%), diarrea (35%), y estreñimiento (28%). Todos los grados de neuropatía periférica y neuropatía periférica de grado ≥ 3 se observaron en un 40% y un 8,5% de los pacientes, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas


Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9 Sobredosis

La sobredosis en los pacientes, con más del doble de la dosis recomendada, ha sido asociada con el comienzo agudo de hipotensión sintomática y trombocitopenia con desenlace fatal. Para estudios preclínicos farmacológicos de seguridad cardiovascular, ver sección 5.3.
No hay ningún antídoto específico conocido para la sobredosis con bortezomib. En caso de sobredosis, deben ser supervisadas las constantes vitales del paciente y dar un cuidado de soporte apropiado para mantener la tensión arterial (como líquidos, hipertensores, y/o agentes inotrópicos) y la temperatura corporal (ver secciones 4.2 y 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX32.

Mecanismo de acción

Bortezomib es un inhibidor del proteosoma. Se ha diseñado específicamente para inhibir la actividad quimotripsina del proteosoma 26S en células de mamífero. El proteosoma 26S es un complejo proteico de gran tamaño que degrada las proteínas ubiquitinadas. La vía ubiquitina-proteosoma desempeña un papel esencial en la regulación del recambio de determinadas proteínas, manteniendo así la homeostasis en el interior de las células. La inhibición del proteosoma 26S evita esta proteólisis dirigida y afecta a múltiples cascadas de señalización intracelulares, lo que origina en última instancia la muerte de la célula neoplásica.
Bortezomib es muy selectivo para el proteosoma. En concentraciones de 10 micromolar (μM), no inhibe ninguno de una gran variedad de receptores y proteasas investigados, y su selectividad por el proteosoma es 1.500 veces superior a la que muestra por la siguiente enzima preferida. La cinética de inhibición del proteasoma se ha evaluado in vitro, y se ha demostrado que bortezomib se disocia del proteosoma con una t½ de 20 minutos, lo que demuestra que la inhibición del proteosoma por bortezomib es reversible.
La inhibición del proteosoma mediada por bortezomib afecta de varias maneras a las células neoplásicas, entre ellas mediante la alteración de las proteínas reguladoras que controlan la progresión del ciclo celular y la activación nuclear del factor nuclear kappa B (NF-kB). La inhibición del proteosoma provoca la detención del ciclo celular y la apoptosis. El NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos de la tumorogénesis, incluido el crecimiento y la supervivencia celulares, la angiogénesis, las interacciones intercelulares y de metástasis. En el mieloma, bortezomib altera la capacidad de las células mielomastosas para interactuar con el microambiente de la médula ósea.
Los experimentos realizados demuestran que bortezomib es citotóxico para distintos tipos de células neoplásicas y que las células cancerosas, son más sensibles a los efectos pro-apoptóticos de la inhibición del proteosoma que las células normales. Bortezomib reduce el crecimiento tumoral in vivo en muchos modelos preclínicos de tumor, incluido el mieloma múltiple.
Datos in vitro y ex-vivo de modelos de animales tratados con bortezomib indican que incrementa la diferenciación y actividad de los osteoblastos e inhibe la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple afectados por enfermedad osteolítica avanzada y tratados con bortezomib.

Eficacia clínica en mieloma múltiple no tratados anteriormente

Se realizó un ensayo clínico (MMY-3002 VISTA) prospectivo Fase III, internacional, aleatorizado (1:1), abierto en 682 pacientes para determinar si VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa) en combinación con melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) producía mejora en el tiempo hasta la progresión (TTP) en comparación con la administración de melfalán (9 mg/m2) y prednisona
(60 mg/m2) en pacientes con mieloma múltiple no tratados anteriormente. El tratamiento fue administrado en un máximo de 9 ciclos (aproximadamente 54 semanas) y fue interrumpido pronto por la progresión de la enfermedad o por toxicidad inaceptable. La mediana de edad de los pacientes del
estudio era de 71 años, el 50% eran varones, el 88% eran caucásicos y la mediana de la puntuación de la escala de Karnofsky era de 80. Los pacientes tenían un mieloma IgG/IgA/Cadenas ligeras en el
63%/25%/8% de los casos, la mediana de hemoglobina era de 105 g/l y la mediana de recuento plaquetario de 221,5 x109/l. La proporción de pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min era semejante (3% en cada grupo).
En el momento de un análisis intermedio preespecificado, se determinó la variable primaria, tiempo hasta la progresión, y se les ofreció a los pacientes en la rama M+P tratamiento Vc+M+P. La mediana de seguimiento fue de 16,3 meses. Se realizó una actualización final de la supervivencia con una mediana de duración del seguimiento de 60,1 meses. Se observó un beneficio en la supervivencia estadísticamente significativo a favor del grupo de tratamiento Vc+M+P (HR = 0,695; p = 0,00043) a pesar de que los tratamientos posteriores incluyeron regímenes basados en VELCADE. La mediana de supervivencia en el grupo de tratamiento Vc+M+P fue de 56,4 meses comparado con 43,1 en el grupo de tratamiento M+P. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 11:

Tabla 11: Resultados de eficacia tras la actualización final de la supervivencia en el estudio VISTA

Variable de eficacia

Vc+M+P

n = 344

M+P

n = 338

Tiempo hasta la progresión

Acontecimientos n (%)

101 (29)

152 (45)

Medianaa (95% CI)

20,7 mo

(17,6; 24,7)

15,0 mo

(14,1; 17,9)

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,54

(0,42; 0,70)

p-valor c

0,000002

Supervivencia libre de progresión

Acontecimientos n (%)

135 (39)

190 (56)

Medianaa (95% CI)

18,3 mo

(16,6; 21,7)

14,0 mo

(11,1; 15,0)

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,61

(0,49; 0,76)

p-valor c

0,00001

Supervivencia global*

Acontecimientos (muertes) n (%)

176 (51,2)

211 (62,4)

Medianaa

(95% CI)

56,4 mo

(52,8; 60,9)

43,1 mo

(35,3; 48,3)

Razón de Riesgosb

(95% CI)

0,695

(0,567; 0,852)

p-valor c

0,00043

Tasa de respuestas

poblacióne n = 668

n = 337

n = 331

CRf n (%)

102 (30)

12 (4)

PRf n (%)

136 (40)

103 (31)

nCR n (%)

5 (1)

0

CR+PRf n (%)

238 (71)

115 (35)

p-valord

< 10-10

Reducción de la proteína M sérica

poblacióng n = 667

n = 336

n = 331

≥ 90% n (%)

151 (45)

34 (10)

Tiempo hasta la primera respuesta en CR +

PR

Mediana

1,4 mo

4,2 mo

Medianaa de duración de la respuesta

CRf

24,0 mo

12,8 mo

CR+PRf

19,9 mo

13,1 mo

Tiempo al siguiente tratamiento

Acontecimientos n (%)

224 (65,1)

260 (76,9)

Medianaa

(95% CI)

27,0 mo

(24,7; 31,1)

19,2 mo

(17,0; 21,0)

Razón de Riesgob

(95% CI)

0,557

(0,462; 0,671)

p-valor c

< 0,000001

a Estimación de Kaplan-Meier.

b Razón de Riesgo estimado basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox ajustado para factores de estratificación: ß2-microglobulina, albúmina, y región. Un índice de riesgo menor de 1 indica una ventaja para VMP

c p-valor nominal basado en el log-rank test estratificado ajustado a factores de estratificación: ??? -microglobulina,

albúmina, y región

d p-valor para Índice de Respuesta (CR+PR) del test chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustado para los factores de estratificación

e La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la situación inicial

f CR = Respuesta Completa; PR = Respuesta Parcial. Criterio EBMT

g Todos los pacientes aleatorizados con enfermedad secretora

* Actualización de la supervivencia con una mediana de duración de seguimiento de 60,1 meses mo: meses

CI = Intervalo de Confianza

Pacientes candidatos a trasplante de médula ósea

Se han realizado dos estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos Fase III (IFM-2005-01, MMY-
3010) para demostrar la seguridad y eficacia de VELCADE en combinaciones doble y triple con otros agentes quimioterápicos, como tratamiento de inducción previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes con mieloma múltiple que no han sido previamente tratados.
En el estudio IFM-2005-01, se comparó VELCADE en combinación con dexametasona [VcDx,
n = 240] con vincristina-adriamicina-dexametasona [VAD, n = 242]. Los pacientes del grupo VcDx recibieron cuatro ciclos de 21 días, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 por vía intravenosa dos veces por semana en los días 1, 4, 8 y 11), y dexametasona oral (40 mg/día en los días
1 a 4 y días de 9 a 12, en los Ciclos 1 y 2, y en los días 1 a 4 en los Ciclos 3 y 4).
198 (82%) de los pacientes y 208 (87%) de los pacientes de los grupos VAD y VcDx respectivamente, recibieron trasplantes autólogos de progenitores hematopoyéticos; la mayoría de los pacientes
recibieron un único trasplante. Las características demográficas de los pacientes y las características
basales de la enfermedad fueron similares en ambos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 57 años, el 55% eran varones y el 48% de los pacientes tenían citogenética de alto riesgo. La mediana de duración del tratamiento fue de 13 semanas para el grupo VAD y 11 semanas para el grupo VcDx. La mediana del número de ciclos recibidos para ambos grupos fue de 4 ciclos.
La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta (CR+nCR) post-inducción. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a favor del grupo de VELCADE en combinación con dexametasona. Las variables de eficacia secundarias incluyeron tasas de respuesta post-trasplante (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Resultados de eficacia en el estudio IFM-2005-01

Variables

VcDx

VAD

OR; 95% IC; valor pa

IFM-2005-01

N = 240 (población ITT)

N = 242 (población ITT)

RR (Post-inducción)

*CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR

% (95% IC)

14,6 (10,4; 19,7)

77,1 (71,2; 82,2)

6,2 (3,5; 10,0)

60,7 (54,3; 66,9)

2,58 (1,37; 4,85); 0,003

2,18 (1,46; 3,24); < 0,001

RR (Post-trasplante)b

CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR

% (95% IC)

37,5 (31,4; 44,0)

79,6 (73,9; 84,5)

23,1 (18,0; 29,0)

74,4 (68,4; 79,8)

1,98 (1,33; 2,95); 0,001

1,34 (0,87; 2,05); 0,179

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcDx = VELCADE, dexametasona; VAD = vincristina, adriamicina, dexametasona; VGPR = muy buena respuesta parcial; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades.

* Variable principal

a OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

b Se refiere a la tasa de respuesta después del segundo trasplante en pacientes que recibieron un segundo trasplante

(42/240 [18% ] en el grupo VcDx y 52/242 [21%] en el grupo VAD).

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

En el estudio MMY-3010, se comparó el tratamiento de inducción con VELCADE en combinación con talidomida y dexametasona [VcTDx, n = 130] frente a talidomida -dexametasona [TDx, n = 127]. Los pacientes en el grupo de VcTDx recibieron 6 ciclos de cuatro semanas, consistiendo cada uno en VELCADE (1,3 mg/m2 administrados dos veces por semana en los días 1, 4, 8, y 11, seguido de un período de descanso de 17 días desde el día 12 hasta el día 28), dexametasona (40 mg administrado
por vía oral en los días 1 a 4 y días 8 a 11), y talidomida (50 mg al día administrado por vía oral en los días 1-14, aumentado a 100 mg en los días 15-28 y posteriormente a 200 mg al día).
105 (81%) de los pacientes y 78 (61%) de los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente,
recibieron un único trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Las características demográficas de los pacientes y las características basales de la enfermedad eran similares en ambos grupos de tratamiento. Los pacientes de los grupos VcTDx y TDx respectivamente tenían una mediana de edad de 57 frente a 56 años, el 99% frente al 98% de los pacientes eran caucásicos y 58% frente al
54% eran varones. En el grupo de VcTDx el 12% de los pacientes se clasificaron como citogenéticamente de alto riesgo frente al 16% de los pacientes en el grupo de TDx. La mediana de
duración del tratamiento fue de 24,0 semanas y la mediana del número de ciclos de tratamiento
recibidos fue de 6,0 y fue uniforme en todos los grupos de tratamiento.
Las variables principales de eficacia del estudio fueron las tasas de respuesta (CR+nCR) post- inducción y post-trasplante. Se observó una diferencia estadísticamente significativa en CR+nCR a
favor del grupo de VELCADE en combinación con dexametasona y talidomida. Las variables de eficacia secundarias incluyeron Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global. Los
principales resultados de eficacia se presentan en la Tabla 13.

Tabla 13: Resultados de eficacia en el estudio MMY-3010

Variables

VcTDx

TDx

OR; 95% IC; valor pa

MMY-3010

N = 130 (población

ITT)

N = 127 (población

ITT)

*RR (Post-inducción)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% IC)

49,2 (40,4; 58,1)

84,6 (77,2; 90,3)

17,3 (11,2; 25,0)

61,4 (52,4; 69,9)

4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a

3,46 (1,90; 6,27); < 0,001a

*RR (Post-trasplante)

CR+nCR

CR+nCR+PR % (95% IC)

55,4 (46,4; 64,1)

77,7 (69,6; 84,5)

34,6 (26,4; 43,6)

56,7 (47,6; 65,5)

2,34 (1,42; 3,87); 0,001a

2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

IC = intervalo de confianza; CR = respuesta completa; nCR = respuesta casi completa; ITT = Población por intención de

tratar; RR = Tasa de respuesta; Vc = VELCADE; VcTDx = VELCADE, talidomida, dexametasona; TDx = talidomida, dexametasona; PR = respuesta parcial; OR = razón de probabilidades;

* Variable principal

a OR para tasas de respuesta basado en la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; valor de p basado en el test de Cochran Mantel-Haenszel.

Nota: Un OR > 1 indica una ventaja para el tratamiento de inducción que contiene Vc.

