TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Lactancia
Se desconoce si guselkumab se excreta en la leche materna. Debido a que las inmunoglobulinas se excretan en la leche materna, no se puede descartar un riesgo para el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia materna durante el tto. y hasta 12 semanas después de la última dosis, o suspender el tto., tras considerar el beneficio de la lactancia natural para el niño y el beneficio para la madre.
Embarazo
No hay datos disponibles del uso de guselkumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o el desarrollo posnatal. Como medida de precaución, es preferible evitar su utilización en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tto. y durante al menos 12 semanas después del mismo. No se ha evaluado el efecto de guselkumab en la fertilidad en humanos. Los estudios con animales no han indicado efectos perjudiciales directos ni indirectos en la fertilidad.
| ATC: Guselkumab |
| PA: Guselkumab |
Dispensación sujeta a prescripción médica Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Tremfya 100 mg solución inyectable en jeringa precargada
Cada jeringa precargada contiene 100 mg de guselkumab en 1 ml de solución.
Tremfya 100 mg solución inyectable en pluma precargada
Cada pluma precargada contiene 100 mg de guselkumab en 1 ml de solución.
Guselkumab es un anticuerpo monoclonal (Acm) de inmunoglobulina G1 lamda (IgG1λ) completamente humano anti proteína interleucina (IL)-23, producido en Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) por tecnología del ADN recombinante.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable (inyección)
La solución es transparente y de incolora a color amarillo claro.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Tremfya está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.
4.2 - Posología y administración de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
4.3 - Contraindicaciones de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infecciones activas clínicamente importantes (p. ej., tuberculosis activa, ver sección 4.4).
4.4 - Advertencias y Precauciones de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Trazabilidad
Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.
Infecciones
Tremfya puede aumentar el riesgo de infección. El tratamiento con Tremfya no se debe iniciar en pacientes con cualquier infección activa clínicamente importante hasta que la infección se resuelva o se trate adecuadamente.
Se pedirá a los pacientes tratados con Tremfya que acudan al médico si presentan signos o síntomas de una infección aguda o crónica clínicamente importante. Si un paciente desarrolla una infección clínicamente importante o grave o no responde al tratamiento habitual, el paciente debe ser vigilado atentamente y se interrumpirá el tratamiento con Tremfya hasta que la infección haya sido resuelta.
Evaluación de la tuberculosis previa al tratamiento
Antes de iniciar el tratamiento con Tremfya, se debe comprobar si el paciente padece tuberculosis (TB). En los pacientes tratados con Tremfya se debe vigilar atentamente la presencia de signos y síntomas de TB activa durante y después del tratamiento. Se debe considerar instaurar un tratamiento anti-tuberculoso antes de administrar Tremfya en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa cuando no se pueda confirmar que han recibido un ciclo suficiente de tratamiento.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves en la fase de postcomercialización. Algunos casos se produjeron varios días después del tratamiento con guselkumab, incluyendo casos de urticaria
y disnea. Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir de inmediato la
administración de Tremfya y se debe instaurar el tratamiento adecuado.
Vacunas
Antes de iniciar el tratamiento con Tremfya, se debe considerar la administración de todas las vacunas adecuadas con arreglo a las directrices de vacunación vigentes. No se deben usar de manera
simultánea vacunas de organismos vivos en los pacientes tratados con Tremfya. No se dispone de datos sobre la respuesta a vacunas de organismos vivos o inactivas.
Antes de una vacunación con virus vivos o bacterias vivas, se debe retirar el tratamiento con Tremfya durante al menos 12 semanas después de la última dosis y puede ser reinstaurado al menos 2 semanas después de la vacunación. El médico prescriptor debe consultar la ficha técnica de la vacuna específica para información adicional y orientación sobre el uso concomitante de agentes inmunosupresores después de la vacunación.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Interacciones con sustratos del CYP450
En un estudio en Fase 1 de pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave, los cambios en las exposiciones sistémicas (Cmax y AUCinf) a midazolam, S-warfarina, omeprazol, dextrometorfano y cafeína después de una única dosis de guselkumab no resultaron clínicamente relevantes, lo que indica que son improbables las interacciones entre guselkumab y los sustratos de varias enzimas del CYP (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP1A2). No es necesario un ajuste de dosis cuando se administran conjuntamente guselkumab y sustratos del CYP450.
Terapia inmunosupresora concomitante o fototerapia
No se ha evaluado la seguridad ni la eficacia de Tremfya en combinación con fármacos inmunosupresores, incluyendo medicamentos biológicos, o fototerapia.
