TRESUVI 10 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION EFG   






MARC Medicamento Alto Riesgo
MARC Medicamento Alto Riesgo en Pacientes Crónicos
ATC: Treprostinilo
PA: Treprostinilo sódico
EXC: Sodio y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial de 10 ml
  • EFG: Medicamento genérico
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • Dispensación sujeta a prescripción médica
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  727696
  • EAN13:  8470007276968
  • Conservar en frío: No
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Cada ml contiene 10 mg de treprostinilo, como treprostinilo sódico.

Cada vial de 10 ml de solución contiene 100 mg de treprostinilo, como treprostinilo sódico.

 

Excipientes con efecto conocido: sodio: un máximo de 37,4 mg (1,63 mmol) por vial de 10 ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

 

Solución para perfusión.

Solución isotónica transparente, incolora a amarillenta, sin partículas visibles, con un pH entre 6,0 y 7,2.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) idiopática o hereditaria para mejorar la tolerancia al ejercicio y los síntomas de la enfermedad en pacientes clasificados como clase funcional III de la New York Heart Association (NYHA).

Menu  4.2 - Posología y administración de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

  • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Hipertensión arterial pulmonar asociada a una enfermedad venooclusiva.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva por disfunción grave de la ventricular izquierda.
  • Insuficiencia hepática grave (estadio C en la escala Child-Pugh).
  • Úlcera gastrointestinal activa, hemorragia intracraneal, traumatismo reciente u otra afección hemorrágica.
  • Defectos valvulares congénitos o adquiridos con repercusión miocárdica clínicamente relevante no relacionada con hipertensión arterial pulmonar.

Cardiopatía coronaria grave o angina inestable; infarto de miocardio sufrido en los seis últimos meses; insuficiencia cardíaca descompensada si no se encuentra bajo estrecha supervisión médica; arritmias graves; lesiones cerebrovasculares (por ej., accidente isquémico transitorio, accidente cerebrovascular) sufridas en los tres últimos meses.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

La decisión de iniciar el tratamiento con treprostinilo deberá tomar en consideración la elevada probabilidad de que deba continuarse una perfusión continua por un periodo prolongado. Por lo tanto, deberá considerarse cuidadosamente la capacidad del paciente para aceptar y responsabilizarse de un catéter permanente y un dispositivo de perfusión.

 

El treprostinilo es un potente vasodilatador pulmonar y sistémico. En pacientes con una presión arterial sistémica baja, el tratamiento con treprostinilo puede aumentar el riesgo de hipotensión sistémica. No se recomienda el tratamiento en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg.

 

Se recomienda vigilar la presión arterial sistémica y la frecuencia cardíaca durante cualquier modificación de la dosis, con instrucciones de detener la perfusión si aparecen síntomas de hipotensión, o si se detecta una presión arterial sistólica igual o inferior a 85 mmHg.

 

La interrupción brusca o una reducción importante y repentina de  la dosis de treprostinilo pueden provocar la reaparición en la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2).

 

Si un paciente sufre edema pulmonar durante el tratamiento con treprostinilo, deberá considerarse la posibilidad de una enfermedad venooclusiva pulmonar asociada. El tratamiento deberá suspenderse.

 

Los pacientes obesos (IMC superior a 30 kg/m²) eliminan el treprostinilo más lentamente.

 

No se ha establecido el beneficio del tratamiento subcutáneo con treprostinilo en los pacientes con hipertensión arterial pulmonar más grave (clase funcional IV según clasificación de la NYHA).

 

No se ha estudiado la relación eficacia/seguridad del treprostinilo en la hipertensión arterial pulmonar asociada a comunicación izquierda-derecha, hipertensión portal o infección por VIH.

 

En los pacientes con insuficiencia hepática se deberá administrar la dosis con precaución (ver sección 4.2).

 

Se recomienda precaución en las situaciones en las que treprostinilo puede aumentar el riesgo de hemorragias al inhibir la agregación plaquetaria.

 

Este medicamento contiene un máximo de 37,4 mg de sodio por vial de 10 ml, equivalente a 1,9% de la ingesta máxima diaria de 2 mg de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

 

La administración simultánea de un inhibidor de las enzimas del citocromo P450 (CYP)2C8 (por ej. gemfibrozilo) puede aumentar la exposición (tanto Cmáx como AUC) al treprostinilo. El aumento de la exposición aumenta la probabilidad de acontecimientos adversos asociados a la administración de treprostinilo. Se deberá considerar la reducción de la dosis de treprostinilo (ver sección 4.5).