Eficacia clínica en mieloma múltiple en recaída o refractario

La seguridad y la eficacia de VELCADE (por vía intravenosa) a la dosis recomendada de
1,3 miligramos/m2, se valoraron en 2 ensayos: un ensayo Fase III, aleatorizado y comparativo
(APEX), versus dexametasona (Dex), de 669 pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, los cuales, habían recibido 1-3 líneas previas de tratamiento, y un ensayo Fase II, de una sola rama, de
202 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario, los cuales, habían recibido al menos
2 líneas previas de tratamiento y estaban progresando con su tratamiento más reciente.
En el ensayo Fase III, el tratamiento con VELCADE llevó a significativos retrasos de la progresión, supervivencia más prolongada y ratio de respuesta más alto, comparado con el tratamiento con dexametasona (ver Tabla 14), en todos los pacientes, así como, en los pacientes que habían recibido
1 línea previa de tratamiento. Como consecuencia de un análisis intermedio predeterminado, la rama de dexametasona fue interrumpida por recomendación del comité que supervisa los datos y entonces
ofrecieron VELCADE a todos los pacientes aleatorizados con dexametasona, independientemente del estado de enfermedad. Debido a este entrecruzamiento precoz, la mediana de duración del seguimiento
para los pacientes supervivientes es de 8,3 meses. Tanto en los pacientes que fueron refractarios a su último tratamiento previo como los que sí respondieron, la supervivencia global fue significativamente
más larga y la tasa de respuesta significativamente más alta en la rama de VELCADE.
De los 669 pacientes reclutados, 245 (el 37%) tenían 65 años o más. Los parámetros de respuesta así como Tiempo hasta la Progresión (TTP) permanecieron significativamente mejor para VELCADE independientemente de la edad. Independientemente de los niveles de microglobulina ß2 en la situación inicial, todos los parámetros de eficacia (el tiempo hasta la progresión y la supervivencia global, así como la tasa de respuesta) fueron significativamente mejorados en la rama de VELCADE.
En la población refractaria del ensayo Fase II, un comité de revisión independiente determinó las respuestas según los criterios del Grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea (EBMT). La mediana de supervivencia de todos los pacientes participantes, fue de 17 meses (intervalo < 1 a 36+ meses). Esta supervivencia fue superior a la mediana de supervivencia de 6 a 9 meses prevista por los investigadores clínicos consultores, para una población similar de pacientes. En el análisis multivariante, la tasa de respuesta fue independiente del tipo de mieloma, del estado funcional, de la presencia de deleción del cromosoma 13 y del número o el tipo de tratamientos anteriores. Los pacientes sometidos a 2 ó 3 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del 32% (10/32), y los sometidos a más de 7 protocolos terapéuticos previos tuvieron una tasa de respuesta del
31% (21/67).

Tabla 14: Resumen de la respuesta de la enfermedad en los ensayos Fase III (APEX) y Fase II

Fase III

Fase III

Fase III

Fase II

Todos los pacientes

1 línea previa de

tratamiento

> 1 línea previa de

tratamiento

≥ 2 líneas

previas

Tiempo

relacionado acontecimientos

Vc

n = 333a

Dex

n = 336a

Vc

n = 132a

Dex

n = 119a

Vc

n = 200a

Dex

n = 217a

Vc a

n = 202

Tiempo hasta la

Progresión (TTP), días

[95% CI]

189b

[148, 211]

106b

[86, 128]

212d

[188, 267]

169d

[105, 191]

148b

[129, 192]

87b

[84, 107]

210 [154, 281]

1 año

superviviencia, % [95% CI]

80d

[74,85]

66d

[59,72]

89d

[82,95]

72d

[62,83]

73 [64,82]

62 [53,71]

60

Mejor respuesta

(%)

Vc

n = 315c

Dex

n = 312c

Vc

n = 128

Dex

n = 110

Vc

n = 187

Dex

n = 202

Vc

n = 193

Respuesta

Completa (CR)

20 (6)b

2 (< 1)b

8 (6)

2 (2)

12 (6)

0 (0)

(4)**

Respuesta

Completa (CR) + Respuesta Casi Completa (nCR)

41 (13)b

5 (2)b

16 (13)

4 (4)

25 (13)

1 (< 1)

(10)**

Respuesta

Completa (CR)+ Respuesta Casi Completa (nCR) + Respuesta Parcial (PR)

121 (38)b

56 (18)b

57 (45)d

29 (26)d

64 (34)b

27 (13)b

(27)**

Respuesta

Completa (CR) + Respuesta Casi Completa (nCR)+ Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR)

146 (46)

108 (35)

66 (52)

45 (41)

80 (43)

63 (31)

(35)**

Duración Mediana Días (meses)

242 (8,0)

169 (5,6)

246 (8,1)

189 (6,2)

238 (7,8)

126 (4,1)

385*

Tiempo a la respuesta Respuesta Completa (CR) + Respuesta Parcial (PR) (días)

43 43 44 46 41 27 38*

a Población por intención de tratar (ITT)

b p-valor de la prueba logarítmico ordinal de la estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación para la historia terapéutica; p < 0,0001

c La población de respuesta incluye a los pacientes que tenían enfermedad moderada en la línea de inicio y recibieron al menos 1 dosis del medicamento en estudio.

d p-valor de la prueba de chi cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación; análisis por línea de terapia excluye la estratificación según la historia terapéutica

* Respuesta Completa (CR)+Respuesta Parcial (PR)+Respuesta Mínima (MR) **Respuesta Completa (CR) = Respuesta

Completa (CR), (Inmunofijación negativa (IF-)); Respuesta Casi Completa (nCR) = Respuesta Completa (CR) (Inmunofijación positiva (IF+))

NA = no aplicable, NE = no estimada

TTP = Tiempo hasta la Progresión

CI = Intervalo de Confianza

Vc = VELCADE; Dex = dexametasona

CR = Respuesta Completa; nCr = Respuesta Casi Completa

PR = Respuesta Parcial; MR = Respuesta Mínima


En el ensayo Fase II, los pacientes que no obtuvieron una respuesta óptima al tratamiento con VELCADE pudieron recibir dexametasona en dosis altas en combinación con VELCADE. El protocolo permitía a los pacientes recibir dexametasona si tenían una respuesta menor que la óptima a VELCADE solo. En conjunto, a 74 pacientes evaluables se les administró dexametasona en combinación con VELCADE. El dieciocho por ciento de los pacientes consiguió o tuvo una mejoría de la respuesta [Respuesta Mínima (MR) (11%) o Respuesta Parcial (PR) (7%)] con el tratamiento de combinación.

Eficacia clínica con la administración subcutánea de VELCADE en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario

Un estudio abierto, aleatorizado, Fase III de no inferioridad comparó la eficacia y la seguridad de la administración subcutánea de VELCADE con la administración intravenosa. En el estudio
participaron 222 pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario, que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir 1,3 mg/m2 de VELCADE por vía subcutánea o intravenosa durante 8 ciclos. Los pacientes que no lograron una respuesta óptima (menos que Respuesta Completa [CR]) al tratamiento con VELCADE en monoterapia tras 4 ciclos pudieron recibir 20 mg diarios de dexametasona el mismo día de la administración de VELCADE y el día siguiente. Se excluyó a los pacientes con neuropatía periférica basal de grado ≥ 2 o con un recuento plaquetario < 50.000/µl en el momento basal. Un total de 218 pacientes fueron evaluables en cuanto a respuesta.
Este estudio cumplió su objetivo principal de no inferioridad en la tasa de respuesta (CR+PR) después de 4 ciclos de VELCADE en monoterapia por vía tanto subcutánea como intravenosa, 42% en ambos grupos. Además, los criterios de valoración de la eficacia secundarios relacionados con la respuesta y con el tiempo hasta el acontecimiento mostraron resultados consistentes para la administración subcutánea e intravenosa (Tabla 15).

Tabla 15: Resumen de los análisis de la eficacia que compararon la administración subcutánea e intravenosa de VELCADE

Grupo de VELCADE

por vía intravenosa

Grupo de VELCADE

por vía subcutánea

Población Evaluable en cuanto a

Respuesta

Tasa de Respuesta tras 4 ciclos, n (%)

ORR (CR+PR)
Tasa de Respuesta Total (Respuesta

n = 73 n = 145

Completa + Respuesta Parcial) 31 (42) 61 (42)

Valor pa

CR n (%)

6 (8)

0,00201

9 (6)

PR n (%)

25 (34)

52 (36)

nCR (Respuesta Casi Completa) n (%)

4 (5)

9 (6)

Tasa de Respuesta tras 8 ciclos, n (%)

ORR (CR+PR) Valor pa

38 (52)

0,0001

76 (52)

CR n (%)

9 (12)

15 (10)

PR n (%)

29 (40)

61 (42)

nCR n (%)

7 (10)

14 (10)

Población por Intención de Tratarb

n = 74

n = 148

TTP (Tiempo Hasta la Progresión),

meses

9,4

10,4

(95% CI)

(7,6; 10,6)

(8,5; 11,7)




Razón de riesgo (95% CI)c

Valor pd

Supervivencia Libre de Progresión,

0,839 (0,564; 1,249)
0,38657

meses 8,0 10,2 (95% CI) (6,7; 9,8) (8,1;10,8)

Razón de riesgo (95% CI)c
Valor p (d)
0,824 (0,574; 1,183)
0,295

Supervivencia global tras 1 año (%)e 76,7 72,6 (95% CI) (64,1; 85,4) (63,1; 80,0)

a El valor p corresponde a la hipótesis de no inferioridad, según la cual el grupo SC (subcutáneo) mantiene como mínimo el 60% de la tasa de respuesta observada en el grupo IV (intravenoso).

b Se incluyeron 222 sujetos en el estudio; 221 sujetos fueron tratados con VELCADE

c La estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox ajustado por los factores de estratificación: estadio

ISS y número de líneas previas de tratamiento.

d Prueba del rango logarítmico ajustada por los factores de estratificación: estadio ISS y número de líneas previas de tratamiento.

e La mediana de la duración del seguimiento es de 11,8 meses

Tratamiento combinado con VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada

(estudio DOXIL-MMY-3001)

Se llevó a cabo un estudio de fase III aleatorizado, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico en
646 pacientes para comparar la seguridad y la eficacia de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada frente a VELCADE en monoterapia en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido al menos un tratamiento previo y que no habían presentado progresión durante el tratamiento basado
en antraciclinas. El criterio de valoración principal de la eficacia fue el TTP, y los criterios secundarios fueron la supervivencia global y la ORR (CR+PR), utilizando los criterios del Grupo Europeo de
Trasplante de Médula Ósea (EBMT).
Un análisis intermedio definido en el protocolo (basado en 249 acontecimientos de TTP) provocó la terminación prematura del estudio por eficacia. Este análisis intermedio mostró una reducción del
riesgo de TTP del 45 % (IC 95 %: 29-57 %, p < 0,0001) en los pacientes tratados con la combinación de VELCADE y doxorubicina liposomal pegilada. La mediana del TTP fue de 6,5 meses en los
pacientes que recibieron VELCADE en monoterapia, en comparación con 9,3 meses en los tratados con la combinación de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada. Estos resultados, pese a no
estar maduros, constituyeron el análisis final definido en el protocolo.
El análisis final de la supervivencia global (SG) realizado después de una mediana de seguimiento de
8,6 años mostró diferencias no significativas en la SG entre los dos brazos de tratamiento. La mediana de SG fue de 30,8 meses (95% IC: 25,2-36,5 meses) para los pacientes con VELCADE en
monoterapia y de 33 meses (95% IC: 28,9-37,1 meses) para los pacientes tratados con la combinación
de VELCADE más doxorubicina liposomal pegilada.

Tratamiento combinado con VELCADE y dexametasona

Al no existir ninguna comparación directa entre VELCADE y VELCADE combinado con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en progresión, se realizó un análisis estadístico de
datos pareados para comparar los resultados del grupo no aleatorizado de VELCADE en combinación con dexametasona (estudio de fase II abierto MMY-2045) con los resultados obtenidos en los grupos de VELCADE en monoterapia de diferentes estudios de fase III aleatorizados (M34101-039 [APEX] y DOXIL MMY-3001) en la misma indicación.
El análisis de datos pareados es un método estadístico en el cual los pacientes del grupo de tratamiento
(p. ej., VELCADE combinado con dexametasona) y los pacientes del grupo de comparación (p. ej., VELCADE) se hacen comparables con respecto a los factores de confusión mediante el emparejamiento individual de los sujetos del estudio. De este modo se minimizan los efectos de los factores de confusión observados a la hora de calcular los efectos del tratamiento utilizando datos no aleatorizados.
Se identificaron 127 pares emparejados de pacientes. El análisis demostró una mejora de ORR (CR+PR) (razón de probabilidades: 3,769; IC 95%: 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (razón de riesgos:
0,511; IC 95%: 0,309-0,845; p = 0,008) y TTP (razón de riesgos: 0,385; IC 95%: 0,212-0,698;
p = 0,001) para VELCADE en combinación con dexametasona con respecto a VELCADE en monoterapia.
Se dispone de información limitada sobre el retratamiento con VELCADE en mieloma múltiple en recaída.
El estudio abierto Fase II, de un solo brazo, MMY-2036 (RETRIEVE), se realizó para determinar la eficacia y seguridad del retratamiento con VELCADE. Ciento treinta pacientes (≥ 18 años de edad)
con mieloma múltiple que anteriormente habían presentado al menos respuesta parcial a un régimen que contenía VELCADE, fueron retratados en el momento de la progresión. Al menos 6 meses después del tratamiento anterior, VELCADE se inició con la última dosis tolerada de 1,3 mg/m2
(n = 93) o ≤ 1,0 mg/m2 (n = 37) y se administró en los días 1, 4, 8 y 11 cada 3 semanas hasta un máximo de 8 ciclos en monoterapia o en combinación con dexametasona de acuerdo al estándar de
tratamiento.
Dexametasona se administró en combinación con VELCADE a 83 pacientes en el Ciclo 1 y 11 pacientes adicionales recibieron dexametasona a lo largo de los ciclos de retratamiento con
VELCADE.
La variable principal fue la mejor respuesta confirmada al retratamiento, evaluada según los criterios
EBMT. La mejor tasa de respuesta global (CR+PR), al retratamiento en 130 pacientes fue del 38,5% (95% IC: 30,1; 47,4).