4.6 - Embarazo y Lactancia de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante al menos 12 semanas después del tratamiento.
Embarazo
No hay datos disponibles del uso de guselkumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o el desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar la utilización de Tremfya en el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si guselkumab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgGs humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días tras el nacimiento, y las concentraciones disminuyen
poco tiempo después; consecuentemente, no se puede descartar un riesgo para el lactante durante este
periodo. Se debe decidir si interrumpir el tratamiento, o abstenerse de iniciar el tratamiento con
Tremfya, tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Tremfya para la madre. Ver la información sobre la excreción de guselkumab en la leche de animales (macaco cangrejero) en la sección 5.3.
Fertilidad
No se ha evaluado el efecto de guselkumab en la fertilidad en humanos. Los estudios con animales no han indicado efectos perjudiciales directos ni indirectos en la fertilidad (ver sección 5.3).
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
La influencia de Tremfya sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8 - Reacciones Adversas de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Resumen del perfil de seguridad
La reacción adversa más frecuente a la medicación (RAM) fue infección de las vías respiratorias altas.
Tabla de reacciones adversas
La Tabla 1 contiene un listado de las reacciones adversas observadas tanto en los estudios clínicos de psoriasis como en la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo a la Clasificación de Órganos del sistema MedDRA y por orden de frecuencia, empleando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes
(≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Sistema de Clasificación de Órganos | Frecuencia | RAM |
| Infecciones e infestaciones | Muy frecuentes Frecuentes Frecuentes Frecuentes | Infecciones de las vías respiratorias altas Gastroenteritis Infección por Herpes simple Infección por tiña |
| Trastornos del sistema inmunológico | Poco frecuentes | Hipersensibilidad |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Dolor de cabeza |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Diarrea |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes Poco frecuentes | Urticaria Erupción cutánea |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Frecuentes | Artralgia |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes Poco frecuentes | Eritema en el lugar de inyección Dolor en el punto de inyección |
Descripción de algunas reacciones adversas
Gastroenteritis
En dos ensayos clínicos en fase III durante el periodo controlado con placebo, la gastroenteritis fue más frecuente en el grupo de Tremfya (1,1 %) que en el grupo de placebo (0,7 %). Hasta la
semana 156, el 4,9 % de todos los pacientes tratados con Tremfya notificaron gastroenteritis. Las reacciones adversas de gastroenteritis no fueron graves y no obligaron a interrumpir el tratamiento con Tremfya durante el periodo de 156 semanas.
Reacciones en el lugar de inyección
En dos ensayos clínicos en fase III de 48 semanas, el 0,7 % de las inyecciones de Tremfya y el 0,3 %
de las inyecciones de placebo se asociaron con reacciones en el lugar de inyección. Hasta la
semana 156, el 0,5 % de las inyecciones con Tremfya fueron asociadas con reacciones en el lugar de inyección. Las reacciones adversas de eritema en el lugar de inyección y dolor en el lugar de inyección
fueron generalmente de gravedad leve a moderada; ninguna fue grave y ninguna motivó la
interrupción del tratamiento con Tremfya.
Inmunogenicidad
La inmunogenicidad de Tremfya fue evaluada mediante un inmunoensayo sensible de farmacotolerancia. En el análisis conjunto del fase II y fase III, menos del 6 % de los pacientes tratados con Tremfya desarrollaron anticuerpos antifármaco durante un periodo de hasta 52 semanas de tratamiento. De los pacientes que desarrollaron anticuerpos antifármaco, aproximadamente el 7 % tenían anticuerpos clasificados como neutralizantes, lo que equivale al 0,4 % de todos los pacientes
tratados con Tremfya. En el análisis conjunto de los fase III, aproximadamente el 9 % de los pacientes tratados con Tremfya desarrollaron anticuerpos antifármaco durante un periodo de hasta 156 semanas de tratamiento. Los anticuerpos antifármaco no se asociaron con una menor eficacia ni con el desarrollo de reacciones en el lugar de inyección.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 - Sobredosificación de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
En los ensayos clínicos se han administrado dosis intravenosas únicas de guselkumab de hasta 987 mg (10 mg/kg) a voluntarios sanos y dosis subcutáneas únicas de guselkumab de hasta 300 mg a pacientes con psoriasis en placas sin toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar al paciente en busca de signos o síntomas de reacciones adversas e instaurar el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC16. Mecanismo de acción
Guselkumab es un anticuerpo monoclonal (Acm) IgG1λ humano que se une selectivamente a la
proteína interleucina 23 (IL-23) con gran especificidad y afinidad. La IL-23, una citocina reguladora, afecta a la diferenciación, expansión y supervivencia de subgrupos de linfocitos T (p. ej., células Th17 y células Tc17) y subgrupos de células inmunitarias innatas, que representan fuentes de citocinas efectoras, como IL-17A, IL-17F e IL-22, que inducen enfermedad inflamatoria. Se ha demostrado en seres humanos que el bloqueo selectivo de la IL-23 normaliza la producción de estas citocinas.
