UVADEX 20 microgramos/ml SOLUCION PARA MODIFICACION DE LAS FRACCIONES SANGUINEAS   

Un ml de solución contiene 20 microgramos de metoxsaleno.

Un vial de 10 ml contiene 200 microgramos de metoxsaleno.

Excipientes con efecto conocido:

El medicamento contiene un 5% de etanol y cada dosis contiene hasta 0,41 g de alcohol. Contiene además una cantidad inferior a 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis administrada (volumen máximo de 4,5 ml).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 

Solución para modificación de las fracciones sanguíneas.

Solución clara, de aspecto incoloro a amarillo pálido.

UVADEX se utiliza junto con el sistema de fotoféresis THERAKOS CELLEX para el tratamiento paliativo de las manifestaciones cutáneas (placas en parche, placas extensas, eritrodermia) del linfoma cutáneo de células T (LCCT) en estadio avanzado (T2 – T4), solo en aquellos pacientes que no han respondido a otras formas de tratamiento (por ej.: puvaterapia, corticosteroides sistémicos, cariolisina, interferón alfa).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Historia de reacción idiosincrásica o de hipersensibilidad al metoxsaleno, a los compuestos de psoraleno o a cualquiera de los excipientes.

Melanoma, carcinoma cutáneo basocelular o de células escamosas coexistentes.

Utilización en hombres sexualmente activos y mujeres en edad fértil, a menos que durante el tratamiento se utilice un método anticonceptivo apropiado (ver sección 4.6).

Durante el embarazo y la lactancia

Afaquia

Contraindicaciones del procedimiento de fotoféresis:

Enfermedad fotosensible (por ejemplo, porfiria, lupus eritematoso sistémico o albinismo).

Intolerancia a la pérdida de volumen extracorpóreo (por ejemplo, por enfermedad cardíaca grave, anemia grave, etc.).

Recuento de glóbulos blancos superior a 25.000/mm³.

Esplenectomía previa.

Trastornos de la coagulación.

Sólo deben utilizar UVADEX los médicos con conocimientos especiales en el diagnóstico y el tratamiento del linfoma cutáneo de células T y con formación y experiencia específicas en el sistema de fotoféresis THERAKOS CELLEX . El tratamiento con psoraleno y por radiación ultravioleta debe realizarse bajo la supervisión constante de un médico que reúna estos requisitos. Dada la posibilidad de que se produzcan daños oculares, el médico debe informar exhaustivamente al paciente de los riesgos inherentes a esta terapia. UVADEX sólo debe usarse ex vivo, administrado directamente en la bolsa de fotoactivación. Si existe alguna posibilidad de que la sangre haya sufrido algún daño imprevisto durante el procedimiento (p. ej., si suena la alarma que indica que se han superado los 43ºC), sólo se debe reinfundir la sangre al paciente en caso de que no se haya producido hemólisis.

Precauciones anticonceptivas

Tanto los hombres como las mujeres que se sometan a tratamiento con UVADEX deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia por fotoféresis y una vez concluida ésta.

Cataratogénesis

La exposición a dosis elevadas de UVA provoca cataratas en los animales, efecto que se potencia con la administración oral de metoxsaleno. Puesto que la concentración de metoxsaleno en el cristalino humano es proporcional a su nivel en el suero, la concentración tras un tratamiento con metoxsaleno ex vivo (con UVADEX) será sustancialmente más baja que la observada tras su administración oral. No obstante, si el cristalino se expone a rayos UVA mientras hay metoxsaleno en el cristalino, la acción fotoquímica puede provocar la unión irreversible del metoxsaleno a componentes proteicos y del AND del cristalino. Por esta razón, el paciente debe tener los ojos protegidos de los rayos UVA con unas gafas de sol envolventes que impidan el paso de los rayos UVA durante el tratamiento y las 24 horas siguientes.

Reacciones adversas sobre la piel

Tras la administración oral de psoraleno, si las concentraciones séricas del fármaco pueden superar los 200 ng/ml, la exposición a la luz solar o a la radiación ultravioleta (incluso a través de un cristal) puede provocar quemaduras graves y, a largo plazo, “envejecimiento prematuro” de la piel. El uso extracorpóreo de UVADEX está asociado a una exposición sistémica mucho más baja al metoxsaleno (más del 80% de las muestras de sangre tomadas 30 minutos después de la reinfusión de la capa leucocitaria fotoactivada tenían niveles de metoxsaleno <10 ng/ml y la concentración media de metoxsaleno en plasma era aproximadamente de 25 ng/ml). No obstante, no se ha investigado sistemáticamente el grado de fototoxicidad derivado de estos niveles. Por lo tanto, como precaución, los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar en las 24 horas siguientes al tratamiento con fotoféresis.