Eficacia clínica en linfoma de células del manto (LCM) no tratado previamente

El estudio LYM-3002 fue un estudio Fase III, aleatorizado, abierto que compara la eficacia y seguridad de la combinación de VELCADE, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, y prednisona
(VcR-CAP; n = 243) con la de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisona
(R-CHOP; n = 244) en pacientes adultos con LCM no tratados previamente (Estadio II, III o IV). Los pacientes en el brazo de tratamiento VcR-CAP recibieron VELCADE (1,3 mg/m2; en los días 1, 4, 8,
11, periodo de descanso los días 12-21), rituximab a dosis de 375 mg/m2 por vía intravenosa en el
día 1; ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; doxorubicina a dosis de
50 mg/m2 por vía intravenosa en el día 1; y prednisona a dosis de 100 mg/m2 por vía oral en el día
1 hasta el día 5 de los 21 días del ciclo de tratamiento de VELCADE. En pacientes con una primera respuesta documentada en el ciclo 6, se les administró 2 ciclos adicionales de VELCADE.
La variable principal de eficacia fue supervivencia libre de progresión conforme a la evaluación de un
comité de revisión independiente (CRI). Las variables secundarias incluyeron, tiempo hasta la progresión (TTP), tiempo hasta el siguiente tratamiento (TNT), duración del intervalo libre de tratamiento (TFI), tasa de respuesta global (ORR) y tasa de respuesta completa (CR/CRu), supervivencia global (SG) y la duración de la respuesta.
Las características demográficas y basales de la enfermedad estaban en general bien equilibradas entre los dos brazos de tratamiento: la mediana de edad de los pacientes fue de 66 años, 74% eran varones,
66% eran caucásicos y el 32% asiáticos, 69% de los pacientes tenían un aspirado de médula ósea positivo y/o una biopsia de médula ósea positiva para LCM, el 54% de los pacientes tenían una
puntuación según el Índice Internacional de Pronóstico (IPI) ≥ 3, y el 76% tenían un Estadio IV de la enfermedad. La duración del tratamiento (mediana = 17 semanas) y la duración del seguimiento (mediana = 40 meses) fueron comparables en ambas ramas de tratamiento. Los pacientes recibieron
una mediana de 6 ciclos en ambos brazos de tratamiento, y un 14% de los sujetos en el grupo VcR- CAP y un 17% de pacientes en el grupo R-CHOP recibieron 2 ciclos adicionales. La mayoría de los pacientes en ambos grupos completaron el tratamiento, el 80% en el grupo VcR-CAP y el 82% en el grupo R-CHOP. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 16:

Tabla 16: Resultados de eficacia en el estudio LYM-3002

a Basado en la evaluación de un Comité de Revisión Independiente (CRI) (sólo datos radiológicos).

b La estimación de la razón de riesgo se basa en un modelo de Cox estratificado por el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad. Una razón de riesgo < 1 indica una ventaja para VcR-CAP.

c Basado en las estimaciones de los límites de producto de Kaplan-Meier.

d Basado en el test Log rank estratificado con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad.

e Se usa la estimación común de probabilidades de Mantel-Haenszel ajustada para los factores de estratificación , con el riesgo IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación. Una razón de probabilidades (OR) > 1 indica

una ventaja para VcR-CAP.

f Incluye todos CR + CRu, por el CRI, médula ósea y LDH.

g Valor p de la prueba de chi-cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel, con IPI y el estadio de la enfermedad como factores de estratificación.

h Incluye todos las CR+CRu+PR radiológicas por el CRI independientemente de la verificación de la médula ósea y la

LDH.

CR = Respuesta Completa ; CRu = Respuesta Completa no confirmada; PR = Respuesta Parcial; IC = Intervalo de

Confianza, HR = Razón de Riesgo; OR = Razón de probabilidades; ITT = Población por intención de tratar

La mediana de supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador fue de
30,7 meses en el grupo VcR-CAP y de 16,1 meses en el grupo R-CHOP (Razón de Riesgo
[HR] = 0,51; p < 0,001). Se observó un beneficio estadísticamente significativo (p < 0,001) a favor del grupo de tratamiento VcR-CAP comparado con el grupo R-CHOP en el TTP (mediana 30,5 frente a
16,1 meses), TNT (mediana 44,5 frente a 24,8 meses) y TFI (mediana 40,6 frente a 20,5 meses). La
mediana de duración de la respuesta completa fue de 42,1 meses en el grupo VcR-CAP en comparación con 18 meses en el grupo R-CHOP. La duración de la respuesta global fue 21,4 meses
más larga en el grupo VcR-CAP (mediana de 36,5 meses frente a 15,1 meses en el grupo R-CHOP). El
análisis final de la SG se realizó tras una mediana de seguimiento de 82 meses. La mediana de la SG
fue de 90,7 meses en el grupo VcR-CAP, comparado con 55,7 meses en el grupo R-CHOP
(HR = 0,66; p = 0,001). La diferencia de las medianas finales observadas en la SG entre los dos grupos de tratamiento fue de 35 meses.

Pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente

Se llevó a cabo un estudio en Fase I/II no randomizado y abierto para determinar la seguridad y eficacia de VELCADE en pacientes con Amiloidosis de cadenas ligeras (AL) tratados previamente.
No se observaron problemas de seguridad nuevos durante el estudio, y en particular, VELCADE no agravó el daño de los órganos diana (corazón, riñón e hígado). En un análisis de eficacia exploratorio,
se obtuvo una tasa de respuesta del 67,3% (incluyendo un 28,6% de CR) medida como respuesta hematológica (proteína–M) notificada para 49 pacientes evaluados y tratados con el máximo de dosis permitido de 1,6 mg/m2 semanalmente y 1,3 mg/m2 dos veces a la semana. Para estas cohortes de dosis, la supervivencia a un año combinada fue de 88,1%.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con VELCADE en los diferentes grupos de la población
pediátrica en mieloma múltiple y en linfoma de células del manto (ver sección 4.2 para consultar la
información sobre el uso en población pediátrica).
Un estudio de fase II de un solo brazo sobre actividad, seguridad y farmacocinética realizado por el Children’s Oncology Group evaluó la actividad de la adición de bortezomib a múltiples agentes quimioterápicos re-inductores en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con neoplasias linfoides (leucemia linfoblástica aguda [LLA] de células precursoras-B, LLA de células T, y linfoma linfoblástico [LL] de células T). Se administró un régimen eficaz de quimioterapia con multiagentes reinductores en 3 bloques.VELCADE se administró sólo en los Bloques 1 y 2 para evitar posibles toxicidades superpuestas con los fármacos administrados de forma conjunta en el Bloque 3.
La respuesta completa (CR) fue evaluada al final del Bloque 1. En los pacientes con LLA-B con recaída dentro de los 18 meses desde el diagnóstico (n = 27) la tasa de CR fue del 67% (95% IC: 46;
84); la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 44% (95% IC: 26; 62). En los
pacientes con LLA-B con recaída entre los 18-36 meses desde el diagnóstico (n = 33) la tasa de CR fue del 79% (95% IC: 61; 91) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 73% (95% IC: 54; 85). La tasa de CR en pacientes con LLA de células T en primera recaída (n = 22) fue del 68% (95% IC: 45; 86) y la tasa de supervivencia libre de eventos a los 4 meses fue del 67% (95% IC: 42; 83). Los datos de eficacia notificados no se consideran concluyentes (ver sección 4.2).
Hubo 140 pacientes con LLA o LL que participaron y se evaluó la seguridad; mediana de edad era 10 años (rango de 1 a 26). No se observaron nuevos problemas de seguridad cuando VELCADE se añadió al tratamiento de base de quimioterapia convencional para LLA pediátrica de células precursoras-B. Las siguientes reacciones adversas (Grado ≥ 3) se observaron con una mayor incidencia en el régimen de tratamiento que contenía VELCADE en comparación con un estudio de control histórico en el cual se administró el tratamiento de base sólo: en el Bloque 1 neuropatía sensitiva periférica (3% frente 0%); íleo (2,1% frente 0%); hipoxia (8% frente 2%). No hay datos
disponibles en este estudio acerca de las posibles secuelas o de las tasas de resolución de la neuropatía periférica. Se observaron también incidencias más altas para las infecciones con neutropenia
Grado ≥ 3 (24% frente a 19% en el Bloque 1 y 22% frente a 11% en el Bloque 2), el aumento de ALT
(17% frente al 8% en el Bloque 2), hipopotasemia (18% frente al 6% en el Bloque 1 y el 21% frente al
12% en el Bloque 2) e hiponatremia (12% frente al 5% en el Bloque 1 y el 4% frente a 0 en el Bloque
2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración en bolo intravenoso de una dosis de 1,0 miligramo/m2 y
1,3 miligramo/m2 a 11 pacientes con mieloma múltiple y valores de aclaramiento de creatinina mayores de 50 mililitros/minuto, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de la primera dosis de bortezomib fueron 57 y 112 nanogramos/mililitro, respectivamente. En dosis siguientes, la
media de las concentraciones plasmáticas máximas observada está en un intervalo de 67 a
106 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,0 miligramo/m2 y de 89 a 120 nanogramos/mililitro para la dosis de 1,3 miligramos/m2.
Después de un bolo intravenoso o una inyección subcutánea de una dosis de 1,3 mg/m2 en pacientes con mieloma múltiple (n = 14 en el grupo de tratamiento intravenoso, n = 17 en el grupo de tratamiento subcutáneo), la exposición sistémica total tras la administración de dosis repetidas (AUClast) fue equivalente en las administraciones intravenosas y subcutáneas. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue más baja que la intravenosa (223 ng/ml). La razón de la media geométrica del AUClast fue de 0,99 y los intervalos de confianza del 90% estuvieron comprendidos entre 80,18% - 122,80%.

Distribución

La media del volumen de distribución (Vd) de bortezomib osciló desde 1.659 a 3.294 litros después de la administración intravenosa de una dosis única o dosis repetida de 1,0 miligramo/m2 ó
1,3 miligramos/m2 a pacientes con mieloma múltiple. Esto sugiere que bortezomib se distribuye extensamente a los tejidos periféricos. En el intervalo de concentración del bortezomib de 0,01 a 1,0
microgramo /mililitro, la unión in vitro a las proteínas del plasma humano fue en promedio del 82,9%. La fracción de bortezomib unido a las proteínas del plasma no fue proporcional a la concentración.

Biotransformación

Ensayos in vitro con microsomas de hígado humano e isoenzimas del citocromo P450 expresadas en cDNA humano, indican que bortezomib se metaboliza principalmente por oxidación vía enzimas del
citocromo P450, 3A4, 2C19, y 1A2. La principal vía metabólica es la deboronación para formar dos
metabolitos deboronados que posteriormente sufren hidroxilación a varios metabolitos. Los metabolitos deboronados de bortezomib son inactivos como inhibidores del proteosoma 26S.

Eliminación

La media de la semivida de eliminación (t1/2) de bortezomib en dosis múltiple osciló entre
40-193 horas. Bortezomib se elimina más rápidamente después de la primera dosis, en comparación
con las dosis siguientes. La media del aclaramiento corporal total después de la primera dosis, fue de
102 y 112 litros/hora para las dosis de 1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente y se extendieron de 15 a 32 litros/hora y 18 a 32 litros/hora después de dosis siguientes para las dosis de
1,0 miligramo/m2 y 1,3 miligramos/m2, respectivamente.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de bortezomib fue evaluada en un estudio fase I durante el primer ciclo de tratamiento, que incluyó a 61 pacientes con tumores sólidos fundamentalmente y distintos grados de insuficiencia hepática, con dosis de bortezomib de 0,5 a 1,3 mg/m2.
Comparado con pacientes con una función hepática normal, la insuficiencia hepática leve no modifica el AUC de bortezomib normalizada por dosis. Sin embargo, los valores medios del AUC normalizada por dosis se incrementaron en aproximadamente un 60% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Se recomienda una dosis de inicio más baja en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, y estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados (ver sección 4.2, Tabla
6).

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético en pacientes con varios grados de insuficiencia renal, los cuales se clasificaron según sus valores de aclaramiento de creatinina (ClCr) como: Normal
(ClCr ≥ 60 ml/min/1,73 m2; n = 12), Leve (ClCr = 40-59 ml/min/1,73 m2; n = 10), Moderado
(ClCr = 20-39 ml/min/1,73 m2; n = 9), y Grave (ClCr < 20 ml/min/1,73 m2; n = 3). En el estudio también se incluyó un grupo de pacientes en diálisis, los cuales fueron tratados después de la diálisis
(n = 8). A los pacientes se les administraron dosis intravenosas de 0,7 a 1,3 mg/m2 de VELCADE dos
veces a la semana. La exposición de VELCADE (AUC y Cmax dosis normalizada) fue comparable entre todos los grupos (ver sección 4.2).