 

La administración conjunta de un inductor de la enzima CYP2C8 (por ej. rifampicina) puede disminuir la exposición sistémica a treprostinilo. Una exposición sistémica baja puede reducir la eficacia clínica. Se deberá considerar un aumento de la dosis de treprostinilo (ver sección 4.5).

 

Reacciones adversas asociadas al sistema de administración por vía intravenosa

 

Se han notificado infecciones sanguíneas generalizadas y sepsis asociadas al uso de catéter venoso central en pacientes que recibían treprostinilo por perfusión intravenosa. Estos riesgos son atribuibles al sistema de administración de fármacos. Los Centros de Control de Enfermedades (CDC, Centers for Disease Control) realizaron un estudio retrospectivo en siete centros de los Estados Unidos que utilizaban treprostinilo por vía  intravenosa con una bomba ambulatoria externa en el tratamiento de la HAP.  Los resultados de este estudio mostraron una tasa de incidencia de infecciones sistémicas asociadas con el uso de catéteres de 1,10 acontecimientos por cada 1000 días de catéter. Los médicos deben ser conscientes del amplio espectro de bacterias gramnegativas y grampositivas que pueden infectar los pacientes con catéteres venosos centrales a largo plazo.  Por lo tanto, se prefiere la administración de treprostinilo no diluido mediante perfusión continua por vía subcutánea.

 

El riesgo de infecciones, incluyendo infecciones sistémicas, es significativamente menor con la bomba implantable totalmente interna que con la bomba ambulatoria externa.

 

El equipo clínico responsable del tratamiento debe asegurarse de que el paciente reciba la formación adecuada y domine la manipulación y el funcionamiento del dispositivo para perfusión elegido (ver sección 4.2).

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Asociaciones que deben tenerse en cuenta

 

+ Diuréticos, agentes antihipertensivos u otros vasodilatadores

La administración concomitante de treprostinilo con diuréticos, agentes antihipertensivos u otros vasodilatadores aumenta el riesgo de hipotensión sistémica.

 

+ Antiagregantes plaquetarios, incluyendo AINEs y anticoagulantes

El treprostinilo puede inhibir la función plaquetaria. La administración concomitante de treprostinilo y  antiagregantes plaquetarios, incluidos los AINE, los denominados donantes de óxido nítrico o los anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragias. Los pacientes en tratamiento anticoagulante deberán someterse a una estrecha vigilancia de acuerdo con las recomendaciones de la práctica médica habitual en materia de monitorización de estos tratamientos. Se deberá evitar el uso concomitante de otros antiagregantes plaquetarios en los pacientes que toman anticoagulantes. La perfusión subcutánea continua de treprostinilo no ha afectado a la farmacodinamia y la farmacocinética de una dosis única (25 mg) de warfarina. No se dispone de datos sobre el riesgo de hemorragia en caso de administración concomitante de treprostinilo y medicamentos conocidos como «donantes de óxido nítrico».

 

+ Furosemida

El aclaramiento plasmático del treprostinilo puede verse ligeramente reducida en los pacientes tratados con furosemida. Esta interacción probablemente se deba a ciertas características metabólicas comunes entre ambos compuestos (glucuroconjugación del grupo carboxilato).

 

+ Inductores/inhibidores de enzimas del citocromo P450 (CYP) 2C8

Gemfibrozilo – Los estudios farmacocinéticos en seres humanos con diolamina de treprostinilo por vía oral indicaron que la administración conjunta del inhibidor de enzimas del citocromo P450 (CYP) 2C8 gemfibrozilo duplica la exposición sistémica (tanto Cmáx y AUC) a treprostinilo. No se ha determinado si los inhibidores de la isoenzima CYP2C8 alteran la seguridad y la eficacia del treprostinilo por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si a la medicación que recibe el paciente se añade o se retira un inhibidor de CYP2C8 (por ej., gemfibrozilo, trimetoprim y deferasirox) después del periodo de determinación de la dosis, se debe considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo.

 

Rifampicina - Los estudios farmacocinéticos realizados en seres humanos con diolamina de treprostinilo administrada por vía oral indicaron que la administración conjunta del inductor de la enzima CYP2C8 rifampicina disminuye la exposición sistémica a treprostinilo (en aproximadamente 20%). No se ha determinado si la rifampicina altera la seguridad y la eficacia del treprostinilo por vía parenteral (subcutánea o intravenosa). Si a la medicación que recibe el paciente se añade o se retira rifampicina, después del periodo de determinación de la dosis, se debe considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo.