La concentración de IL-23 está elevada en la piel de los pacientes con psoriasis en placas. Se ha demostrado en modelos in vitro que guselkumab inhibe la bioactividad de la IL-23 bloqueando su interacción con el receptor de IL-23 de la superficie celular, lo que altera la señalización, la activación y las cascadas de citocinas mediadas por la IL-23. Guselkumab ejerce su efecto clínico en la psoriasis en placas mediante el bloqueo de la vía de la citocina IL-23.
Efectos farmacodinámicos
En un estudio en fase I, el tratamiento con guselkumab redujo la expresión de los genes de la vía de
IL-23/Th17 y los perfiles de expresión de los genes asociados a la psoriasis, tal como demostraron análisis de ARNm obtenidos de biopsias cutáneas de lesiones de pacientes con psoriasis en placas en
la semana 12 en comparación con el momento basal. En el mismo estudio en fase I, el tratamiento con
guselkumab mejoró las mediciones histológicas de la psoriasis en la semana 12, incluyendo reducción del grosor de la epidermis y de la densidad de linfocitos T. Además, se observó una disminución de las concentraciones séricas de IL-17A, IL-17F e IL-22 en los pacientes tratados con guselkumab, en comparación con placebo, en los estudios en fase II y fase III. Estos resultados son consistentes con el beneficio clínico observado del tratamiento con guselkumab en la psoriasis en placas.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia y la seguridad de guselkumab fueron evaluadas en tres estudios en fase III, aleatorizados, doble ciego y controlados con medicación activa en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave que eran candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico.
VOYAGE 1 y VOYAGE 2
En dos estudios (VOYAGE 1 y VOYAGE 2) se evaluó la eficacia y la seguridad de guselkumab comparado con placebo y adalimumab en 1829 pacientes adultos. Los pacientes aleatorizados al grupo de guselkumab (N = 825) recibieron 100 mg en las semanas 0 y 4, y luego cada 8 semanas (c8s) hasta la Semana 48 (VOYAGE 1) y la Semana 20 (VOYAGE 2). Los pacientes aleatorizados al grupo de adalimumab (N = 582) recibieron 80 mg en la Semana 0 y 40 mg en la Semana 1, y seguido de 40 mg
cada 2 semanas (c2s) hasta la Semana 48 (VOYAGE 1) y la Semana 23 (VOYAGE 2). En ambos estudios, los pacientes aleatorizados al grupo de placebo (N = 422) recibieron guselkumab 100 mg en las Semanas 16 y 20 y luego c8s. En VOYAGE 1, todos los pacientes, incluyendo aquellos aleatorizados a recibir adalimumab en la Semana 0, empezaron a recibir guselkumab de forma abierta c8s en la semana 52. En VOYAGE 2, los pacientes aleatorizados a recibir guselkumab en la Semana 0 que alcanzaron una respuesta según el Índice de Gravedad y Área afectada de Psoriasis 90 (Psoriasis Area and Severity Index 90, PASI 90) en la semana 28 se volvieron a aleatorizar para continuar con guselkumab c8s (tratamiento de mantenimiento) o recibir placebo (retirada del tratamiento). Los pacientes con retirada del tratamiento reiniciaron guselkumab (administrado en el momento de retratamiento, 4 semanas después y luego c8s) cuando presentaron una pérdida de al menos el 50 % de su mejoría en la respuesta PASI en la Semana 28. Los pacientes aleatorizados a recibir adalimumab en la Semana 0 que no habían logrado una respuesta PASI 90 recibieron guselkumab en las Semanas 28,
32 y luego c8s. En VOYAGE 2, todos los pacientes comenzaron a recibir guselkumab de forma abierta c8s en la Semana 76.
Las características basales de la enfermedad fueron uniformes en las poblaciones de VOYAGE 1 y 2, con una mediana de Superficie Corporal Afectada (Body Surface Area, BSA) del 22 % y 24 %, una mediana de puntuación basal del PASI de 19 en ambos estudios, una mediana de puntuación basal del Índice de Calidad de Vida en Dermatología (Dermatology Quality of Life Index, DLQI) de 14 y 14,5, una puntuación basal en la Evaluación Global del Investigador (Investigator Global Assessment, IGA) de gravedad en el 25 % y 23 % de los pacientes, y antecedentes de artritis psoriásica en el 19 % y
18 % de los pacientes, respectivamente.