La evaluación de la puntuación de la piel podría verse influida si el paciente ha tomado el sol recientemente.

Insuficiencia renal

Aunque varios receptores de transplante renal con función renal deficiente han sido tratados con fotoféresis usando UVADEX, existe poca información adicional sobre el uso de UVADEX en pacientes con deterioro de la función renal. Con los contados receptores de transplante renal sometidos al tratamiento por fotoféresis no se tomó ninguna precaución especial, como reducir la dosis o prolongar la protección frente a los rayos UV, y los procedimientos resultaron bien tolerados y eficaces.

Enfermedades hepáticas

No existe información concreta sobre la fotoféresis utilizando UVADEX en pacientes con deterioro de la función hepática. Puesto que la biotransformación hepática es necesaria para la excreción urinaria del fármaco, es possible que el deterioro de la función hepática se traduzca en una prolongación de la vida media del metoxsaleno. Ello puede provocar una fotosensibilidad más duradera y, por tanto, exigir unas precauciones continuadas en la exposición a la luz solar más de 24 horas después del tratamiento con fotoféresis. Deben sopesarse los posibles beneficios del tratamiento por fotoféresis y sus posibles riesgos antes de iniciar el procedimiento.

Población pediátrica

UVADEX no se ha evaluado clínicamente en niños.

Contenido de alcohol

El producto contiene un 5% de etanol y cada dosis contiene hasta 0,41 g de alcohol. Con la administración extracorporal, la exposición sistémica que se preveía que fuera baja y el efecto clínico no han sido evidentes. Sin embargo, los médicos que lo recetan deben conocer el efecto posible de otros medicamentos y se aconseja tener precaución en casos de enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, lesión o enfermedad cerebral.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis administrada (volumen máximo: 4,5 ml); esto es, esencialmente «exento de sodio».

Aunque se ha demostrado que el metoxsaleno es capaz de inducir y de inhibir las enzimas hepáticas, parece que en el ser humano actúa fundamentalmente como potente inhibidor de los procesos metabólicos oxidativos microsomales hepáticos, lo que incluye, aunque sin carácter exclusivo, CYP1A2, 2A6 y 2B1. Así pues, es de esperar que se produzcan interacciones entre el metoxsaleno y otros medicamentos en cuyo metabolismo interviene el sistema del citocromo P450 hepático. Se ha demostrado que el aclaramiento de cafeína y de antipirina se reduce notablemente tras el tratamiento con metoxsaleno. Por lo tanto, el consumo de otros sustratos de P450 podría dar lugar a una semivida prolongada del metoxsaleno y, en consecuencia, prolongar la fotosensibilidad y exigir precauciones continuadas contra la exposición a la luz solar después de las 24 horas posteriores al tratamiento de fotoféresis.

Los estudios han demostrado que el metoxsaleno también reduce la activación metabólica del paracetamol en animales y en el hombre, probablemente como consecuencia de la inhibición de la transformación oxidativa del paracetamol por parte del citocromo P450 hepático asociada al metoxsaleno.

Existe un informe en el que se describe a un paciente psoriásico y epiléptico en el que la administración de fenitoína indujo un aumento del metabolismo del metoxsaleno, que provocó niveles bajos de éste y fracaso de la terapia con PUVA. La sustitución de valproato por fenitoína hizo que los niveles de metoxsaleno aumentaran entre tres y cuatro veces hasta alcanzar el intervalo terapéutico previsto.

En la sangre, el metoxsaleno se suele unir en gran proporción a la albúmina, pero puede ser desplazado por diversos fármacos, tales como dicumarol, prometazina y tolbutamida. Como derivado de la cumarina, es posible que el metoxsaleno se una a la albúmina en el lugar de unión de la warfarina, lo cual podría revestir importancia clínica en caso de administración conjunta de ambos fármacos. No obstante, de los fármacos estudiados, sólo la tolbutamida en concentraciones terapéuticas desplaza al metoxsaleno de su lugar de unión en un grado clínicamente significativo. Por lo tanto, el empleo concomitante de metoxsaleno y tolbutamida puede provocar una mayor fotosensibilidad.