Edad

La farmacocinética de bortezomib se caracterizó siguiendo la administración en bolo intravenoso dos veces a la semana de dosis de 1,3 mg/ m2 a 104 pacientes pediátricos (2-16 años de edad) con leucemia aguda linfoblástica (LLA) o leucemia mieloide aguda (LMA). Basado en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento de bortezomib aumentaba a medida que el área de superficie corporal incrementaba. La media geométrica del aclaramiento (%CV) fue 7,79 (25%) l/h/m2, el volumen de distribución en estado estacionario fue de 834 (39%) l/m2, y la semivida de eliminación fue de 100 (44%) horas. Después de corregir el efecto del área de superficie corporal, otros datos demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron efectos clínicamente
significativos sobre el aclaramiento de bortezomib. El aclaramiento de bortezomib con el área de superficial corporal ya normalizado en pacientes pediátricos fue similar al observado en adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En la prueba de aberraciones cromosómicas in vitro efectuada en células de ovario de hámster chino (OHC), bortezomib presentó actividad clastógena (aberraciones estructurales de los cromosomas) en concentraciones de sólo 3,125 microgramos/mililitro (μg /ml), las más bajas valoradas. Bortezomib no resultó genotóxico en la prueba de mutagenicidad in vitro (prueba de Ames) ni en el estudio de micronúcleos del ratón in vivo.
Estudios de toxicidad desarrollados en ratas y conejos, demuestran letalidad embriofetal en dosis maternas tóxicas, pero sin toxicidad embriofetal directa con dosis inferiores a las tóxicas para la madre. No se han realizado estudios de fertilidad, pero en los estudios de toxicidad general se estudiaron los tejidos reproductivos. En el estudio de 6 meses sobre ratas, se observaron efectos degenerativos tanto en los testículos, como en los ovarios. Por lo tanto, es probable que bortezomib tenga un efecto potencial en la fertilidad masculina o femenina. No se han llevado a cabo estudios de desarrollo peri y post-natal.
En los estudios de toxicidad generales con ciclos múltiples realizados en ratas y monos, los órganos más sensibles fueron el aparato digestivo, en el que se observaron vómitos, diarrea o ambos; los tejidos hematopoyético y linfático, con citopenias en sangre periférica, atrofia del tejido linfático e
hipocelularidad hematopoyética de la médula ósea; neuropatía periférica (observada en monos, ratones y perros) de los axones nerviosos sensitivos; y cambios renales leves. Tras la interrupción del
tratamiento, todos estos órganos diana presentaron recuperación parcial o total.
En base a los estudios en animales, el paso de bortezomib a través de la barrera hematoencefálica parece ser limitada, y si la hubiera, la importancia en humanos es desconocida.
Estudios farmacológicos de seguridad cardiovascular en monos y perros, muestran que dosis intravenosas aproximadamente dos a tres veces la dosis clínica recomendada en miligramos/m2, se asocian con aumentos del ritmo cardiaco, disminuciones en contractibilidad, hipotensión y muerte. En los perros, la disminución de contractibilidad cardiaca y la hipotensión respondieron a la intervención aguda con agentes inotrópicos positivos o agentes hipertensores. Además, en estudios en perros, se observó un aumento leve en el intervalo QT corregido.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421) Nitrógeno

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años

Solución reconstituida

La solución reconstituida debe ser usada inmediatamente después de la preparación. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física de la
solución reconstituida durante un período de 8 horas a 25°C conservada en el vial original y/o una jeringa. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de vidrio Tipo 1, de 10 mililitros con un tapón gris de bromobutilo y precinto de aluminio, con una cápsula azul rey, que contiene 3,5 mg de bortezomib.
El vial se presenta en un blister transparente consistente en una bandeja con una tapa. Cada caja contiene 1 vial de un solo uso.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales

Bortezomib es un fármaco citotóxico. Por lo tanto, VELCADE debe manipularse y prepararse con precaución. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para evitar el contacto con la piel.
Se aconseja seguir una técnica aséptica estricta durante la manipulación de VELCADE, puesto que carece de conservantes.
Se han descrito casos mortales tras la administración intratecal accidental de VELCADE. VELCADE
1 mg polvo para solución inyectable se debe administrar únicamente por vía intravenosa, mientras que VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable se puede administrar por vía intravenosa o subcutánea.
VELCADE no se debe administrar por vía intratecal.

Instrucciones para la reconstitución

VELCADE debe ser reconstituido por un profesional sanitario.

Inyección intravenosa

Cada vial de 10 ml de VELCADE se debe reconstituir cuidadosamente con 3,5 mililitros de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de tamaño
adecuado, sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de
2 minutos.
Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 1 miligramo de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7.
La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la
solución reconstituida debe desecharse.

Inyección subcutánea

Cada vial de 10 ml de VELCADE se debe reconstituir cuidadosamente con 1,4 mililitros de solución de cloruro sódico para inyección a 9 miligramos/mililitro (0,9%), utilizando una jeringa de tamaño adecuado, sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de
2 minutos.
Después de la reconstitución, cada mililitro de la solución contiene 2,5 miligramos de bortezomib. La solución reconstituida es transparente e incolora, y su pH final oscila entre 4 y 7. La solución reconstituida debe someterse a inspección visual para descartar la presencia de partículas y cambios de
color antes de la administración. Si se observan partículas o cambios de color, la solución reconstituida debe desecharse.

Procedimiento adecuado de eliminación

VELCADE es para un solo uso.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/274/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26/abril/2004
Fecha de la última renovación: 10/enero/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO II

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

A. FABRICANTE RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica

B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las
Características del Producto, sección 4.2).

C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

? Informes periódicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentación de los informes periódicos de seguridad para este medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unión (lista EURD) prevista en el artículo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualización posterior publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.

D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

? Plan de Gestión de Riesgos (PGR)
El TAC realizará las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias según lo acordado en la versión del PGR incluido en el Módulo 1.8.2. de la Autorización de Comercialización y en cualquier actualización del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:
? A petición de la Agencia Europea de Medicamentos
? Cuando se modifique el sistema de gestión de riesgos, especialmente como resultado de nueva información disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como resultado de la consecución de un hito importante (farmacovigilancia o minimización de
riesgos).
? Medidas adicionales de minimización de riesgos
En cada Estado Miembro, el Titular de la Autorización de Comercialización (TAC) acordará el contenido y el formato del material educativo con la autoridad nacional competente.
El TAC se asegurará de que todos los profesionales sanitarios implicados en la prescripción,
dispensación, manipulación o administración de VELCADE disponen del material educativo.
El material educativo constará de lo siguiente:
? Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto
? Folleto explicativo sobre la reconstitución, dosificación y administración
? Póster explicativo sobre la reconstitución
? Regla de cálculo de dosis
? Gráfico de los regímenes de inducción antes del trasplante.
El folleto explicativo sobre la reconstitución, dosificación y administración incluirá los siguientes elementos clave:
? VELCADE 3,5 mg se puede administrar tanto por vía intravenosa como subcutánea, mientras que VELCADE 1 mg únicamente se puede administrar por vía intravenosa
? los diferentes requisitos de reconstitución para la vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC)
? instrucciones de dosificación y ejemplos: cómo calcular el área de superficie corporal de un paciente y el volumen de VELCADE reconstituido (para ambas vías, IV y SC) que se necesita
para las diferentes áreas de superficie corporal (referencia cruzada con la Regla de cálculo de
dosis)
? recomendaciones sobre la forma de administración para ambas vías, IV y SC, incluyendo la necesidad de rotar los lugares de administración en la vía SC
? condiciones de conservación de la solución reconstituida
? riesgos potenciales de errores de administración incluyendo sobredosis, infradosificación y que la administración accidental por vía intratecal ha provocado casos de muerte
? notificar cualquier acontecimiento adverso, o error de medicación ocurridos con la administración de VELCADE 3,5 mg.
El póster explicativo sobre la reconstitución incluirá los siguientes elementos claves:
? los diferentes requisitos de reconstitución para la admisitración IV o SC de VELCADE 3,5 mg
? necesidad de manipular el medicamento en ambiente estéril
? condiciones de conservación de la solución reconstituida
? recomendaciones sobre cómo reducir el riesgo de confundir jeringas reconstituidas para la vía
IV y SC
? que VELCADE sólo se administra por vía IV o SC; no están autorizadas otras vías de administración
? que VELCADE 1 mg se debe administrar únicamente por vía IV
? notificar cualquier acontecimiento adverso, o error de medicación ocurridos con la administración de VELCADE 3,5 mg.
La regla de cálculo de dosis incluirá los siguientes elementos clave:
? una herramienta para el cálculo de la dosis que permita al médico prescriptor introducir el peso y la altura del paciente con el fin de calcular el área de superficie corporal (ASC) y por lo tanto, determinar la dosis adecuada de VELCADE
? los diferentes requisitos de reconstitución para la vía intravenosa (IV) o subcutánea (SC) instrucciones de dosificación y ejemplos: cómo calcular el área de superficie corporal de un paciente y el volumen de VELCADE reconstituido (para ambas vías, IV y SC) que se necesita para las diferentes áreas de superficie corporal.
El gráfico de los regímenes de inducción antes del trasplante incluirá los siguientes elementos clave:
? instrucciones para la prescripción y administración, que incluyan la duración de los ciclos y el número de ciclos, para minimizar el riesgo de errores de medicación y dispensación potencialmente inducidos por la existencia de los dos diferentes regímenes de combinación de bortezomib en el Ámbito de la Inducción antes del Trasplante (VELCADE más dexametasona y VELCADE más dexametasona y talidomida).
? recordatorio de que las pacientes que reciban VELCADE en combinación con talidomida deben seguir el programa de prevención del embarazo de la talidomida, con referencia a la ficha técnica de la talidomida para obtener más información.

ANEXO III ETIQUETADO Y PROSPECTO

A. ETIQUETADO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTONAJE EXTERIOR, VELCADE 1 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable bortezomib

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada vial contiene 1 mg de bortezomib (como éster bórico de manitol).

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Manitol (E421), nitrógeno

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para solución inyectable

1 vial

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Sólo por vía intravenosa.
Para un único uso.
No administrar por otras vías.

Vía intravenosa: Añadir 1 ml de Cloruro Sódico al 0,9% para obtener una concentración final de


1 mg/ml.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


CITOTÓXICO. Instrucciones especiales de manipulación

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN


No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)


La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/04/274/002

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE



Se acepta justificación para no incluir la información en Braille

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES


PC: SN: NN:

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL VELCADE 1 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable bortezomib

Sólo por vía intravenosa.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


1 mg

6. OTROS

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CARTONAJE EXTERIOR, VELCADE 3,5 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO



VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)


Cada vial contiene 3,5 mg de bortezomib (como éster bórico de manitol).

3. LISTA DE EXCIPIENTES


Manitol (E421), nitrógeno

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo para solución inyectable

1 vial

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento. Sólo por vía subcutánea o intravenosa.
Para un único uso.
No administrar por otras vías.

Vía subcutánea: Añadir 1,4 ml de Cloruro Sódico al 0,9% para obtener una concentración final de

2,5 mg/ml.

Vía intravenosa: Añadir 3,5 ml de Cloruro Sódico al 0,9% para obtener una concentración final de


1 mg/ml.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS


Mantener fuera de la vista y del alcance de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


CITOTÓXICO. Instrucciones especiales de manipulación

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN


No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)


La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse

Bélgica

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN


EU/1/04/274/001

13. NÚMERO DE LOTE


Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE



Se acepta justificación para no incluir la información en Braille

17. IDENTIFICADOR ÚNICO - CÓDIGO DE BARRAS 2D

Incluido el código de barras 2D que lleva el identificador único.

18. IDENTIFICADOR ÚNICO - INFORMACIÓN EN CARACTERES VISUALES


PC: SN: NN:

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL VELCADE 3,5 mg ETIQUETA TIPO LIBRO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN


VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable bortezomib

Sólo por vía subcutánea o intravenosa.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD



CAD

4. NÚMERO DE LOTE


Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES


3,5 mg

6. OTROS

Para un único uso
No administrar por otras vías.
Vía subcutánea: Añadir 1,4 ml de Cloruro Sódico al 0,9% para obtener una concentración final de
2,5 mg/ml.
Vía intravenosa: Añadir 3,5 ml de Cloruro Sódico al 0,9% para obtener una concentración final de
1 mg/ml.
No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Tirar de aquí

B. PROSPECTO

Prospecto: información para el usuario

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable

Bortezomib

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es VELCADE y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar VELCADE
3. Cómo usar VELCADE
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de VELCADE
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es VELCADE y para qué se utiliza

VELCADE contiene el principio activo bortezomib, un “inhibidor proteosómico”. Los proteosomas juegan un papel importante en controlar el funcionamiento y crecimiento de las células. Bortezomib puede destruir las células del cáncer, interfiriendo con su funcionamiento.
VELCADE se utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple (un cáncer de la médula ósea) en pacientes mayores de 18 años:
- solo o junto con los medicamentos doxorubicina liposomal pegilada o dexametasona, para
pacientes cuya enfermedad está empeorando (en progresión) después de recibir al menos un tratamiento previo y para aquellos pacientes cuyo trasplante de células precursoras de la sangre no funcionó o no es adecuado.
- en combinación con los medicamentos melfalán y prednisona, para pacientes cuya enfermedad no ha sido tratada previamente y no sea adecuado que reciban altas dosis de quimioterapia
previo a un trasplante de células precursoras de la sangre.
- en combinación con los medicamentos dexametasona o dexametasona junto con talidomida, en pacientes cuya enfermedad no ha sido tratada previamente y que reciben altas dosis de
quimioterapia previa a un trasplante de células precursoras de la sangre (tratamiento de
inducción).
VELCADE se utiliza en el tratamiento del linfoma de células del manto (un tipo de cáncer que afecta a los ganglios linfáticos) en pacientes de 18 años o mayores en combinación con los medicamentos rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona, en pacientes cuya enfermedad no ha sido
tratada previamente y para aquellos pacientes que no se les considera apropiado un trasplante de células precursoras de la sangre.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar VELCADE No use VELCADE

- si es alérgico a bortezomib, al boro o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6)
- si tiene ciertos problemas de pulmón o de corazón graves.

Advertencias y precauciones

Informe a su médico si presenta lo siguiente:
? número bajo de glóbulos rojos o glóbulos blancos
? problemas de hemorragia y/o bajo número de plaquetas en sangre
? diarrea, estreñimiento, náuseas o vómitos
? antecedentes de desmayos, mareos o aturdimiento
? problemas de riñón
? problemas de hígado de moderados a graves
? entumecimiento, hormigueos o dolor de las manos o pies (neuropatía) en el pasado
? problemas de corazón o con su presión sanguínea
? dificultad para respirar o tos
? convulsiones
? herpes zóster (localizado incluyendo alrededor de los ojos o extendido por el cuerpo)
? síntomas de síndrome de lisis tumoral, como calambres musculares, debilidad muscular, confusión, pérdida o alteraciones de la visión y dificultad para respirar
? pérdida de memoria, alteraciones del pensamiento, dificultad para andar o pérdida de visión.
Pueden ser signos de una infección grave del cerebro y su médico puede aconsejar realizar más pruebas y hacer un seguimiento.
Tendrá que hacerse de forma regular análisis de sangre antes y durante el tratamiento con VELCADE
para comprobar el recuento de las células de la sangre de forma regular.
Debe informar a su médico si tiene linfoma de células del manto y se le administra rituximab conjuntamente con VELCADE:
? si cree que tiene en la actualidad o ha tenido en el pasado infección de hepatitis. En unos pocos casos, pacientes que han tenido hepatitis B pueden tener ataques repetidos de hepatitis, que
pueden resultar fatales. Si tiene antecedentes de infección por hepatitis B usted será controlado
exhaustivamente por su médico para detectar si hay signos de hepatitis B activa.
Antes de empezar el tratamiento con VELCADE, debe leer los prospectos de todos los medicamentos que tiene que tomar en combinación con VELCADE para consultar la información relacionada con estos medicamentos.
Cuando use talidomida, se debe prestar especial atención a la realización de pruebas de embarazo y a las medidas de prevención (ver Embarazo y Lactancia en esta sección).