De todos los pacientes incluidos en VOYAGE 1 y 2, el 32 % y el 29 % no habían recibido anteriormente tratamiento biológico ni sistémico convencional, el 54 % y el 57 % habían recibido previamente fototerapia y el 62 % y 64 % habían recibido previamente tratamiento sistémico convencional, respectivamente. En ambos estudios, el 21 % había recibido previamente tratamiento biológico, incluyendo un 11 % que había recibido al menos un fármaco contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y aproximadamente el 10 % había recibido un fármaco anti-IL-12/IL-23.
La eficacia de guselkumab se evaluó con respecto a la enfermedad cutánea global, la enfermedad regional (cuero cabelludo, manos y pies, y uñas), la calidad de vida y los resultados comunicados por los pacientes. Las variables principales de VOYAGE 1 y 2 fueron el porcentaje de pacientes que consiguieron una puntuación de IGA de desaparición de las lesiones o lesiones mínimas (IGA 0/1) y una respuesta PASI 90 en la semana 16 en comparación con placebo (ver Tabla 2).
Enfermedad cutánea global
El tratamiento con guselkumab mejoró significativamente las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación con placebo y adalimumab en la semana 16 y en comparación con adalimumab en las semanas 24 y 48. Los resultados de eficacia esenciales de los criterios de valoración principales y los criterios de valoración secundarios fundamentales de los estudios se muestran a continuación en la Tabla 2.
| Número de pacientes (%) | ||||||
| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo (N = 174) | Guselkumab (N = 329) | Adalimumab (N = 334) | Placebo (N = 248) | Guselkumab (N = 496) | Adalimumab (N = 248) | |
| Semana 16 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 | 10 (5,7) 5 (2,9) 1 (0,6) 12 (6,9) 2 (1,1) | 300 (91,2)a 241 (73,3)c 123 (37,4)a 280 (85,1)c 157 (47,7)a | 244 (73,1)b 166 (49,7)b 57 (17,1)d 220 (65,9)b 88 (26,3)d | 20 (8,1) 6 (2,4) 2 (0,8) 21 (8,5) 2 (0,8) | 428 (86,3)a 347 (70,0)c 169 (34,1)a 417 (84,1)c 215 (43,3)a | 170 (68,5)b 116 (46,8)b 51 (20,6)d 168 (67,7)b 71 (28,6)d |
| Semana 24 PASI 75 PASI 90 PASI 100 | - - - | 300 (91,2) 264 (80,2) 146 (44,4) | 241 (72,2)e 177 (53,0)b 83 (24,9)e | - - - | 442 (89,1) 373 (75,2) 219 (44,2) | 176 (71,0)e 136 (54,8)b 66 (26,6)e |
| IGA 0/1 IGA 0 | - - | 277 (84,2) 173 (52,6) | 206 (61,7)b 98 (29,3)b | - - | 414 (83,5) 257 (51,8) | 161 (64,9)b 78 (31,5)b |
| Semana 48 PASI 75 PASI 90 PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 | - - - - - | 289 (87,8) 251 (76,3) 156 (47,4) 265 (80,5) 166 (50,5) | 209 (62,6)e 160 (47,9)b 78 (23,4)e 185 (55,4)b 86 (25,7)b | - - - - - | - - - - - | - - - - - |
a p < 0,001 para la comparación entre guselkumab y placebo.
b p < 0,001 para la comparación entre guselkumab y adalimumab en los criterios de valoración secundarios fundamentales.
c p < 0,001 para las comparaciones entre guselkumab y placebo en las variables principales.
d no se realizaron comparaciones entre guselkumab y adalimumab.
e p < 0,001 para la comparación entre guselkumab y adalimumab.
Respuesta a lo largo del tiempo
Guselkumab demostró eficacia de manera rápida, con una mejoría porcentual significativamente mayor del PASI en comparación con placebo ya en la Semana 2 (p < 0,001). El porcentaje de
pacientes que consiguieron una respuesta PASI 90 fue numéricamente mayor con guselkumab que con
adalimumab a partir de la Semana 8; la diferencia fue máxima en la semana 20 (VOYAGE 1 y 2) y se mantuvo hasta la semana 48 (VOYAGE 1) (ver Figura 1).