Debe tenerse especial precaución al tratar a pacientes que estén recibiendo un tratamiento concomitante (sea por vía tópica o sistémica) con agentes con capacidad fotosensibilizadora conocida. Dichos agentes incluyen fluoroquinolonas, furosemida, ácido nalidíxico, fenotiazinas, retinoides, sulfonamidas, sulfonilureas, tetraciclinas y tiazidas.

Precauciones anticonceptivas: tanto los hombres como las mujeres que estén siendo tratados con UVADEX deben tomar las precauciones anticonceptivas adecuadas, tanto durante el tratamiento de fotoaféresis como después de su finalización.

Embarazo

Pese a que no existe experiencia con el uso de UVADEX durante el embarazo en la mujer, los datos obtenidos en animals sugieren que el metoxsaleno puede provocar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas. Por lo tanto, UVADEX está contraindicado en mujeres que estén o puedan quedarse embarazadas (ver sección 4.3).

Lactancia

No se sabe si el metoxsaleno se excreta en la leche humana. Por ello, y debido a las propiedades farmacodinámicas de UVADEX, la lactancia contraindica su uso.

Fertilidad

No se han realizado estudios para evaluar la toxicidad para la reproducción de UVADEX. 

Dada la posibilidad de inestabilidad cardiovascular transitoria y teniendo en cuenta la recomendación de que los pacientes utilicen gafas de sol después de la fotoféresis, es probable que el tratamiento con UVADEX produzca reacciones adversas leves o moderadas, por lo que los pacientes no deben conducir ni utilizar maquinaria inmediatamente después de la fotoféresis.

En el estudio clínico de fotoféresis/ UVADEX (LCCT 3), los eventos adversos fueron normalmente leves y transitorios y, en la mayoría de los casos, estuvieron relacionados con la patología subyacente. Sólo se comunicaron náuseas y vómitos (frecuentemente asociados al metoxsaleno cuando se administra por vía oral) una sola vez en dos pacientes, lo que representa una incidencia del 3,9 % en el estudio.

Los eventos adversos relacionados con el procedimiento de fotoféresis empleado en el tratamiento del LCCT fueron los siguientes:

Los eventos adversos relacionados con el procedimiento de fotoféresis derivados de la experiencia clínica (ensayos clínicos) con UVADEX en otras indicaciones se presentan a continuación:

* Dos terceras partes de los pacientes presentaron esclerosis sistémica progresiva

** Dos terceras partes de los eventos se produjeron en pacientes con esclerosis sistémica progresiva

Se produjeron cambios pequeños, aunque estadísticamente significativos, en varios parámetros bioquímicos y hematológicos durante el tratamiento del LCCT con UVADEX. No se consideran de relevancia clínica y se resumen a continuación.

Cambios estadísticamente signifi cativos en valores de laboratorio

Media ± DE

Clasificación de reacciones adversas

La lista siguiente de reacciones adversas se basan en la experiencia obtenida en los ensayos clínicos y en la etapa poscomercialización y se muestran en la tabla siguiente según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y la frecuencia: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

La experiencia aguda en animales sugiere un amplio margen de seguridad, por lo que se considera extremadamente improbable que se produzcan sobredosis peligrosas.

Pese a que no existe experiencia acerca de la sobredosis con UVADEX en seres humanos, sí que aparece registrado en la bibliografía médica un caso de sobredosis con metoxsaleno oral. Una mujer de 25 años ingirió una dosis equivalente a aproximadamente 85 mg/kg de peso corporal (es decir, alrededor de 140 veces la dosis terapéutica de metoxsaleno oral). Los síntomas principales de la intoxicación fueron náuseas, vómitos y mareos. La paciente permaneció en una habitación oscura y se monitorizó su función cardiovascular. Se recuperó sin secuelas y fue dada de alta del hospital a las 36 horas de su ingreso.

En caso de sobredosis con metoxsaleno, el paciente debe permanecer en una habitación oscura durante al menos 24 horas.