Niños y adolescentes

VELCADE no se debe usar en niños y adolescentes porque no se sabe cómo les afectará el
medicamento.

Uso de VELCADE con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que
tomar otros medicamentos.
En particular, informe a su médico si está usando medicamentos que contienen alguno de los siguientes principios activos:
- ketoconazol, para tratar infecciones por hongos
- ritonavir, para tratar la infección por el VIH
- rifampicina, un antibiótico para tratar infecciones por bacterias
- carbamazepina, fenitoína o fenobarbital utilizados para tratar la epilepsia
- hierba de San Juan (Hypericum perforatum), utilizada para la depresión u otras situaciones
- antidiabéticos orales

Embarazo y lactancia

No debe usar VELCADE si está embarazada a no ser que sea claramente necesario.
Tanto los hombres como las mujeres que usan VELCADE deben utilizar anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento. Si, a pesar de estas medidas, se queda embarazada, informe inmediatamente a su médico.
No debe dar el pecho mientras esté usando VELCADE. Consulte a su médico cuándo es seguro reiniciar la lactancia después de terminar su tratamiento.
La talidomida causa defectos de nacimiento y muerte del feto. Cuando VELCADE se administre en combinación con talidomida se debe seguir el programa de prevención del embarazo de la talidomida (consultar el prospecto de la talidomida).

Conducción y uso de máquinas

VELCADE puede causar cansancio, mareos, desmayos o visión borrosa. No conduzca ni maneje herramientas o máquinas si usted experimenta estos efectos secundarios; incluso si usted no los
presenta, debe todavía ser cauteloso.

3. Cómo usar VELCADE

Su médico le indicará la dosis de VELCADE de acuerdo con su talla y su peso (superficie corporal). La dosis de inicio habitual de VELCADE es de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana.
Su médico puede modificar la dosis y el número total de ciclos de tratamiento dependiendo de su respuesta al tratamiento, de la aparición de ciertos efectos adversos y de su situación de base (p. ej.,
problemas de hígado).

Mieloma múltiple en progresión

Cuando VELCADE se administra solo, recibirá 4 dosis de VELCADE por vía intravenosa los días 1,
4, 8 y 11, seguido de un intervalo de 10 días “de descanso” sin tratamiento. Este periodo de 21 días
(3 semanas) corresponde con un ciclo de tratamiento. Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).
También es posible que reciba VELCADE junto con los medicamentos doxorubicina liposomal pegilada o dexametasona.
Cuando VELCADE se administra junto con doxorubicina liposomal pegilada, recibirá VELCADE por vía intravenosa en un ciclo de tratamiento de 21 días y doxorubicina liposomal pegilada 30 mg/m2 se administra el día 4 del ciclo de tratamiento de VELCADE de 21 días, mediante una perfusión intravenosa después de la inyección de VELCADE.
Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).
Cuando VELCADE se administra junto con dexametasona, recibirá VELCADE por vía intravenosa en un ciclo de tratamiento de 21 días y dexametasona 20 mg se administra por vía oral los días 1, 2, 4, 5,
8, 9, 11 y 12, del ciclo de tratamiento de VELCADE de 21 días. Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).

Mieloma múltiple no tratado previamente

Si no se ha tratado antes de mieloma múltiple y no es candidato a recibir un trasplante de células precursoras de la sangre, recibirá VELCADE junto con otros dos medicamentos; melfalán y prednisona.
En este caso, la duración de un ciclo de tratamiento es de 42 días (6 semanas). Recibirá 9 ciclos (54 semanas).
? En los ciclos 1 a 4, VELCADE se administra dos veces a la semana los días 1, 4, 8, 11, 22, 25,
29 y 32.
? En los ciclos 5 a 9, VELCADE se administra una vez a la semana los días 1, 8, 22 y 29. Melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) se administran vía oral durante los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Si no ha recibido previamente ningún tratamiento para el mieloma múltiple y es candidato a recibir un trasplante de células precursoras de la sangre, recibirá VELCADE por vía intravenosa junto con los medicamentos dexametasona, o dexametasona y talidomida, como tratamiento de inducción.
Cuando VELCADE se administra junto con dexametasona, recibirá VELCADE por vía intravenosa en un ciclo de tratamiento de 21 días y dexametasona se administra por vía oral en dosis de 40 mg los
días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con VELCADE de 21 días.
Recibirá 4 ciclos (12 semanas).
Cuando VELCADE se administra junto con talidomida y dexametasona, la duración de un ciclo de tratamiento es de 28 días (4 semanas).
Dexametasona 40 mg se administra por vía oral los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de
tratamiento de VELCADE de 28 días y talidomida se administra por vía oral una vez al día a dosis de
50 mg hasta el día 14 del primer ciclo y, si se tolera, la dosis de talidomida se aumenta a 100 mg en los días 15-28 y desde el segundo ciclo y posteriores se puede aumentar aún más a 200 mg diarios.
Puede recibir hasta 6 ciclos (24 semanas).

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Si no se ha tratado antes de linfoma de células del manto recibirá VELCADE por vía intravenosa junto con los medicamentos rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona.
VELCADE se administra por vía intravenosa en los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un “periodo de
descanso” sin tratamiento. La duración de un ciclo de tratamiento es de 21 días (3 semanas). Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).
Los siguientes medicamentos se administran mediante perfusión intravenosa en el día 1 del ciclo de
tratamiento de VELCADE de 21 días:
Rituximab a dosis de 375 mg/m2, ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 y doxorubicina a dosis de
50 mg/m2.
Prednisona se administra por vía oral a dosis de 100 mg/m2 los días 1, 2, 3, 4 y 5 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Cómo se administra VELCADE

Este medicamento debe usarse únicamente por vía intravenosa. Se le administrará VELCADE por un profesional sanitario experto en el uso de medicamentos citotóxicos.
El polvo de VELCADE se tiene que disolver antes de la administración. Se hará por un profesional
sanitario. Luego, la solución reconstituida se inyecta en una vena rápidamente en un tiempo de 3 a
5 segundos.

Si recibe más VELCADE del que debe

Este medicamento será administrado por su médico o enfermero, por lo que es improbable que reciba
una cantidad excesiva. En el caso improbable de que se produzca una sobredosis, su médico le vigilará por si presenta efectos adversos.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Algunos de estos efectos pueden ser graves.
Si se le administra VELCADE para mieloma múltiple o linfoma de células del manto, informe enseguida a su médico si observa alguno de los síntomas siguientes:
- calambres musculares, debilidad muscular
- confusión, pérdida o alteraciones de la visión, ceguera, convulsiones, dolores de cabeza
- dificultad para respirar, hinchazón de los pies o alteraciones del ritmo cardíaco, presión arterial alta, cansancio, desmayo
- tos y dificultad respiratoria u opresión en el pecho.
El tratamiento con VELCADE puede causar muy frecuentemente una disminución del número de glóbulos rojos y blancos y plaquetas en sangre. Por lo tanto, tendrá que realizarse de forma regular análisis de sangre antes y durante el tratamiento con VELCADE, para comprobar regularmente el recuento de sus células en sangre. Puede experimentar una reducción en el número de:
- plaquetas, que le puede hacer ser más propenso a la aparición de hematomas (moratones), o de hemorragia sin lesión evidente (por ejemplo, hemorragia de intestino, estómago, boca y encía o
hemorragia en el cerebro o hemorragia del hígado)
- glóbulos rojos, que puede causar anemia, con síntomas como cansancio y palidez
- glóbulos blancos, que le puede hacer ser más propenso a infecciones o síntomas parecidos a los de la gripe.
Si se le administra VELCADE para el tratamiento de mieloma múltiple los efectos adversos que puede experimentar se incluyen a continuación:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)

? Sensibilidad, entumecimiento, hormigueo o sensación de quemazón en la piel o dolor de manos o pies debido a daño en el nervio
? Reducción en el número de glóbulos rojos y/o glóbulos blancos (ver arriba)
? Fiebre
? Sensación de malestar (náuseas) o vómito, pérdida de apetito
? Estreñimiento con o sin hinchazón (puede ser grave)
? Diarrea: si aparece, es importante que beba más agua de lo habitual. Su médico puede darle otro medicamento para controlar la diarrea
? Agotamiento (cansancio), sensación de debilidad
? Dolor muscular, dolor óseo

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 10 pacientes)

? Presión arterial baja, bajada repentina de la presión arterial cuando se está de pie, que podría dar lugar a desmayos
? Presión arterial alta
? Disminución del funcionamiento de los riñones
? Dolor de cabeza
? Sensación de malestar general, dolor, vértigo, aturdimiento, sensación de debilidad o pérdida del conocimiento
? Escalofríos
? Infecciones, incluidas neumonía, infecciones respiratorias, bronquitis, infecciones por hongos, tos con flemas, enfermedad de tipo gripal
? Herpes zóster (localizado incluyendo alrededor de los ojos o extendido por el cuerpo)
? Dolor en el pecho o dificultad al respirar haciendo ejercicio
? Diferentes tipos de erupciones
? Picor de piel, bultos en la piel o piel seca
? Rubor facial o rotura de capilares pequeños
? Enrojecimiento de la piel
? Deshidratación
? Ardor de estómago, hinchazón, eructo, flatulencia, dolor de estómago, hemorragias intestinales o estomacales
? Alteración del funcionamiento del hígado
? Llagas en la boca o labio, boca seca, úlceras en la boca o dolor de garganta
? Pérdida de peso, pérdida del gusto
? Calambres musculares, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor en las extremidades
? Visión borrosa
? Infección de la capa más externa del ojo y de la superficie interna de los párpados (conjuntivitis)
? Hemorragias nasales
? Dificultad o problemas para dormir, sudores, ansiedad, cambios de humor, estado de ánimo deprimido, desasosiego o agitación, cambios en su estado mental, desorientación
? Hinchazón del cuerpo, incluyendo alrededor de los ojos y en otras partes del cuerpo

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 100 pacientes)

? Insuficiencia cardiaca, ataque al corazón, dolor de pecho, malestar del pecho, aumento o disminución de la frecuencia cardiaca
? Fallo de los riñones
? Inflamación de una vena, coágulos de sangre en las venas y los pulmones
? Problemas de coagulación sanguínea
? Circulación insuficiente
? Inflamación del revestimiento del corazón o fluido alrededor del corazón
? Infecciones, incluyendo infecciones de las vías urinarias, gripe, infección por el virus del herpes, infección de oído, y celulitis
? Deposiciones sanguinolentas o hemorragias en las membranas mucosas, por ejemplo, de la boca o la vagina
? Trastornos cerebrovasculares
? Parálisis, convulsiones, caídas, trastornos del movimiento, alteraciones o cambios en, o disminución de la sensibilidad (tacto, oído, gusto, olfato), trastornos de la atención, temblores, sacudidas
? Artritis, incluyendo inflamación de las articulaciones de los dedos de las manos y los pies y de la mandíbula
? Trastornos que afectan a los pulmones, impidiendo que el organismo reciba una cantidad suficiente de oxígeno. Algunos de ellos son dificultad para respirar, falta de aliento, falta de
aliento sin hacer ejercicio, respiración que puede llegar a ser superficial, difícil o detenerse,
respiración jadeante
? Hipo, trastornos del habla
? Aumento o disminución de la producción de orina (debido a una lesión renal), dolor al orinar o sangre/proteínas en la orina, retención de líquidos
? Alteración del nivel de conciencia, confusión, alteración o pérdida de la memoria
? Hipersensibilidad
? Pérdida de audición, sordera o zumbido en los oídos, molestias en los oídos
? Alteraciones hormonales que pueden afectar a la absorción de la sal y del agua
? Hiperactividad de la glándula tiroides
? Incapacidad para producir suficiente insulina o resistencia a los niveles normales de insulina
? Irritación o inflamación ocular, ojos demasiado húmedos, dolor de ojos, ojos secos, infecciones oculares, ojos llorosos (lagrimeo), visión anormal, hemorragia del ojo
? Hinchazón de ganglios linfáticos
? Rigidez de las articulaciones o músculos, sensación de pesadez, dolor en la ingle
? Pérdida del pelo y textura anormal del pelo
? Reacciones alérgicas
? Enrojecimiento o dolor en el lugar de inyección
? Dolor de boca
? Infecciones o inflamación de la boca, úlceras en la boca, esófago, estómago e intestino, asociadas a veces a dolor o hemorragia, movimiento escaso del intestino (incluyendo obstrucción), molestias en el abdomen o en el esófago, dificultad para tragar, vómitos de sangre
? Infecciones cutáneas
? Infecciones por bacterias y virus
? Infección dental
? Inflamación del páncreas, obstrucción de las vías biliares
? Dolor de los genitales, problemas para lograr una erección
? Aumento de peso
? Sed
? Hepatitis
? Trastornos en el lugar de la inyección o relacionados con el dispositivo de inyección
? Reacciones y trastornos cutáneos (que pueden ser graves y poner en riesgo la vida), úlceras cutáneas
? Moratones, caídas y heridas
? Inflamación o hemorragia de los vasos sanguíneos que pueden aparecer como pequeños puntos de color rojo o púrpura (normalmente en las piernas) hasta grandes manchas semejantes a hematomas bajo la piel o el tejido.
? Quistes benignos
? Un trastorno grave y reversible en el cerebro que incluye convulsiones, presión arterial alta, dolores de cabeza, cansancio, confusión, ceguera u otros problemas de la visión.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta a 1 de cada 1.000 pacientes)