Semana
Placebo
(n=174)
Guselkumab
(n=329)
Adalimumab
(n=334)
En VOYAGE 1, para los pacientes que habían recibido tratamiento continuado con guselkumab, se mantuvo la tasa de respuesta PASI 90 desde la Semana 52 hasta la Semana 156. Para los pacientes aleatorizados a adalimumab en la Semana 0 que fueron reasignados al grupo de guselkumab en la Semana 52, la tasa de respuesta PASI 90 fue en aumento desde la Semana 52 hasta la Semana 76 y se mantuvo después hasta la Semana 156 (ver Figura 2).
Número de pacientes Guselkumab
Adalimumab a
Guselkumab
Semana
Adalimumab a Guselkumab
La eficacia y la seguridad de guselkumab fueron demostradas, con independencia de la edad, sexo, raza, peso corporal, localización de las placas, intensidad basal del PASI, artritis psoriásica concomitante y tratamiento previo con un fármaco biológico. Guselkumab resultó eficaz en pacientes no tratados previamente con fármacos sistémicos convencionales, no tratados previamente con fármacos biológicos y tratados anteriormente con medicamentos biológicos.
En VOYAGE 2, el 88,6 % de los pacientes que recibían tratamiento de mantenimiento con
guselkumab en la Semana 48 presentaron una respuesta PASI 90, en comparación con el 36,8 % de los pacientes que suspendieron el tratamiento en la Semana 28 (p < 0,001). La pérdida de la respuesta
PASI 90 se advirtió ya a las 4 semanas tras la retirada del tratamiento con guselkumab con una mediana del tiempo transcurrido hasta la pérdida de la respuesta PASI 90 de 15 semanas
aproximadamente. Entre los pacientes a los que se les retiró el tratamiento y que posteriormente reiniciaron guselkumab, el 80 % recuperó una respuesta PASI 90 en la evaluación realizada
20 semanas después del comienzo del retratamiento.
En VOYAGE 2, de los 112 pacientes aleatorizados a adalimumab que no consiguieron una respuesta
PASI 90 en la Semana 28, el 66 % y el 76 % alcanzaron una respuesta PASI 90 después de 20 y
44 semanas de tratamiento con guselkumab, respectivamente. Además, entre los 95 pacientes aleatorizados a guselkumab que no lograron una respuesta PASI 90 en la Semana 28, el 36 % y el
41 % lograron una respuesta PASI 90 con 20 y 44 semanas adicionales de tratamiento continuado con
guselkumab, respectivamente. No se observaron nuevos hallazgos de seguridad en los pacientes que cambiaron de adalimumab a guselkumab.
Enfermedad regional
En VOYAGE 1 y 2 se observaron mejorías significativas de la psoriasis en el cuero cabelludo, manos y pies, y uñas (medidas con la Evaluación global por el investigador específica del cuero cabelludo
[ss-IGA], la Evaluación global de las manos y/o pies por el médico [hf-PGA], la Evaluación global de las uñas por el médico [f-PGA] y el Índice de intensidad de la psoriasis ungueal [NAPSI],
respectivamente) en los pacientes tratados con guselkumab en comparación con los tratados con placebo en la Semana 16 (p < 0,001, Tabla 3). Guselkumab demostró superioridad frente a adalimumab en la psoriasis del cuero cabelludo y en la psoriasis de manos y pies en la Semana 24
(VOYAGE 1 y 2) y la Semana 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, excepto para psoriasis en pie y mano en la
Semana 24 [VOYAGE 2] y Semana 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).
VOYAGE 1 VOYAGE 2
Placebo Guselkumab Adalimumab Placebo Guselkumab Adalimumab
ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b, n (%)
Semana 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d
hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b, n (%)
Semana 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d
f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%)
Semana 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d
NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140
Mejoría porcentual, media (DE)
Semana 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d
a Incluye únicamente los pacientes con una puntuación ≥ 2 en ss-IGA, f-PGA, hf-PGA en el momento basal o una puntuación basal en NAPSI > 0.
b Incluye solo los pacientes con una mejoría de grado ≥ 2 en ss-IGA y/o hf-PGA con respecto al momento basal.
c p < 0,001 para la comparación entre guselkumab y placebo en el criterio de valoración secundario fundamental.
d no se realizaron comparaciones entre guselkumab y adalimumab.
e p < 0,001 para la comparación entre guselkumab y placebo.