El instrumento THERAKOS CELLEX ha sido diseñado para suministrar el nivel óptimo de energía UVA a la fracción sanguínea enriquecida con leucocitos cuando el tiempo programado de exposición a los rayos UVA al final de la recogida es de 1,5 horas. En caso de que se produjese una sobreexposición a energía UVA de dicha fracción sanguínea durante un intervalo de tiempo superior a 30 minutos adicionales, no se deben reinfundir las células fotoactivadas al paciente. 

Grupo farmacoterapeutico: antineoplásicos e inmunomoduladores, Código ATC: LO3AX.

Mecanismo de acción

El metoxsaleno es un agente fotosensibilizante que se acumula preferentemente en las células epidérmicas.

Aunque la fotoquimioterapia se ha utilizado clínicamente desde hace muchos años, aún está por esclarecer íntegramente el mecanismo por el que esta terapia es eficaz. Si bien no se ha establecido su modo de acción preciso, en general, se acepta que los procesos moleculares que dan lugar a la muerte de las células por apoptosis implican la intercalación del metoxsaleno en la molécula de ADN bicatenario, dentro del núcleo. Los complejos ácido nucleico-furocumarina formados en este proceso de intercalación reafectan a unas fuerzas de unión débiles, tales como las fuerzas de Van der Waal, los puentes de hidrógeno y las fuerzas hidrófilas. Su formación se revierte fácilmente y, en ausencia de fotoactivación, carecen de importancia farmacológica. Sin embargo, al producirse activación por exposición a rayos UVA, el metoxsaleno se une a las bases de pirimidina del ácido nucleico (timina, citosina y uracilo) y forma enlaces cruzados covalentes entre las dos cadenas del ADN. La reacción se produce en pocos microsegundos y, cuando se detiene la radiación, el principio activo vuelve inmediatamente a su forma inerte.

Efectos farmacodinámicos

La formación de fotoaductos se traduce en una detención de la proliferación de los linfocitos, que mueren aproximadamente a las 72 horas. Es probable que este efecto agudo sobre las células T revista poca importancia en términos de eficacia terapéutica. Cada vez son más numerosos los datos que sugieren que la fotoféresis puede actuar como un inmunomodulador y aumentar la respuesta sistémica antitumoral.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de UVADEX se ha puesto de manifiesto en un estudio abierto multicéntrico, no controlado y de un único grupo, en el que participaron 51 pacientes. Se excluyó del estudio a los pacientes que presentaban tumores de 5 o más mm de diámetro y a aquellos en los que existía una afectación clínicamente manifiesta del hígado, el bazo, la médula ósea u otra víscera, secundaria al LCCT. A lo largo de los seis primeros meses de tratamiento, se comunicó la existencia de una respuesta clínica adecuada en 17 de los 51 pacientes (33%). En la sección 4.2 se incluyen los detalles correspondientes a la definición de “respuesta clínica adecuada”.

Absorción

La farmacocinética del metoxsaleno administrado por vía intravenosa ha sido estudiada en tres grupos de voluntarios sanos que recibieron 5, 10 ó 15 mg de metoxsaleno en infusión de 60 minutos. La mejor descripción de la farmacocinética del metoxsaleno se consiguió con un modelo mamilar de tres compartimientos en el que los volúmenes y los aclaramientos fueron proporcionales al peso. En la tabla siguiente se presentan los parámetros farmacocinéticos medios.

Resumen de los parámetros farmacocinéticos correspondientes al metoxsaleno administrado por vía intravenosa

En el estudio clínico realizado con UVADEX, las concentraciones plasmáticas de metoxsaleno 30 minutos después de la reinfusión de las células fotoactivadas fueron inferiores a 10 ng/ml en el 82% de las 754 muestras medidas. El nivel plasmático medio de metoxsaleno fue aproximadamente de 25 ng/ml.

Distribución:

Los resultados de los estudios autorradiográficos muestran que en las ratas los psoralenos se distribuyen por la mayoría de los órganos, pero parece que la unión es breve y reversible. En otros estudios con ratas se ha observado que las concentraciones más altas del principio activo se producen en el hígado y los riñones y que la relación grasa/músculo muestra una proporción de 3:1. La unión a la albúmina humana es elevada (80-90%).

Biotransformación:

En el ser humano, el metoxsaleno sufre una biotransformación casi completa y en las heces y la orina la cantidad de fármaco inalterado es escasa o nula. Se han identificado tanto metabolitos conjugados como no conjugados. Los pocos datos que existen sobre la actividad de los metabolitos sugieren que no poseen la actividad farmacológica del compuesto precursor.