? Problemas de corazón, incluyendo ataque al corazón, angina de pecho
? Rubor
? Decoloración de las venas
? Inflamación de los nervios espinales
? Problemas con los oídos, hemorragia del oído
? Hipoactividad de la glándula tiroidea
? Síndrome de Budd–Chiari (síntomas clínicos causados por la obstrucción de las venas hepáticas)
? Cambios o anomalías de la función intestinal
? Hemorragia cerebral
? Coloración amarilla de los ojos y de la piel (ictericia)
? Reacción alérgica grave (shock anafiláctico), cuyos signos pueden ser dificultad para respirar, dolor u opresión en el pecho y/o sensación de mareo/desmayo, picor intenso de la piel o bultos
en la piel, hinchazón de la cara, los labios, la lengua y/o la garganta, que puede causar dificultad
para tragar, colapso
? Trastornos de las mamas
? Desgarro vaginal
? Inflamación de los genitales
? Incapacidad para tolerar el consumo de alcohol
? Demacración o pérdida de masa corporal
? Aumento del apetito
? Fístula
? Derrame articular
? Quistes en el revestimiento de las articulaciones (quistes sinoviales)
? Fractura
? Descomposición de las fibras musculares que provoca otras complicaciones
? Hinchazón del hígado, hemorragia del hígado
? Cáncer de riñón
? Enfermedad de la piel parecida a la psoriasis
? Cáncer de piel
? Palidez de la piel
? Aumento de las plaquetas o las células plasmáticas (un tipo de glóbulo blanco) en la sangre
? Reacción anormal a las transfusiones de sangre
? Pérdida parcial o total de la visión
? Pérdida de libido
? Babeo
? Ojos saltones
? Sensibilidad a la luz
? Respiración acelerada
? Dolor rectal
? Cálculos biliares
? Hernia
? Heridas
? Uñas débiles o quebradizas
? Depósitos anormales de proteínas en órganos vitales
? Coma
? Úlceras intestinales
? Fallo multiorgánico
? Muerte
Si se le administra VELCADE junto con otros medicamentos para el tratamiento de linfoma de células del manto los efectos adversos que puede experimentar se incluyen a continuación:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)

? Neumonía
? Pérdida de apetito
? Sensibilidad, entumecimiento, hormigueo o sensación de quemazón en la piel o dolor de manos o pies debido a daño en el nervio
? Náuseas o vómitos
? Diarrea
? Úlceras en la boca
? Estreñimiento
? Dolor muscular, dolor óseo
? Pérdida del pelo y textura anormal del pelo
? Agotamiento, sensación de debilidad
? Fiebre

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)

? Herpes zóster (localizado incluyendo alrededor de los ojos o extendido por el cuerpo)
? Infección por virus Herpes
? Infecciones por bacterias y virus
? Infecciones respiratorias, bronquitis, tos con flemas, enfermedad de tipo gripal
? Infecciones por hongos
? Hipersensibilidad (reacción alérgica)
? Incapacidad para producir suficiente insulina o resistencia a los niveles normales de insulina
? Retención de líquidos
? Dificultad o problemas para dormir
? Pérdida del conocimiento
? Alteración del nivel de conciencia, confusión
? Sensación de mareo
? Aumento del ritmo cardíaco, presión arterial alta, sudores
? Visión anormal, visión borrosa
? Insuficiencia cardiaca, ataque al corazón, dolor de pecho, malestar del pecho, aumento o disminución de la frecuencia cardiaca
? Presión arterial alta o baja
? Bajada repentina de la presión arterial cuando se está de pie, que podría dar lugar a desmayos
? Dificultad al respirar con el ejercicio
? Tos
? Hipo
? Zumbido en los oídos, molestias en los oídos
? Hemorragia de intestino o estómago
? Ardor de estómago
? Dolor de estómago, hinchazón
? Dificultad para tragar
? Infección o inflamación de estómago e intestino
? Dolor de estómago
? Llagas en la boca o labio, dolor de garganta
? Alteración del funcionamiento del hígado
? Picor de piel
? Enrojecimiento de la piel
? Erupción
? Espasmos musculares
? Infección de las vías urinarias
? Dolor de las extremidades
? Hinchazón del cuerpo, incluyendo alrededor de los ojos y en otras partes del cuerpo
? Escalofríos
? Enrojecimiento y dolor en el lugar de inyección
? Sensación de malestar general
? Pérdida de peso
? Aumento de peso

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes)

? Hepatitis
? Reacción alérgica grave (reacción anafiláctica), cuyos signos pueden ser dificultad para respirar, dolor u opresión en el pecho y/o sensación de mareo/desmayo, picor intenso de la piel o bultos en la piel, hinchazón de la cara, los labios, la lengua y/o la garganta, que puede causar dificultad
para tragar, colapso
? Trastornos del movimiento, parálisis, sacudidas
? Vértigo
? Pérdida de audición, sordera
? Trastornos que afectan a los pulmones, impidiendo que el organismo reciba una cantidad suficiente de oxígeno. Algunos de ellos son dificultad para respirar, falta de aliento, falta de aliento sin hacer ejercicio, respiración que puede llegar a ser superficial, difícil o detenerse,
respiración jadeante
? Coágulos de sangre en los pulmones
? Coloración amarilla de los ojos y de la piel (ictericia)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se

trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de VELCADE

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el vial y en el envase después de CAD.
No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
La solución reconstituida se debe utilizar inmediatamente después de la preparación. Si la solución reconstituida no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario. Sin embargo, la solución reconstituida es estable durante 8 horas a 25°C conservada en el vial original y/o una jeringa, el tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración.
VELCADE es exclusivamente para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de VELCADE

? El principio activo es bortezomib. Cada vial contiene 1 miligramo de bortezomib (como éster bórico de manitol). Tras la reconstitución, 1 mililitro de solución inyectable contiene
1 miligramo de bortezomib.
? Los demás componentes son manitol (E421) y nitrógeno.

Aspecto del producto y contenido del envase

VELCADE polvo para solución inyectable es una pasta o polvo de color blanco o blanquecino.
Cada envase de VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable contiene 1 vial de cristal con una cápsula verde, en un blíster transparente.

Titular de la autorización de comercialización JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse
Bélgica

Responsable de la fabricación Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse
Bélgica
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Tel/Tél + 32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88

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?????? 1766
???.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 14 64 94 11

?eská republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo nám?stí 329/1

CZ158 00 Praha 5 - Jinonice
Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S
Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq ?dida fi Triq Valletta
MT-?al-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955-955

Nederland

Janssen-Cilag B.V. Graaf Engelbertlaan 75
NL-4837 DS Breda
Tel: + 31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS
Postboks 144
NO-1325-Lysaker
Tlf: + 47 24 12 65 00

Ελλ?δα

Janssen-Cilag Φαρμακευτικ? Α.Ε.Β.Ε. Λεωφ?ρος Ειρ?νης 56
GR-151 21 Πε??κη, Αθ?να
Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH Vorgartenstraße 206B
A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. I??ecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.: + 48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 9
P-2740-262 PORTO SALVO
Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Oreškovi?eva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL Str. Tipografilor nr. 11-15
Cl?direa S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
013714 Bucure?ti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC
Barnahely
Ringaskiddy
IRL – Co. Cork P43 FA46
Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel. +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. CBC III, Karad?i??ova 12

SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510 1

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 207 531 300

Κ??προς

Βαρν?βας Χατζηπαναγ?ς Λτδ
Λεωφ?ρος Γι?ννου Κρανιδι?τη 226
Λατσι?
CY-2234 Λευκωσ?α
Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB
Box 4042
SE-16904 Solna
Tel +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" fili??le Latvij??
M?kusalas iela 101
R?ga, LV-1004
Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
La siguiente información va dirigida sólo a los profesionales sanitarios:

1. RECONSTITUCIÓN PARA INYECCIÓN INTRAVENOSA

Nota: VELCADE es un agente citotóxico. Por lo tanto, se deberá tener precaución durante la manipulación y la preparación. Se recomienda la utilización de guantes y otras vestimentas protectoras para prevenir el contacto con la piel.
PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR ESTRICTAMENTE UNA TÉCNICA ASÉPTICA DURANTE SU MANIPULACIÓN.
1.1 Preparación de un vial de 1 miligramo: añada cuidadosamente 1,0 mililitro de solución estéril para inyección de cloruro sódico 9 miligramos/mililitro (0,9%) al vial que contiene el polvo de VELCADE usando una jeringa de 1 ml sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.
La concentración de la solución resultante será 1 miligramo/mililitro. La solución debe ser incolora y transparente, con un pH final de 4 a 7. No es necesario comprobar el pH de la solución.
1.2 Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución, para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula, la solución debe desecharse. Compruebe la concentración indicada en el vial para asegurarse que se está utilizando la dosis correcta para la administración por vía intravenosa (1 mg/ml).
1.3 La solución reconstituida carece de conservantes y se debe utilizar inmediatamente después de su preparación. Sin embargo, la estabilidad química y física durante la utilización ha sido demostrada durante 8 horas a 25°C conservado en el vial original y/o jeringa. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de su administración. Si la solución reconstituida no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario.
No es necesario proteger el producto reconstituido de la luz.

2. ADMINISTRACIÓN

? Una vez disuelto, retire la cantidad apropiada de la solución reconstituida según la dosis calculada basada en el Área de Superficie Corporal del paciente.
? Confirme la dosis y la concentración contenida en la jeringa antes del uso (compruebe que la jeringa está marcada para administración por vía intravenosa).
? Inyecte la solución mediante un bolo intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter intravenoso periférico o central en una vena.
? Lave el catéter periférico o intravenoso con solución de cloruro sódico, 9 miligramos/mililitro
(0,9%) estéril.

VELCADE 1 mg polvo para solución inyectable SE DEBE ADMINISTRAR ÚNICAMENTE POR VÍA INTRAVENOSA. No administrar por otras vías. La administración intratecal ha provocado casos de muerte.

3. ELIMINACIÓN

Un vial es para un solo uso y la solución restante debe ser desechada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Prospecto: información para el usuario

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable

Bortezomib

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar este medicamento, porque contiene información importante para usted.

- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver sección 4.

Contenido del prospecto:

1. Qué es VELCADE y para qué se utiliza
2. Qué necesita saber antes de empezar a usar VELCADE
3. Cómo usar VELCADE
4. Posibles efectos adversos
5. Conservación de VELCADE
6. Contenido del envase e información adicional

1. Qué es VELCADE y para qué se utiliza

VELCADE contiene el principio activo bortezomib, un “inhibidor proteosómico”. Los proteosomas juegan un papel importante en controlar el funcionamiento y crecimiento de las células. Bortezomib puede destruir las células del cáncer, interfiriendo con su funcionamiento.
VELCADE se utiliza en el tratamiento del mieloma múltiple (un cáncer de la médula ósea) en pacientes mayores de 18 años:
- solo o junto con los medicamentos doxorubicina liposomal pegilada o dexametasona, para
pacientes cuya enfermedad está empeorando (en progresión) después de recibir al menos un tratamiento previo y para aquellos pacientes cuyo trasplante de células precursoras de la sangre no funcionó o no es adecuado.
- en combinación con los medicamentos melfalán y prednisona, para pacientes cuya enfermedad no ha sido tratada previamente y no sea adecuado que reciban altas dosis de quimioterapia
previo a un trasplante de células precursoras de la sangre.
- en combinación con los medicamentos dexametasona o dexametasona junto con talidomida, en pacientes cuya enfermedad no ha sido tratada previamente y que reciben altas dosis de
quimioterapia previa a un trasplante de células precursoras de la sangre (tratamiento de
inducción).
VELCADE se utiliza en el tratamiento del linfoma de células del manto (un tipo de cáncer que afecta a los ganglios linfáticos) en pacientes de 18 años o mayores en combinación con los medicamentos rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona, en pacientes cuya enfermedad no ha sido
tratada previamente y para aquellos pacientes que no se les considera apropiado un trasplante de células precursoras de la sangre.

2. Qué necesita saber antes de empezar a usar VELCADE No use VELCADE

- si es alérgico a bortezomib, al boro o a cualquiera de los demás componentes de este
medicamento (incluidos en la sección 6)
- si tiene ciertos problemas de pulmón o de corazón graves.

Advertencias y precauciones

Informe a su médico si presenta lo siguiente:
? número bajo de glóbulos rojos o glóbulos blancos
? problemas de hemorragia y/o bajo número de plaquetas en sangre
? diarrea, estreñimiento, náuseas o vómitos
? antecedentes de desmayos, mareos o aturdimiento
? problemas de riñón
? problemas de hígado de moderados a graves
? entumecimiento, hormigueos o dolor de las manos o pies (neuropatía) en el pasado
? problemas de corazón o con su presión sanguínea
? dificultad para respirar o tos
? convulsiones
? herpes zóster (localizado incluyendo alrededor de los ojos o extendido por el cuerpo)
? síntomas de síndrome de lisis tumoral, como calambres musculares, debilidad muscular, confusión, pérdida o alteraciones de la visión y dificultad para respirar
? pérdida de memoria, alteraciones del pensamiento, dificultad para andar o pérdida de visión.
Pueden ser signos de una infección grave del cerebro y su médico puede aconsejar realizar más pruebas y hacer un seguimiento.
Tendrá que hacerse de forma regular análisis de sangre antes y durante el tratamiento con VELCADE
para comprobar el recuento de las células de la sangre de forma regular.
Debe informar a su médico si tiene linfoma de células del manto y se le administra rituximab conjuntamente con VELCADE:
? si cree que tiene en la actualidad o ha tenido en el pasado infección de hepatitis. En unos pocos casos, pacientes que han tenido hepatitis B pueden tener ataques repetidos de hepatitis, que
pueden resultar fatales. Si tiene antecedentes de infección por hepatitis B usted será controlado
exhaustivamente por su médico para detectar si hay signos de hepatitis B activa.
Antes de empezar el tratamiento con VELCADE, debe leer los prospectos de todos los medicamentos que tiene que tomar en combinación con VELCADE para consultar la información relacionada con estos medicamentos.
Cuando use talidomida, se debe prestar especial atención a la realización de pruebas de embarazo y a las medidas de prevención (ver Embarazo y Lactancia en esta sección).