 

Los inductores de la CYP2C8 (por ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición al treprostinilo. Si a la medicación que recibe el paciente se les añade o se retira un inductor de la CYP2C8 después del periodo de determinación de la dosis, se debe considerar un reajuste de la dosis de treprostinilo.

 

+ Bosentán

En un estudio de farmacocinética realizado en seres humanos con bosentán (250 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis de 2 mg/día por vía oral), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre treprostinilo y bosentán.

 

+ Sildenafilo

En un estudio de farmacocinética realizado en seres humanos con sildenafilo (60 mg/día) y diolamina de treprostinilo (dosis de 2 mg/día por vía oral), no se observó ninguna interacción farmacocinética entre el treprostinilo y el sildenafilo.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Embarazo

No se dispone de datos adecuados relativos al uso de treprostinilo en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes para determinar los efectos sobre el embarazo (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. El treprostinilo solo debe utilizarse durante el embarazo si los posibles beneficios para la madre justifican al riesgo potencial para el feto.

 

Mujeres en edad fértil

Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos durante el tratamiento con treprostinilo.

 

Lactancia

Se desconoce si el treprostinilo se excreta en la leche materna A las mujeres en periodo de lactancia que usen treprostinilo se les deberá aconsejar la suspensión de la lactancia.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

El inicio del tratamiento o los ajustes de la dosis pueden estar acompañados por reacciones adversas tales como hipotensión sistémica sintomática o mareos, que pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Las reacciones adversas observadas en los estudios controlados con placebo y en la experiencia después comercialización con treprostinilo se clasifican conforme a la frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

 

Tabla de reacciones adversas

 

Clasificación por órgano o sistema

Reacción adversa

Frecuencia

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

Muy frecuentes

Mareo

Frecuentes

Trastornos vasculares

Vasodilatación, rubefacción

Muy frecuentes

Hipotensión

Frecuentes

Acontecimiento hemorrágico§

Frecuentes

Tromboflebitis*

Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales

Diarrea, náuseas

Muy frecuentes

Vómitos

Frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupciones cutáneas

Muy frecuentes

Prurito

Frecuentes

Erupciones cutáneas generalizadas (de naturaleza macular o papular)

Frecuencia no conocida

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor maxilar

Muy frecuentes

Mialgia, artralgia

Frecuentes

Dolor en una extremidad

Frecuentes

Dolor óseo

Frecuencia no conocida

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Dolor en el lugar de perfusión, reacciones en el lugar de perfusión, hemorragia o hematoma

Muy frecuentes

Edema

Frecuentes

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia

Frecuencia no conocida

Infecciones e infestaciones

Infección sistémica asociada al catéter venoso central, septicemia, bacteriemia**

Frecuencia no conocida

Infección en el lugar de perfusión, abscesos en el lugar de inyección de la perfusión subcutánea

Frecuencia no conocida

Celulitis

Frecuencia no conocida

Trastornos cardíacos

Insuficiencia cardíaca de gasto elevado

Frecuencia no conocida

 

* Se han notificado casos de tromboflebitis asociados con perfusión intravenosa periférica

** Se han notificado casos potencialmente mortales y mortales

§ Ver la sección «Descripción de reacciones adversas seleccionadas»

 

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Eventos hemorrágicos

Los eventos hemorrágicos fueron frecuentes, como es de esperar en esta población de pacientes, donde un porcentaje elevado está en tratamiento con anticoagulantes. Debido a sus efectos en la agregación plaquetaria, el treprostinilo puede aumentar el riesgo de hemorragias, según lo observado por una mayor incidencia de epistaxis y hemorragias gastrointestinales (GI) (que incluyen hemorragia gastrointestinal, hemorragia rectal, hemorragia de las encías y melenas) en estudios clínicos controlados. También se ha notificado hemoptisis, hematemesis y hematuria, pero con una frecuencia inferior o igual a la observada en los grupos tratados con placebo.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Menu  4.9 - Sobredosificación de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Los síntomas de la sobredosis con treprostinilo son similares a las reacciones que pueden limitar los aumentos de la dosis; estos incluyen rubefacción, cefalea, hipotensión, náuseas, vómitos y diarrea. Los pacientes que experimenten síntomas de sobredosis deberán reducir o suspender de inmediato la administración de la dosis de treprostinilo en función de la gravedad de los síntomas, y hasta su desaparición. El reinicio de la administración deberá realizarse con precaución bajo control médico, y los pacientes deberán vigilarse estrechamente para detectar cualquier reaparición de estos síntomas indeseados.