Calidad de vida relacionada con la salud/ Resultados comunicados por los pacientes
En VOYAGE 1 y 2 se observaron mejorías significativamente superiores de la calidad de vida relacionada con la salud, medida con el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI), y de los
síntomas (prurito, dolor, escozor, quemazón y tirantez de la piel) y signos (sequedad de la piel,
agrietamiento, descamación, exfoliación o desprendimiento, enrojecimiento y hemorragia) de psoriasis comunicados por los pacientes, medidos con el Diario de síntomas y signos de psoriasis (Psoriasis Symptoms and Signs Diary, PSSD), en los pacientes tratados con guselkumab comparado con los tratados con placebo en la semana 16 (Tabla 4). Los signos de mejoría de los resultados comunicados por los pacientes se mantuvieron hasta la semana 24 (VOYAGE 1 y 2) y la semana 48 (VOYAGE 1). En VOYAGE 1, en los pacientes que recibieron tratamiento continuo con guselkumab, estas mejoras
se mantuvieron durante la fase abierta hasta la Semana 156 (Tabla 5).
| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Placebo | Guselkumab | Adalimumab | Placebo | Guselkumab | Adalimuma b | |
| DLQI, pacientes con puntuación basal | 170 | 322 | 328 | 248 | 495 | 247 |
| Variación con respecto al valor basal, media (desviación estándar) | ||||||
| Semana 16 | -0,6 (6,4) | -11,2 (7,2)c | -9,3 (7,8)b | -2,6 (6,9) | -11,3 (6,8)c | -9,7 (6,8)b |
| PSSD Puntuación de los síntomas, pacientes con puntuación basal > 0 | 129 | 248 | 273 | 198 | 410 | 200 |
| Puntuación de los síntomas = 0, n (%) Semana 16 1 (0,8) 67 (27,0)a 45 (16,5)b 0 112 (27,3)a 30 (15,0)b PSSD Puntuación de los signos, pacientes 129 248 274 198 411 201 con puntuación basal > 0 Puntuación de los signos = 0, n (%) Semana 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b |
a p < 0,001 para la comparación entre guselkumab y placebo.
b no se hicieron comparaciones entre guselkumab y adalimumab.
c p < 0,001 para la comparación entre guselkumab y placebo en los criterios de valoración secundarios fundamentales.
| Guselkumab | Adalimumab-Guselkumab | |||
| Semana 76 | Semana 156 | Semana 76 | Semana 156 | |
| Puntuación DLQI basal > 1, n Pacientes con DLQI 0/1 | 445 337 (75,7 %) | 411 307 (74,7 %) | 264 198 (75,0 %) | 251 190 (75,7 %) |
| PSSD Puntuación de los síntomas, pacientes con puntuación basal > 0 Puntuación de los síntomas = 0, n (%) PSSD Puntuación de los signos, pacientes con puntuación basal > 0 Puntuación de los signos = 0, n (%) | 347 136 (39,2 %) 347 102 (29,4 %) | 319 129 (40,4 %) 319 93 (29,2 %) | 227 99 (43,6 %) 228 71 (31,1 %) | 214 96 (44,9 %) 215 69 (32,1 %) |
En VOYAGE 2, los pacientes tratados con guselkumab experimentaron una mejoría significativamente superior en comparación con placebo con respecto al momento basal de la calidad de vida relacionada con la salud, la ansiedad y la depresión, y las mediciones de limitación en el trabajo en la Semana 16, según el Cuestionario de Salud (Short Form,SF)-36, la Escala de ansiedad y depresión hospitalaria (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) y el Cuestionario de Limitaciones en el Trabajo (Work Limitations Questionnaire, WLQ), respectivamente. Las mejorías del SF-36, la HADS y el WLQ se mantuvieron hasta la semana 48 y en la fase abierta hasta la
Semana 156 entre los pacientes aleatorizados a recibir tratamiento de mantenimiento en la Semana 28.
NAVIGATE
El estudio NAVIGATE evaluó la eficacia de guselkumab en pacientes que habían tenido una respuesta inadecuada (es decir, no habían conseguido una respuesta de «desaparición de las lesiones» o
«lesiones mínimas», definida como IGA ≥ 2) a ustekinumab en la Semana 16. Todos los pacientes
(N = 871) recibieron ustekinumab en régimen abierto (45 mg ≤ 100 kg y 90 mg > 100 kg) en las
Semanas 0 y 4. En la Semana 16, 268 pacientes con una puntuación en IGA ≥ 2 fueron aleatorizados para continuar el tratamiento con ustekinumab (N = 133) c12s o iniciar el tratamiento con guselkumab (N = 135) en las Semanas 16, 20 y c8s posteriormente. Las características basales de los pacientes aleatorizados eran semejantes a las observadas en VOYAGE 1 y 2.