Eliminación:

En el ser humano prácticamente no se recupera metoxsaleno inalterado en la orina ni en las heces después de su administración oral. En los estudios realizados con fármaco marcado radiactivamente, la excreción urinaria media de radiactividad a las 48 horas de la administración de la dosis fue del 74%. La excreción biliar del metoxsaleno y sus metabolitos, según refleja la recuperación fecal, fue relativamente escasa, de un 14%.

Se observaron efectos preclínicos sólo con exposiciones significativamente superiores a la exposición humana máxima, lo cual indica una escasa relevancia para el uso clínico, excepto por lo descrito en otras secciones (ver la sección 4.4).

No se observaron manifestaciones potenciales de toxicidad en un estudio de toxicidad por simulación de cuatro semanas con perros sometidos a fotoféresis extracorpórea, a 1-2 J/cm², en un total de ocho ocasiones, cuando se añadió UVADEX a la capa leucocitaria en concentraciones de 100 y 500 ng/ml.

Los estudios de toxicidad reproductiva en la rata han indicado que el metoxsaleno influye negativamente sobre el desarrollo fetal, la viabilidad y el desarrollo morfológico a dosis que provocaron toxicidad materna significativa.

Los estudios de fertilidad para evaluar la toxicidad reproductiva de UVADEX no se han realizado.

El potencial de fototoxicidad ha sido exhaustivamente estudiado en modelos animales. Se han identificado manifestaciones de respuesta fototóxica en la piel y los ojos después de la administración oral y en el hígado después de la administración intraperitoneal. Los estudios en humanos han mostrado que no es probable que se produzcan respuestas fototóxicas, a menos que se produzcan exposiciones sistémicas de al menos 30 ng/ml. Puesto que las concentraciones de metoxsaleno en plasma tras la reinfusión del plasma enriquecido con leucocitos una vez concluida la fotoféresis extracorpórea están siempre por debajo del límite de detección (10 ng/ml), las conclusiones de los estudios con animales tienen una relevancia limitada en el contexto de uso de UVADEX.

Algunos estudios experimentales han indicado que el metoxsaleno puede aumentar la susceptibilidad a una carcinogenesis cutánea como resultado de la exposición a los rayos UV. Se ha demostrado que el metoxsaleno no fotoactivado induce mutaciones genéticas en bacterias y aberraciones cromosómicas e intercambios de cromátidas hermanas en células de mamíferos cultivadas y se ha señalado que induce un aumento de tumores renales, subcutáneos y pulmonares en ratas macho después de su administración oral en dosis de 37,5 y 75 mg/kg/día (5 veces a la semana) durante un máximo de dos años. 

Etanol al 95%

Propilenglicol

Ácido acético glacial

Acetato sódico trihidrato

Cloruro sódico

Hidróxido sódico

Agua para inyección

UVADEX puede adsorberse en PVC y otros plásticos: para administrar este medicamento únicamente debe utilizarse el equipo para fotoféresis THERAKOS CELLEX suministrado con el instrumento. La adsorción típica de UVADEX en los plásticos del circuito de fotoactivación de la fotoféresis del instrumento durante un tratamiento con fotoféresis es de aproximadamente el 30%. Una vez introducido UVADEX en una jeringa de plástico debe inyectarse de inmediato en la bolsa de fotoactivación.

Tres años

No conservar a temperatura superior a 25°C.

10 ml de solución en viales de vidrio ámbar (Tipo 1) con tapones laminados (goma de butilo laminada con película de polímero de fluorocarbono), precintados con tapas de aluminio levadizas. Tamaño del envase: 12 de 10 ml.

UVADEX no debe diluirse. El contenido del vial debe inyectarse en el sistema de fotoféresis THERAKOS CELLEX inmediatamente después de ser introducido en la jeringa. No inyectar directamente al paciente.

Antes de usar este producto debe consultarse el manual del usuario del sistema THERAKOS CELLEX.

Debe desecharse el UVADEX contenido en una jeringa de plástico durante más de una hora.

Therakos Europe Ltd, College Business & Technology Park, Cruiserath, Blanchardstown, Dublin15, Irlanda.

70858

Junio 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)