 

No se conocen antídotos.

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la agregación plaquetaria (excluida heparina), código ATC: B01AC21

 

Mecanismo de acción:

El treprostinilo es un análogo de la prostaciclina.

Ejerce un efecto vasodilatador directo en la circulación arterial pulmonar y sistémica, e inhibe la agregación plaquetaria.

 

En animales, los efectos vasodilatadores reducen la poscarga ventricular derecha e izquierda, y aumentan el gasto cardíaco y el volumen de eyección sistólico. El efecto del treprostinilo sobre la frecuencia cardíaca en animales varía en función de la dosis. No se ha observado ningún efecto destacable sobre la conducción cardíaca.

 

Datos de eficacia en adultos con hipertensión arterial pulmonar:

 

Estudios clínicos realizados con treprostinilo administrado por vía subcutánea

 

Se han realizado dos estudios clínicos de fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con treprostinilo administrado mediante perfusión subcutánea continua en sujetos con hipertensión arterial pulmonar estable. Se incorporaron a los dos estudios un total de 469 adultos: 270 presentaban hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria (grupo de treprostinilo = 134 pacientes; grupo de placebo = 136 pacientes), 90 pacientes presentaban hipertensión arterial pulmonar asociada a un trastorno del tejido conectivo (principalmente esclerodermia) (grupo de treprostinilo = 41 pacientes; grupo de placebo = 49 pacientes), y 109 pacientes presentaban hipertensión arterial pulmonar asociada a una cardiopatía congénita con comunicación izquierda-derecha (treprostinilo = 58 pacientes; placebo = 51 pacientes). Al inicio, la distancia media de la prueba de marcha de 6 minutos fue 326 metros ± 5 en el grupo que recibió treprostinilo por perfusión subcutánea y 327 metros ± 6 en el grupo del placebo. La dosis de los dos tratamientos sometidos a comparación se incrementó progresivamente a lo largo del estudio en función de los síntomas de hipertensión arterial pulmonar y tolerabilidad clínica. La media de la dosis alcanzada tras 12 semanas fue 9,3 nanogramos/kg/min en el grupo de treprostinilo, y 19,1 nanogramos/kg/min en el grupo del placebo. Tras 12 semanas de tratamiento, la variación media en la prueba de marcha de 6 minutos en comparación con el valor inicial, calculada en la población global de ambos estudios, fue -2 metros ± 6,61 metros en los pacientes que recibieron treprostinilo y -21,8 metros ± 6,18 metros en el grupo de placebo. Estos resultados reflejaron un efecto medio del tratamiento evaluado por la prueba de marcha de 6 minutos de 19,7 metros (p 0,0064) en comparación con el placebo en la población global de ambos estudios. Las variaciones medias con respecto al inicio en los parámetros hemodinámicos (presión arterial pulmonar media (PAPm), presión de la aurícula derecha (PAD), resistencia vascular pulmonar (RPV), índice cardíaco (CI) y la saturación venosa de oxígeno (SvO2)) indicó superioridad del treprostinilo con respecto al placebo. La mejora de los signos y síntomas de la hipertensión arterial pulmonar (síncope, mareo, dolor torácico, fatiga y disnea) fue estadísticamente significativa (p<0,0001). Además, las medidas realizadas en las escalas Disnea-Fatiga y Puntuación de disnea de Borg mostraron mejorías en los pacientes tratados con treprostinilo después de 12 semanas (p(0,0001). Según un análisis realizado en la población global de estos 2 estudios utilizando un criterio combinado que asocia una mejoría en la capacidad de esfuerzo (prueba de marcha de 6 minutos) después de 12 semanas de al menos un 10% con respecto al valor inicial, una mejoría después de 12 semanas en al menos una clase en la clasificación de la NYHA con respecto al valor inicial y la ausencia de empeoramiento de la hipertensión pulmonar o muerte durante las 12 semanas de tratamiento, el número de pacientes que responden al tratamiento con treprostinilo (según este criterio combinado) fue del 15,9% (37/233) en el grupo de treprostinilo y del 3,4% (8/236) en el grupo que recibió placebo. El análisis por subgrupos de la población global mostró un efecto estadísticamente significativo del tratamiento con treprostinilo frente al placebo en la prueba de marcha de 6 minutos en la subpoblación de pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática o hereditaria (p=0,043), pero no así en la subpoblación de pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con esclerodermia o cardiopatía congénita.