Niños y adolescentes

VELCADE no se debe usar en niños y adolescentes porque no se sabe cómo les afectará el
medicamento.

Uso de VELCADE con otros medicamentos

Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que
tomar otros medicamentos.
En particular, informe a su médico si está usando medicamentos que contienen alguno de los siguientes principios activos:
- ketoconazol, para tratar infecciones por hongos
- ritonavir, para tratar la infección por el VIH
- rifampicina, un antibiótico para tratar infecciones por bacterias
- carbamazepina, fenitoína o fenobarbital utilizados para tratar la epilepsia
- hierba de San Juan (Hypericum perforatum), utilizada para la depresión u otras situaciones
- antidiabéticos orales

Embarazo y lactancia

No debe usar VELCADE si está embarazada a no ser que sea claramente necesario.
Tanto los hombres como las mujeres que usan VELCADE deben utilizar anticonceptivos eficaces durante y hasta 3 meses después del tratamiento. Si, a pesar de estas medidas, se queda embarazada, informe inmediatamente a su médico.
No debe dar el pecho mientras esté usando VELCADE. Consulte a su médico cuándo es seguro reiniciar la lactancia después de terminar su tratamiento.
La talidomida causa defectos de nacimiento y muerte del feto. Cuando VELCADE se administre en combinación con talidomida se debe seguir el programa de prevención del embarazo de la talidomida (consultar el prospecto de la talidomida).

Conducción y uso de máquinas

VELCADE puede causar cansancio, mareos, desmayos o visión borrosa. No conduzca ni maneje herramientas o máquinas si usted experimenta estos efectos secundarios; incluso si usted no los
presenta, debe todavía ser cauteloso.

3. Cómo usar VELCADE

Su médico le indicará la dosis de VELCADE de acuerdo con su talla y su peso (superficie corporal). La dosis de inicio habitual de VELCADE es de 1,3 mg/m2 de superficie corporal dos veces a la semana.
Su médico puede modificar la dosis y el número total de ciclos de tratamiento dependiendo de su respuesta al tratamiento, de la aparición de ciertos efectos adversos y de su situación de base (p. ej.,
problemas de hígado).

Mieloma múltiple en progresión

Cuando VELCADE se administra solo, recibirá 4 dosis de VELCADE por vía intravenosa o subcutánea los días 1, 4, 8 y 11, seguido de un intervalo de 10 días “de descanso” sin tratamiento. Este periodo de 21 días (3 semanas) corresponde con un ciclo de tratamiento. Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).
También es posible que reciba VELCADE junto con los medicamentos doxorubicina liposomal pegilada o dexametasona.
Cuando VELCADE se administra junto con doxorubicina liposomal pegilada, recibirá VELCADE por vía intravenosa o subcutánea en un ciclo de tratamiento de 21 días y doxorubicina liposomal pegilada
30 mg/m2 se administra el día 4 del ciclo de tratamiento de VELCADE de 21 días, mediante una perfusión intravenosa después de la inyección de VELCADE.
Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).
Cuando VELCADE se administra junto con dexametasona, recibirá VELCADE por vía intravenosa o subcutánea en un ciclo de tratamiento de 21 días y dexametasona 20 mg se administra por vía oral los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12, del ciclo de tratamiento de VELCADE de 21 días.
Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).

Mieloma múltiple no tratado previamente

Si no se ha tratado antes de mieloma múltiple y no es candidato a recibir un trasplante de células precursoras de la sangre, recibirá VELCADE junto con otros dos medicamentos; melfalán y
prednisona.
En este caso, la duración de un ciclo de tratamiento es de 42 días (6 semanas). Recibirá 9 ciclos (54 semanas).
? En los ciclos 1 a 4, VELCADE se administra dos veces a la semana los días 1, 4, 8, 11, 22, 25,
29 y 32.
? En los ciclos 5 a 9, VELCADE se administra una vez a la semana los días 1, 8, 22 y 29. Melfalán (9 mg/m2) y prednisona (60 mg/m2) se administran vía oral durante los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.
Si no ha recibido previamente ningún tratamiento para el mieloma múltiple y es candidato a recibir un trasplante de células precursoras de la sangre, recibirá VELCADE por vía intravenosa o subcutánea
junto con los medicamentos dexametasona, o dexametasona y talidomida, como tratamiento de inducción.
Cuando VELCADE se administra junto con dexametasona, recibirá VELCADE por vía intravenosa o subcutánea en un ciclo de tratamiento de 21 días y dexametasona se administra por vía oral en dosis de
40 mg los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con VELCADE de 21 días. Recibirá 4 ciclos (12 semanas).
Cuando VELCADE se administra junto con talidomida y dexametasona, la duración de un ciclo de tratamiento es de 28 días (4 semanas).
Dexametasona 40 mg se administra por vía oral los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento de VELCADE de 28 días y talidomida se administra por vía oral una vez al día a dosis de
50 mg hasta el día 14 del primer ciclo y, si se tolera, la dosis de talidomida se aumenta a 100 mg en los
días 15-28 y desde el segundo ciclo y posteriores se puede aumentar aún más a 200 mg diarios. Puede recibir hasta 6 ciclos (24 semanas).

Linfoma de células del manto no tratado previamente

Si no se ha tratado antes de linfoma de células del manto recibirá VELCADE por vía intravenosa o subcutánea junto con los medicamentos rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona.
VELCADE se administra por vía intravenosa o subcutánea en los días 1, 4, 8 y 11, seguido por un
“periodo de descanso” sin tratamiento. La duración de un ciclo de tratamiento es de 21 días (3 semanas). Puede recibir hasta 8 ciclos (24 semanas).
Los siguientes medicamentos se administran mediante perfusión intravenosa en el día 1 del ciclo de
tratamiento de VELCADE de 21 días:
Rituximab a dosis de 375 mg/m2, ciclofosfamida a dosis de 750 mg/m2 y doxorubicina a dosis de
50 mg/m2.
Prednisona se administra por vía oral a dosis de 100 mg/m2 los días 1, 2, 3, 4 y 5 del ciclo de tratamiento de VELCADE.

Cómo se administra VELCADE

Este medicamento se administra por vía intravenosa o subcutánea. Se le administrará VELCADE por un profesional sanitario experto en el uso de medicamentos citotóxicos.
El polvo de VELCADE se tiene que disolver antes de la administración. Se hará por un profesional sanitario. La solución reconstituida se inyecta después en una vena o bajo la piel. La inyección en la vena es rápida, dura entre 3 y 5 segundos. La inyección bajo la piel se administra en los muslos o en el
abdomen.

Si recibe más VELCADE del que debe

Este medicamento será administrado por su médico o enfermero, por lo que es improbable que reciba
una cantidad excesiva. En el caso improbable de que se produzca una sobredosis, su médico le vigilará por si presenta efectos adversos.

4. Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Algunos de estos efectos pueden ser graves.
Si se le administra VELCADE para mieloma múltiple o linfoma de células del manto, informe enseguida a su médico si observa alguno de los síntomas siguientes:
- calambres musculares, debilidad muscular
- confusión, pérdida o alteraciones de la visión, ceguera, convulsiones, dolores de cabeza
- dificultad para respirar, hinchazón de los pies o alteraciones del ritmo cardíaco, presión arterial alta, cansancio, desmayo
- tos y dificultad respiratoria u opresión en el pecho.
El tratamiento con VELCADE puede causar muy frecuentemente una disminución del número de glóbulos rojos y blancos y plaquetas en sangre. Por lo tanto, tendrá que realizarse de forma regular análisis de sangre antes y durante el tratamiento con VELCADE, para comprobar regularmente el recuento de sus células en sangre. Puede experimentar una reducción en el número de:
- plaquetas, que le puede hacer ser más propenso a la aparición de hematomas (moratones), o de hemorragia sin lesión evidente (por ejemplo, hemorragia de intestino, estómago, boca y encía o
hemorragia en el cerebro o hemorragia del hígado)
- glóbulos rojos, que puede causar anemia, con síntomas como cansancio y palidez
- glóbulos blancos, que le puede hacer ser más propenso a infecciones o síntomas parecidos a los de la gripe.
Si se le administra VELCADE para el tratamiento de mieloma múltiple los efectos adversos que puede experimentar se incluyen a continuación:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)

? Sensibilidad, entumecimiento, hormigueo o sensación de quemazón en la piel o dolor de manos o pies debido a daño en el nervio
? Reducción en el número de glóbulos rojos y/o glóbulos blancos (ver arriba)
? Fiebre
? Sensación de malestar (náuseas) o vómito, pérdida de apetito
? Estreñimiento con o sin hinchazón (puede ser grave)
? Diarrea: si aparece, es importante que beba más agua de lo habitual. Su médico puede darle otro medicamento para controlar la diarrea
? Agotamiento (cansancio), sensación de debilidad
? Dolor muscular, dolor óseo

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 10 pacientes)

? Presión arterial baja, bajada repentina de la presión arterial cuando se está de pie, que podría dar lugar a desmayos
? Presión arterial alta
? Disminución del funcionamiento de los riñones
? Dolor de cabeza
? Sensación de malestar general, dolor, vértigo, aturdimiento, sensación de debilidad o pérdida del conocimiento
? Escalofríos
? Infecciones, incluidas neumonía, infecciones respiratorias, bronquitis, infecciones por hongos, tos con flemas, enfermedad de tipo gripal
? Herpes zóster (localizado incluyendo alrededor de los ojos o extendido por el cuerpo)
? Dolor en el pecho o dificultad al respirar haciendo ejercicio
? Diferentes tipos de erupciones
? Picor de piel, bultos en la piel o piel seca
? Rubor facial o rotura de capilares pequeños
? Enrojecimiento de la piel
? Deshidratación
? Ardor de estómago, hinchazón, eructo, flatulencia, dolor de estómago, hemorragias intestinales o estomacales
? Alteración del funcionamiento del hígado
? Llagas en la boca o labio, boca seca, úlceras en la boca o dolor de garganta
? Pérdida de peso, pérdida del gusto
? Calambres musculares, espasmos musculares, debilidad muscular, dolor en las extremidades
? Visión borrosa
? Infección de la capa más externa del ojo y de la superficie interna de los párpados (conjuntivitis)
? Hemorragias nasales
? Dificultad o problemas para dormir, sudores, ansiedad, cambios de humor, estado de ánimo deprimido, desasosiego o agitación, cambios en su estado mental, desorientación
? Hinchazón del cuerpo, incluyendo alrededor de los ojos y en otras partes del cuerpo

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 100 pacientes)

? Insuficiencia cardiaca, ataque al corazón, dolor de pecho, malestar del pecho, aumento o disminución de la frecuencia cardiaca
? Fallo de los riñones
? Inflamación de una vena, coágulos de sangre en las venas y los pulmones
? Problemas de coagulación sanguínea
? Circulación insuficiente
? Inflamación del revestimiento del corazón o fluido alrededor del corazón
? Infecciones, incluyendo infecciones de las vías urinarias, gripe, infección por el virus del herpes, infección de oído, y celulitis
? Deposiciones sanguinolentas o hemorragias en las membranas mucosas, por ejemplo, de la boca o la vagina
? Trastornos cerebrovasculares
? Parálisis, convulsiones, caídas, trastornos del movimiento, alteraciones o cambios en, o disminución de la sensibilidad (tacto, oído, gusto, olfato), trastornos de la atención, temblores, sacudidas
? Artritis, incluyendo inflamación de las articulaciones de los dedos de las manos y los pies y de la mandíbula
? Trastornos que afectan a los pulmones, impidiendo que el organismo reciba una cantidad suficiente de oxígeno. Algunos de ellos son dificultad para respirar, falta de aliento, falta de
aliento sin hacer ejercicio, respiración que puede llegar a ser superficial, difícil o detenerse,
respiración jadeante
? Hipo, trastornos del habla
? Aumento o disminución de la producción de orina (debido a una lesión renal), dolor al orinar o sangre/proteínas en la orina, retención de líquidos
? Alteración del nivel de conciencia, confusión, alteración o pérdida de la memoria
? Hipersensibilidad
? Pérdida de audición, sordera o zumbido en los oídos, molestias en los oídos
? Alteraciones hormonales que pueden afectar a la absorción de la sal y del agua
? Hiperactividad de la glándula tiroides
? Incapacidad para producir suficiente insulina o resistencia a los niveles normales de insulina
? Irritación o inflamación ocular, ojos demasiado húmedos, dolor de ojos, ojos secos, infecciones oculares, ojos llorosos (lagrimeo), visión anormal, hemorragia del ojo
? Hinchazón de ganglios linfáticos
? Rigidez de las articulaciones o músculos, sensación de pesadez, dolor en la ingle
? Pérdida del pelo y textura anormal del pelo
? Reacciones alérgicas
? Enrojecimiento o dolor en el lugar de inyección
? Dolor de boca
? Infecciones o inflamación de la boca, úlceras en la boca, esófago, estómago e intestino, asociadas a veces a dolor o hemorragia, movimiento escaso del intestino (incluyendo obstrucción), molestias en el abdomen o en el esófago, dificultad para tragar, vómitos de sangre
? Infecciones cutáneas
? Infecciones por bacterias y virus
? Infección dental
? Inflamación del páncreas, obstrucción de las vías biliares
? Dolor de los genitales, problemas para lograr una erección
? Aumento de peso
? Sed
? Hepatitis
? Trastornos en el lugar de la inyección o relacionados con el dispositivo de inyección
? Reacciones y trastornos cutáneos (que pueden ser graves y poner en riesgo la vida), úlceras cutáneas
? Moratones, caídas y heridas
? Inflamación o hemorragia de los vasos sanguíneos que pueden aparecer como pequeños puntos de color rojo o púrpura (normalmente en las piernas) hasta grandes manchas semejantes a hematomas bajo la piel o el tejido.
? Quistes benignos
? Un trastorno grave y reversible en el cerebro que incluye convulsiones, presión arterial alta, dolores de cabeza, cansancio, confusión, ceguera u otros problemas de la visión.