Después de la aleatorización, la variable principal fue el número de visitas posteriores a la aleatorización entre las semanas 12 y 24 en las que los pacientes obtuvieron una puntuación en IGA de 0/1 y experimentaron una mejoría de grado ≥ 2. Los pacientes fueron examinados en cuatro visitas en total con intervalos de cuatro semanas. Entre los pacientes con una respuesta inadecuada a ustekinumab en el momento de la aleatorización, se observó un aumento significativamente superior de la eficacia en los que cambiaron a guselkumab que en los que siguieron el tratamiento con ustekinumab. Entre las semanas 12 y 24 después de la aleatorización, los pacientes tratados con guselkumab alcanzaron una puntuación en IGA de 0/1 y una mejoría de grado ≥ 2 con una frecuencia dos veces mayor que los pacientes tratados con ustekinumab (media de 1,5 versus 0,7 visitas, respectivamente, p < 0,001). Adicionalmente, a las 12 semanas tras la aleatorización, un porcentaje mayor de pacientes tratados con guselkumab que de pacientes tratados con ustekinumab alcanzó una puntuación en IGA de 0/1 y una mejoría de grado ≥ 2 (31,1 % versus 14,3 %, respectivamente;
p = 0,001) y una respuesta PASI 90 (48 % versus 23 %, respectivamente, p < 0,001). Las diferencias en las tasas de respuesta entre los pacientes tratados con guselkumab y ustekinumab se observaron ya
a las 4 semanas tras la aleatorización (11,1 % y 9,0 %, respectivamente) y alcanzaron un valor máximo
24 semanas tras la aleatorización (ver la Figura 3). No se observaron nuevos hallazgos de seguridad en los pacientes que cambiaron de ustekinumab a guselkumab.
Semana desde la aleatorización
Guselkumab (n=135) Ustekinumab (n=133)
ECLIPSE
La eficacia y la seguridad de guselkumab se investigaron también en un estudio doble ciego en comparación con secukinumab. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir guselkumab (N = 534;
100 mg en las semanas 0 y 4, y posteriormente c8s), o secukinumab (N = 514; 300 mg en las
semanas 0, 1, 2, 3 y 4, y posteriormente c4s). La última dosis se administró en la semana 44 en ambos grupos de tratamiento.
Las características basales de la enfermedad fueron consistentes con una población con psoriasis en placas de moderada a grave con una mediana de BSA de 20 %, una mediana de puntuación PASI de
18, y una puntuación IGA de gravedad para el 24 % de los pacientes.
Guselkumab fue superior a secukinumab, según se determinó mediante el criterio de valoración principal de la respuesta PASI 90 en la semana 48 (84,5 % frente a 70,0 %, p < 0,001). Se presentan las tasas comparativas de respuesta PASI en la Tabla 6.
a p < 0,001 para la superioridad
b p < 0,001 para la no-inferioridad; p = 0,062 para la superioridad
c no se realizaron análisis estadísticos formales
En la Figura 4 se presentan las tasas de respuesta PASI 90 con guselkumab y secukinumab hasta la semana 48.
Semana
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Tremfya en la psoriasis en placas en uno o más subgrupos de
la población pediátrica (ver la información sobre el uso pediátrico en la sección 4.2).
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Absorción
Tras una sola inyección subcutánea de 100 mg en personas sanas, guselkumab alcanzó una concentración sérica máxima (Cmax) media (± DE) de 8,09 ± 3,68 µg/ml aproximadamente 5,5 días tras la dosis.
Las concentraciones séricas de guselkumab en estado estacionario se alcanzaron en la Semana 20 tras la administración subcutánea de 100 mg de guselkumab en las semanas 0 y 4, y posteriormente cada
8 semanas. Las concentraciones séricas medias (± DE) en estado de estacionario de guselkumab en
dos estudios en fase III fueron de 1,15 ± 0,73 µg/ml y 1,23 ± 0,84 µg/ml.
Se estimó que la biodisponibilidad absoluta de guselkumab después de una sola inyección subcutánea de 100 mg fue de un 49 % en personas sanas.
Distribución
El volumen de distribución medio durante la fase terminal (Vz) después de una sola administración intravenosa a personas sanas osciló entre 7 y 10 litros en los estudios.
Biotransformación
No se ha caracterizado la vía exacta a través de la cual se metaboliza guselkumab. Como anticuerpo monoclonal de IgG humano, cabe esperar que guselkumab se degrade en pequeños péptidos y
aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que la IgG endógena.
Eliminación
El aclaramiento sistémico (CL) medio tras una sola administración intravenosa a personas sanas osciló entre 0,288 y 0,479 l/día en los estudios. La semivida (t1/2) media de guselkumab fue de
aproximadamente 17 días en personas sanas y de 15 a 18 días en pacientes con psoriasis en placas en los estudios.