 

El efecto observado en la variable principal (es decir, el cambio en la distancia de la marcha de 6 minutos tras 12 semanas de tratamiento) fue menor que el observado en los controles históricos de pacientes tratados con bosentán, iloprost y epoprostenol.

 

No se ha llevado a cabo ningún estudio que compare treprostinilo y epoprostenol administrados por perfusión intravenosa.

 

No se ha realizado ningún estudio específico en niños con HAP.

 

No hay datos de ensayos clínicos de treprostinilo en los que se haya utilizado un tratamiento comparativo activo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

En seres humanos, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio estacionario se alcanzan habitualmente dentro de las 15 a 18 horas posteriores al inicio de la perfusión subcutánea o intravenosa de treprostinilo. Las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio estacionario de treprostinilo son proporcionales a la dosis con velocidades de perfusión de 2,5 hasta 125 nanogramos/kg/min.

 

La administración subcutánea e intravenosa de treprostinilo demostró bioequivalencia en estado de equilibrio estacionario en una dosis de 10 nanogramos/kg/min.

 

La media de la semivida de eliminación aparente tras la administración subcutánea fue de 1,32 a 1,42 horas tras perfusiones de más de 6 horas, de 4,61 horas tras perfusiones de más de 72 horas, y de 2,93 horas tras perfusiones con una duración de tres semanas como mínimo. El volumen de distribución medio de treprostinilo fue de 1,11 a 1,22 l/kg, y el aclaramiento plasmático fue de 586,2 a 646,9 ml/kg/h. El aclaramiento es menor en los pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²).

 

En un estudio realizado en voluntarios sanos utilizando treprostinilo radiomarcado [14C], se recuperó el 78,6% y 13,4% de la dosis radioactiva subcutánea en la orina y las heces, respectivamente, en un periodo de 224 horas. No se observó ningún metabolito predominante. Se detectaron cinco metabolitos en la orina, en porcentajes del 10,2% al 15,5% de la dosis administrada. Estos cinco metabolitos representaron un total combinado del 64,4%. Tres son productos de la oxidación de la cadena lateral 3-hidroxiloctilo, uno es un derivado glucuroconjugado (treprostinilo glucurónido) y el último no ha sido identificado. Solo se recuperó un 3,7% de la dosis en la orina en forma inalterada.

 

En un estudio farmacocinético con perfusión subcutánea continua durante 7 días en 14 voluntarios sanos, con dosis de treprostinilo de entre 2,5 a 15 nanogramos/kg/min, las concentraciones plasmáticas de treprostinilo en estado de equilibrio estacionario alcanzaron niveles máximos en dos ocasiones (a la 1 a.m. y 10 a.m. respectivamente) y niveles mínimos en dos ocasiones (a las 7 a.m. y 4 p.m. respectivamente). Las concentraciones máximas fueron aproximadamente 20% a 30% mayores que las concentraciones mínimas.

 

Un estudio in vitro mostró ausencia de potencial inhibitorio del treprostinilo con respecto a las isoenzimas hepáticas microsomales del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A).

 

Además, la administración de treprostinilo no tuvo ningún efecto inductor en las proteínas microsomales hepáticas, el contenido total de citocromo (CYP) P450 ni en la actividad de las isoenzimas CYP1A, CYP2B y CYP3A.

Se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con paracetamol (4 g/día) y warfarina (25 mg/día) en voluntarios sanos. Estos estudios no mostraron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del treprostinilo. Un estudio llevado a cabo con warfarina no encontró ninguna interacción farmacodinámica ni farmacocinética aparentes entre el treprostinilo y la warfarina.

 

El treprostinilo es metabolizado principalmente por la isoenzima CYP2C8.

 

Poblaciones especiales

 

Insuficiencia hepática:

En pacientes con hipertensión portopulmonar e insuficiencia hepática leve (n = 4) o moderada (n = 5), el área bajo la curva de las concentraciones plasmáticas medidas entre 0 y 24 horas (AUC0-24h) había aumentado respectivamente un 260% y un 510% con respecto a los valores observados en sujetos sanos, después de la perfusión subcutánea de 10 nanogramos/kg/min durante 150 min. El aclaramiento en los pacientes que presentan insuficiencia hepática se había reducido en hasta el 80% en comparación con el observado en sujetos adultos sanos (ver sección 4.2).