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta a 1 de cada 1.000 pacientes)

? Problemas de corazón, incluyendo ataque al corazón, angina de pecho
? Rubor
? Decoloración de las venas
? Inflamación de los nervios espinales
? Problemas con los oídos, hemorragia del oído
? Hipoactividad de la glándula tiroidea
? Síndrome de Budd–Chiari (síntomas clínicos causados por la obstrucción de las venas hepáticas)
? Cambios o anomalías de la función intestinal
? Hemorragia cerebral
? Coloración amarilla de los ojos y de la piel (ictericia)
? Reacción alérgica grave (shock anafiláctico), cuyos signos pueden ser dificultad para respirar, dolor u opresión en el pecho y/o sensación de mareo/desmayo, picor intenso de la piel o bultos
en la piel, hinchazón de la cara, los labios, la lengua y/o la garganta, que puede causar dificultad
para tragar, colapso
? Trastornos de las mamas
? Desgarro vaginal
? Inflamación de los genitales
? Incapacidad para tolerar el consumo de alcohol
? Demacración o pérdida de masa corporal
? Aumento del apetito
? Fístula
? Derrame articular
? Quistes en el revestimiento de las articulaciones (quistes sinoviales)
? Fractura
? Descomposición de las fibras musculares que provoca otras complicaciones
? Hinchazón del hígado, hemorragia del hígado
? Cáncer de riñón
? Enfermedad de la piel parecida a la psoriasis
? Cáncer de piel
? Palidez de la piel
? Aumento de las plaquetas o las células plasmáticas (un tipo de glóbulo blanco) en la sangre
? Reacción anormal a las transfusiones de sangre
? Pérdida parcial o total de la visión
? Pérdida de libido
? Babeo
? Ojos saltones
? Sensibilidad a la luz
? Respiración acelerada
? Dolor rectal
? Cálculos biliares
? Hernia
? Heridas
? Uñas débiles o quebradizas
? Depósitos anormales de proteínas en órganos vitales
? Coma
? Úlceras intestinales
? Fallo multiorgánico
? Muerte
Si se le administra VELCADE junto con otros medicamentos para el tratamiento de linfoma de células del manto los efectos adversos que puede experimentar se incluyen a continuación:

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 pacientes)

? Neumonía
? Pérdida de apetito
? Sensibilidad, entumecimiento, hormigueo o sensación de quemazón en la piel o dolor de manos o pies debido a daño en el nervio
? Náuseas o vómitos
? Diarrea
? Úlceras en la boca
? Estreñimiento
? Dolor muscular, dolor óseo
? Pérdida del pelo y textura anormal del pelo
? Agotamiento, sensación de debilidad
? Fiebre

Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 pacientes)

? Herpes zóster (localizado incluyendo alrededor de los ojos o extendido por el cuerpo)
? Infección por virus Herpes
? Infecciones por bacterias y virus
? Infecciones respiratorias, bronquitis, tos con flemas, enfermedad de tipo gripal
? Infecciones por hongos
? Hipersensibilidad (reacción alérgica)
? Incapacidad para producir suficiente insulina o resistencia a los niveles normales de insulina
? Retención de líquidos
? Dificultad o problemas para dormir
? Pérdida del conocimiento
? Alteración del nivel de conciencia, confusión
? Sensación de mareo
? Aumento del ritmo cardíaco, presión arterial alta, sudores
? Visión anormal, visión borrosa
? Insuficiencia cardiaca, ataque al corazón, dolor de pecho, malestar del pecho, aumento o disminución de la frecuencia cardiaca
? Presión arterial alta o baja
? Bajada repentina de la presión arterial cuando se está de pie, que podría dar lugar a desmayos
? Dificultad al respirar con el ejercicio
? Tos
? Hipo
? Zumbido en los oídos, molestias en los oídos
? Hemorragia de intestino o estómago
? Ardor de estómago
? Dolor de estómago, hinchazón
? Dificultad para tragar
? Infección o inflamación de estómago e intestino
? Dolor de estómago
? Llagas en la boca o labio, dolor de garganta
? Alteración del funcionamiento del hígado
? Picor de piel
? Enrojecimiento de la piel
? Erupción
? Espasmos musculares
? Infección de las vías urinarias
? Dolor de las extremidades
? Hinchazón del cuerpo, incluyendo alrededor de los ojos y en otras partes del cuerpo
? Escalofríos
? Enrojecimiento y dolor en el lugar de inyección
? Sensación de malestar general
? Pérdida de peso
? Aumento de peso

Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 pacientes)

? Hepatitis
? Reacción alérgica grave (reacción anafiláctica), cuyos signos pueden ser dificultad para respirar, dolor u opresión en el pecho y/o sensación de mareo/desmayo, picor intenso de la piel o bultos en la piel, hinchazón de la cara, los labios, la lengua y/o la garganta, que puede causar dificultad
para tragar, colapso
? Trastornos del movimiento, parálisis, sacudidas
? Vértigo
? Pérdida de audición, sordera
? Trastornos que afectan a los pulmones, impidiendo que el organismo reciba una cantidad suficiente de oxígeno. Algunos de ellos son dificultad para respirar, falta de aliento, falta de aliento sin hacer ejercicio, respiración que puede llegar a ser superficial, difícil o detenerse,
respiración jadeante
? Coágulos de sangre en los pulmones
? Coloración amarilla de los ojos y de la piel (ictericia)

Comunicación de efectos adversos

Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico, incluso si se

trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

5. Conservación de VELCADE

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños.
No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el vial y en el envase después de CAD.
No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
La solución reconstituida se debe utilizar inmediatamente después de la preparación. Si la solución reconstituida no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario. Sin embargo, la solución reconstituida es estable durante 8 horas a 25°C conservada en el vial original y/o una jeringa, el tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración.
VELCADE es exclusivamente para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

6. Contenido del envase e información adicional

Composición de VELCADE

- El principio activo es bortezomib. Cada vial contiene 3,5 miligramos de bortezomib (como éster
bórico de manitol).
- Los demás componentes son manitol (E421) y nitrógeno.
Reconstitución para administración intravenosa:
Tras la reconstitución, 1 ml de la solución para inyección intravenosa contiene 1 mg de bortezomib.
Reconstitución para administración subcutánea:
Tras la reconstitución, 1 ml de la solución para inyección subcutánea contiene 2,5 mg de bortezomib.

Aspecto del producto y contenido del envase

VELCADE polvo para solución inyectable es una pasta o polvo de color blanco o blanquecino.
Cada envase de VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable contiene un vial de cristal de 10 ml con una cápsula azul rey, en un blíster transparente.

Titular de la autorización de comercialización JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse
Bélgica

Responsable de la fabricación Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse
Bélgica
Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Tel/Tél + 32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Konstitucijos pr. 21C LT-08130 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88

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???.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32 14 64 94 11

?eská republika Janssen-Cilag s.r.o. Walterovo nám?stí 329/1

CZ158 00 Praha 5 - Jinonice
Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858

Danmark

Janssen-Cilag A/S Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 45 94 82 82

Malta

AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq ?dida fi Triq Valletta
MT-?al-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH
Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955-955

Nederland

Janssen-Cilag B.V.
Graaf Engelbertlaan 75
NL-4837 DS Breda
Tel: + 31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS Postboks 144
NO-1325-Lysaker
Tlf: + 47 24 12 65 00

Ελλ?δα

Janssen-Cilag Φαρμακευτικ? Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφ?ρος Ειρ?νης 56
GR-151 21 Πε??κη, Αθ?να
Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH
Vorgartenstraße 206B A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. ul. I??ecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.: + 48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / + 33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Lagoas Park, Edifício 9
P-2740-262 PORTO SALVO
Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Oreškovi?eva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL
Str. Tipografilor nr. 11-15
Cl?direa S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
013714 Bucure?ti, ROMÂNIA Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen Sciences Ireland UC Barnahely
Ringaskiddy
IRL – Co. Cork P43 FA46
Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel. +386 1 401 18 00

Ísland

Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf. Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Johnson & Johnson s.r.o. CBC III, Karad?i??ova 12

SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI Tel: +39 02/2510 1

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 207 531 300

Κ??προς

Βαρν?βας Χατζηπαναγ?ς Λτδ
Λεωφ?ρος Γι?ννου Κρανιδι?τη 226
Λατσι?
CY-2234 Λευκωσ?α
Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB
Box 4042
SE-16904 Solna
Tel +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" fili??le Latvij??
M?kusalas iela 101
R?ga, LV-1004
Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG - UK Tel: +44 1 494 567 444

Fecha de la última revisión de este prospecto:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.
La siguiente información va dirigida sólo a los profesionales sanitarios:

1. RECONSTITUCIÓN PARA INYECCIÓN INTRAVENOSA

Nota: VELCADE es un agente citotóxico. Por lo tanto, se deberá tener precaución durante la manipulación y la preparación. Se recomienda la utilización de guantes y otras vestimentas protectoras para prevenir el contacto con la piel.
PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR ESTRICTAMENTE UNA TÉCNICA ASÉPTICA DURANTE SU MANIPULACIÓN.
1.1. Preparación de un vial de 3,5 miligramos: añada cuidadosamente 3,5 mililitros de solución estéril para inyección de cloruro sódico 9 miligramos/mililitro (0,9%) al vial que contiene el polvo de VELCADE utilizando una jeringa de tamaño adecuado sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.
La concentración de la solución resultante será 1 miligramo/mililitro. La solución debe ser incolora y transparente, con un pH final de 4 a 7. No es necesario comprobar el pH de la solución.
1.2. Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución, para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula, la solución debe desecharse. Compruebe que se está utilizando la dosis correcta para la administración por vía intravenosa (1 mg/ml).
1.3. La solución reconstituida carece de conservantes y se debe utilizar inmediatamente después de su preparación. Sin embargo, la estabilidad química y física durante la utilización ha sido demostrada durante 8 horas a 25°C conservado en el vial original y/o jeringa. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración. Si la solución reconstituida no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario.
No es necesario proteger el producto reconstituido de la luz.

2. ADMINISTRACIÓN

? Una vez disuelto, retire la cantidad apropiada de la solución reconstituida según la dosis calculada basada en el Área de Superficie Corporal del paciente.
? Confirme la dosis y la concentración contenida en la jeringa antes del uso (compruebe que la jeringa está marcada para administración por vía intravenosa).
? Inyecte la solución mediante un bolo intravenoso de 3-5 segundos, a través de un catéter intravenoso periférico o central en una vena.
? Lave el catéter periférico o intravenoso con solución de cloruro sódico, 9 miligramos/mililitro
(0,9%) estéril.

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable SE DEBE ADMINISTRAR ÚNICAMENTE POR VÍA INTRAVENOSA O SUBCUTÁNEA. No administrar por otras vías. La administración intratecal ha provocado casos de muerte.

3. ELIMINACIÓN

Un vial es para un solo uso y la solución restante debe ser desechada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
La siguiente información va dirigida sólo a los profesionales sanitarios:
Solo el vial de 3,5 mg puede administrarse por vía subcutánea, según se describe más adelante.

1. RECONSTITUCIÓN PARA INYECCIÓN SUBCUTÁNEA

Nota: VELCADE es un agente citotóxico. Por lo tanto, se deberá tener precaución durante la manipulación y la preparación. Se recomienda la utilización de guantes y otras vestimentas protectoras para prevenir el contacto con la piel.
PUESTO QUE VELCADE CARECE DE CONSERVANTES, SE ACONSEJA SEGUIR ESTRICTAMENTE UNA TÉCNICA ASÉPTICA DURANTE SU MANIPULACIÓN.
1.1 Preparación de un vial de 3,5 miligramos: añada cuidadosamente 1,4 mililitros de solución estéril para inyección de cloruro sódico 9 miligramos/mililitro (0,9%) al vial que contiene el polvo de VELCADE utilizando una jeringa de tamaño adecuado sin quitar el tapón del vial. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos.
La concentración de la solución resultante será 2,5 miligramos/mililitro. La solución debe ser incolora y transparente, con un pH final de 4 a 7. No es necesario comprobar el pH de la solución.
1.2 Antes de la administración, inspeccione visualmente la solución, para descartar la presencia de partículas y decoloración. Si se observa cualquier decoloración o partícula, la solución debe desecharse. Compruebe que se está utilizando la dosis correcta para la administración por vía subcutánea (2,5 mg/ml).
1.3 La solución reconstituida carece de conservantes y se debe utilizar inmediatamente después de su preparación. Sin embargo, la estabilidad química y física durante la utilización ha sido demostrada durante 8 horas a 25°C conservado en el vial original y/o jeringa. El tiempo total de conservación del medicamento reconstituido no debe superar las 8 horas antes de la administración. Si la solución reconstituida no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación tras la reconstitución y las condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario.
No es necesario proteger el producto reconstituido de la luz.

2. ADMINISTRACIÓN

? Una vez disuelto, retire la cantidad apropiada de la solución reconstituida según la dosis calculada basada en el Área de Superficie Corporal del paciente.
? Confirme la dosis y la concentración contenida en la jeringa antes del uso (compruebe que la jeringa está marcada para su administración por vía subcutánea)
? Inyecte la solución por vía subcutánea, en un ángulo de 45-90°.
? La solución reconstituida se administra por vía subcutánea en el muslo (derecho o izquierdo) o en el abdomen (lado derecho o izquierdo).
? Se debe rotar los lugares de administración con cada inyección.
? Si se producen reacciones locales en el lugar de administración tras la inyección por vía subcutánea de VELCADE, o bien se puede administrar por vía subcutánea una solución menos concentrada de VELCADE (1 mg/ml en lugar de a 2,5 mg/ml) o se recomienda cambiar a una
inyección intravenosa.

VELCADE 3,5 mg polvo para solución inyectable SE DEBE ADMINISTRAR ÚNICAMENTE POR VÍA INTRAVENOSA O SUBCUTÁNEA. No administrar por otras vías. La administración intratecal ha provocado casos de muerte.

3. ELIMINACIÓN

Un vial es para un solo uso y la solución restante debe ser desechada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.



Fuente: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Consultado por Vademecum: 18/12/2018
Consulte en la AEMPS posibles actualizaciones posteriores a nuestra fecha de consulta.