Linealidad/no linealidad
La exposición sistémica a guselkumab (Cmax y AUC) aumentó de una manera aproximadamente proporcional a la dosis tras una sola inyección subcutánea en dosis de 10 mg a 300 mg en personas sanas o pacientes con psoriasis en placas.
Pacientes de edad avanzada
No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. De los 1384 pacientes con psoriasis en placas tratados con guselkumab e incluidos en el análisis farmacocinético poblacional,
70 pacientes tenían 65 o más años de edad, incluyendo cuatro de 75 o más años de edad. Los análisis
de farmacocinética poblacional indicaron que no había cambios evidentes en el CL/F estimado de los pacientes ≥ 65 años con respecto a los pacientes < 65 años, lo que da a entender que no es necesario
ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto de la insuficiencia renal o hepática en la farmacocinética de guselkumab. Se espera que la eliminación renal de guselkumab intacto, un
Anticuerpo monoclonal de IgG, sea escasa y de poca importancia; de manera análoga, no se espera
que la insuficiencia hepática influya en el aclaramiento de guselkumab ya que los Anticuerpos monoclonales de IgG se eliminan principalmente mediante catabolismo intracelular.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, toxicidad para la reproducción y desarrollo pre y posnatal.
En estudios de toxicidad a dosis repetidas con macacos cangrejeros, guselkumab fue bien tolerado por vía intravenosa y subcutánea. Una dosis subcutánea semanal de 50 mg/kg administrada a monos originó valores de exposición (AUC) y Cmax que fueron al menos 49 veces y > 200 veces superiores, respectivamente, que los medidos en el estudio de farmacocinética clínica con seres humanos. Adicionalmente, no se apreciaron efectos farmacológicos adversos de seguridad cardiovascular o inmunotoxicidad durante la realización de los estudios de toxicidad a dosis repetidas o en un estudio de farmacología dirigido a la seguridad cardiovascular con macacos cangrejeros.
No se observaron cambios preneoplásicos en las evaluaciones de histopatología de los animales tratados durante un período de hasta 24 semanas, ni después del periodo de recuperación de
12 semanas en el que el fármaco era detectable en suero.
No se han realizado estudios de mutagenicidad o carcinogenicidad con guselkumab.
Guselkumab no pudo ser detectado en la leche materna de macacos cangrejeros tras ser medido a los
28 días tras el parto.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Histidina
Monoclorhidrato de histidina monohidratado
Polisorbato 80
Sacarosa
Agua para preparaciones inyectables
6.2 - Incompatibilidades de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.
6.3 - Período de validez de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
2 años.
6.4 - Precauciones especiales de conservación de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Conservar en nevera (2 °C-8 °C). No congelar.
Conservar la jeringa precargada o la pluma precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Tremfya 100 mg solución inyectable en jeringa precargada
Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio precargada con una aguja fija y un capuchón, acoplado en un guarda-aguja automático.
Tremfya está disponible en un envase que contiene una jeringa precargada y en un envase múltiple
conteniendo 2 (2 envases de 1) jeringas precargadas.
Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase. Tremfya 100 mg solución inyectable en pluma precargada
Solución de 1 ml en una jeringa de vidrio precargada acoplada en una pluma precargada con un
protector de aguja automático.
Tremfya está disponible en un envase que contiene una pluma precargada y en un envase múltiple conteniendo 2 (2 envases de 1) plumas precargadas.
Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de TREMFYA Sol. iny. Pluma precargada 100 mg
Después de sacar la jeringa precargada o la pluma precargada de la nevera, mantener la jeringa precargada o la pluma precargada dentro del envase de cartón y dejar que alcance la temperatura ambiente esperando 30 minutos antes de inyectar Tremfya. La jeringa precargada o la pluma precargada no se deben agitar.
Antes de utilizarla, se recomienda inspeccionar visualmente la jeringa precargada o la pluma precargada. La solución debe ser transparente y de incolora a color amarillo claro, y puede contener unas pocas partículas pequeñas translúcidas o blancas. Tremfya no se debe usar si la solución está turbia o tiene un color anormal, o contiene partículas grandes.
Cada envase de Tremfya contiene un prospecto de «Instrucciones de uso» que describe con detalle la preparación y administración de la jeringa precargada o la pluma precargada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Bélgica
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/17/1234/001 1 jeringa precargada EU/1/17/1234/002 1 pluma precargada EU/1/17/1234/003 2 plumas precargadas EU/1/17/1234/004 2 jeringas precargadas
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 10 Noviembre 2017
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/)
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