 

Insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal grave que requieren diálisis (n=8), la administración de una dosis única de 1 mg de treprostinilo por vía oral antes y después de la diálisis dio lugar a un AUC0-inf sin alteración significativa en comparación con sujetos sanos.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Estudios de 13 y 26 semanas realizados en ratas y perros mostraron reacciones locales en el lugar de inyección después de la perfusión subcutánea continua de treprostinilo sódico, de tipo edema/eritema, induraciones/hinchazones, dolor/sensibilidad al tacto. Se observaron efectos clínicos graves (hipoactividad, vómitos, diarrea y edema en el lugar de perfusión), así como muertes (asociadas a invaginaciones intestinales y a prolapso rectal) en perros a los que se administró una dosis de ≥ 300 nanogramos/kg/min. Se midieron concentraciones plasmáticas medias de treprostinilo de 7,85 nanogramos/ml en el estado estacionario en estos animales. Pueden obtenerse concentraciones plasmáticas de este orden en seres humanos tratados con perfusiones de treprostinilo ≥ 50 nanogramos/kg/min.

 

Dado que no se ha probado una exposición suficiente continua al treprostinilo en ninguna de las dosis evaluadas en los estudios sobre la función reproductora realizados en ratas, dichos estudios podrían ser insuficientes con respecto a los posibles efectos sobre la fertilidad y el desarrollo prenatal y postnatal.

 

No se han llevado a cabo estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinógeno de treprostinilo. No se ha observado un efecto mutágeno ni clastógeno de treprostinilo en estudios de mutagenicidad in vitro e in vivo.

 

En resumen, los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción.

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Citrato de sodio (E-331)

Ácido clorhídrico, concentrado para ajuste del pH

Metacresol

Hidróxido de sodio (E-524)

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Menu  6.2 - Incompatibilidades de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, salvo agua estéril para preparaciones inyectables o solución de cloruro de sodio al 0,9% para inyectables (ver sección 6.6).

Menu  6.3 - Período de validez de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Validez del medicamento en su envase para la venta: 3 años

Validez del vial después de la primera apertura: 30 días a 30 °C

 

Validez durante la perfusión subcutánea continua

Se ha establecido la estabilidad química, física y microbiana durante el uso de un depósito (jeringa) único de treprostinilo sin diluir administrado por perfusión subcutánea a 37 ºC por un periodo máximo de 72 horas. Otros periodos y condiciones de conservación tras la primera apertura son responsabilidad exclusiva del usuario.

 

Validez durante la perfusión intravenosa continua con bomba ambulatoria externa

Se ha establecido la estabilidad química, física y microbiana durante el uso de un depósito (jeringa) único de solución de treprostinilo diluido administrada por perfusión intravenosa a 37 ºC por un periodo máximo de 48 horas en reservorio de cloruro de polivinilo, polipropileno y vidrio (concentración tan baja como 0,004 mg/ml). Para minimizar el riesgo de infecciones del torrente sanguíneo, el periodo máximo de uso del treprostinilo diluido no debe exceder las 24 h. Otros periodos y condiciones de conservación tras la primera apertura son responsabilidad del usuario.

 

Validez durante el uso con administración intravenosa con bomba implantable con el fin de administrar Tresuvi por vía intravenosa.

Se ha demostrado la estabilidad química, física y microbiológica durante el uso de la solución diluida y no diluida de Tresuvi administrada por perfusión intravenosa para un periodo máximo de 30 días a 37 °C en concentraciones tan bajas como 0,5 mg/ml en una bomba implantable. Otros tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario.

 

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

No requiere condiciones especiales de conservación (ver en la sección 6.3 los tiempos y condiciones de conservación durante el uso).

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

10 ml en vial de vidrio transparente tipo I de 10 ml, sellado con tapón de goma recubierto con teflón y con una cápsula de cierre de color rojo; cada caja contiene un vial.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de TRESUVI 10 mg/ml Sol. para perfus.

 

Tresuvi debe utilizarse sin diluir, si se administra mediante perfusión subcutánea continua (ver sección 4.2).

 

Tresuvi debe diluirse con agua estéril para preparaciones inyectables o bien con una solución de cloruro de sodio al 0,9% (p/v) para inyectables, si se administra mediante perfusión intravenosa continua (ver sección 4.2).

 

La solución de Tresuvi debe diluirse con solución de cloruro de sodio al 0,9% (p/v) para inyectables, si se administra por perfusión intravenosa continua mediante una bomba implantable colocada quirúrgicamente (ver sección 4.2).

 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Amomed Pharma GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Vienna

Austria

 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

[Para completar a nivel nacional]

 

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2020

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

05/2022

09/07/2022